医学细胞生物学 细胞衰老与细胞死亡

医学细胞生物学之细胞衰老与细胞死亡知识梳理，包括细胞衰老的表现、细胞衰老学说、细胞死亡的类型等等。

细胞衰老与细胞死亡

• 细胞衰老
  • 概念
    • 细胞衰老: 细胞增殖能力和生理功能逐渐发生衰退、以及细胞形态发生改变并趋向死亡的过程
    • 机体衰老：指绝大多数生物性成熟以后，机体形态结构和生理功能逐渐退化或老化的过程
    • 各类细胞的寿命不同
      • 寿命接近于动物整体寿命的，如神经元、脂肪细胞、肌细胞等。
      • 缓慢更新的，其寿命比机体的寿命短，如肝细胞、胃壁细胞等。
      • 快速更新且寿命较短的，如皮肤表皮细胞、红细胞和白细胞等。
    • Hayflick 界限（Hayflick life span）： 体外培养细胞所具有增殖分裂的极限
  • 细胞衰老的表现
    • 形态学改变
      • 细胞皱缩、膜通透性和脆性增加、核膜内陷、细胞器数量减少、胞内出现脂褐素等异常物质沉积
    • 分子和代谢改变
      • DNA：复制与转录受到抑制；有个别基因会异常激活；端粒DNA丢失，mtDNA特异性缺失
      • RNA：mRNA和tRNA含量降低
      • 蛋白质：含量下降
      • 酶：活性中心被氧化，总的效应是酶失活；但β-半乳糖苷酶活性增强
      • 脂类：不饱和脂肪酸被氧化，膜的流动性降低
  • 细胞衰老的学说
    • 遗传决定学说：衰老是遗传上的程序化过程
      • 衰老相关基因
      • 抗衰老基因，也称长寿基因
    • 自由基学说
      • 氧化性损伤的积累，最终导致衰老
    • 端粒钟学说
      • 端粒：是染色体末端由简单串联重复序列组成的特殊结构；细胞分裂过程中，端粒不能完全复制而逐渐变短
      • 端粒酶：是一种由RNA和蛋白质组成的核糖核蛋白酶，可使端粒长度增加，常见于生殖细胞和肿瘤细胞等细胞中
    • 两条调控细胞衰老的途径
      • 复制性衰老的调控
        • p53→p21、pRb→E2F 信号通路
      • 氧化应激诱导的非端粒依赖性细胞衰老
• 细胞死亡
  • 类型
    • 细胞凋亡（Apoptosis）：在特定信号诱导下，细胞内的死亡级联反应被触发所致的生理或病理性、主动性的死亡过程。
      • 形成凋亡小体
      • 不引起炎症反应
    • 细胞坏死（Necrosis）：在外来致病因子作用下，细胞生命活动被强行终止所致的病理性、被动性的死亡过程。
    • 细胞焦亡（Pyroptosis): 又称细胞炎性坏死，是一种程序性细胞死亡，表现为细胞胀大直至膜破裂，导致胞内容物的释放进而激活强烈的炎症反应。细胞焦亡是机体一种重要的天然免疫反应，在抗击感染中发挥重要作用。
  • 细胞凋亡
    • 概念
      • 又称程序性细胞死亡 （programmed cell death, PCD） ，即在一定时间内，细胞按一定的程序发生死亡，这种细胞死亡具有严格的基因时控性和选择性
    • 形态学特征
      • 细胞皱缩、染色质凝聚、凋亡小体形成、细胞骨架解体
      • 核DNA断裂浓缩成染色质块，呈多种形态核膜断裂，形成核碎片
      • 细胞膜内侧的磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine, PS）翻转到细胞膜的表面
    • 凋亡小体的形成及其形成方式
      • ① 发芽脱落机制。胞膜包裹胞质、细胞器、核碎片，通过发芽或起泡，形成凋亡小体；
      • ② 分隔机制。内质网分隔胞质区，与胞膜一起包裹胞内物，形成凋亡小体；
      • ③ 自噬体形成机制。胞内线粒体等细胞器及其它胞质成分一同被 内质网包裹成自噬体，与胞膜融合排出胞外→凋亡小体。
    • 凋亡细胞的生化改变的复杂性和多样性
      • DNA片段化
        • 形成长度为180~200bp整数倍的寡聚核苷酸片段，在进行琼脂糖凝胶电泳时，凋亡细胞表现出特征性的DNA梯状条带
      • 细胞凋亡中的蛋白酶
        • 蛋白酶级联切割 可能是凋亡最关键的过程——凋亡机制的核心部分；胱天蛋白酶家族(Caspases)、端粒酶、分裂素、钙蛋白酶等参与
      • 胞浆Ca2+、pH的变化
      • 线粒体在细胞凋亡中的作用
        • ① 线粒体呼吸链受损，能量代谢被破坏，细胞死亡；
        • ② 线粒体释放细胞色素c (cyt C)，而cyt C是凋亡所需的胱天蛋白酶家族激活物
        • ③ 线粒体是细胞产生活性氧类物质(reactive oxygen species, ROS)主要来源，ROS是细胞凋亡的信使分子和效应分子，凋亡时线粒体生成更多ROS；
        • ④ 线粒体渗透转变孔通透性增高，是凋亡早期的决定性变化
    • 细胞凋亡影响因素
      • 细胞凋亡的诱发因素
      • 细胞凋亡的抑制因素
        • bcl-2
    • 细胞凋亡的分子机制
      • 调控
        • 调节细胞凋亡的p53基因（抑癌基因）
        • Fas是属于肿瘤坏死因子受体
        • C-myc基因既是凋亡的激活因子又是抑制因素
      • 信号转导通路
        • 死亡受体介导的信号转导通路
          • 死亡诱导复合物（DISC）
            • Fas-FADD-caspase8
        • 线粒体介导的信号转导通路
          • Bcl-2家族
          • 死亡诱导复合物（DISC）
            • Apaf1-caspase9
    • 细胞凋亡与疾病
      • 肿瘤/系统性红斑狼疮