药剂学

方剂调配和制剂制备合称为药剂学。其研究对象主要是药物制剂。药剂学主要讲述研究药物配制理论、生产技术以及质量控制合理利用等方面的内容。

第四章 无菌制剂

• 概述
  • 无菌制剂是指直接注入人体血液系统和特定器官组织或直接用于创伤面、黏膜等特定部位的一类制剂
  • 分类
    • 最终灭菌产品和非最终灭菌产品
  • 无菌制剂的定义
    • 灭菌制剂：通常采用物理或化学等方法杀灭或除去制剂中所有活的微生物的一类药物制剂
    • 无菌制剂：在无菌环境中采用无菌操作法或无菌技术制备的不含任何活的微生物的一类药物制剂
  • 无菌制剂的分类
    • 注射剂、眼用制剂、植入剂、手术用制剂、创面用制剂
• 制药用水的制备技术
  • 制药用水的制备
    • 制药用水分类和质量要求
      • 饮用水：可作为药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水，也可作为饮片的提取溶剂
      • 纯化水：为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制备的水，可作为普通制剂溶剂，非灭菌制剂用器具精洗
      • 注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水，配制注射剂用的溶剂
      • 灭菌注射用水：为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得，主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂
    • 制药用水的制备方法
      • 一般流程
        • 预处理：原水泵、多介质/活性炭过滤器、软水器
        • 反渗透系统：脱盐
        • 离子交换系统：阳床、阴床、混合床
        • 电去离子（EDI）系统
        • 超滤系统
      • 原水的处理方法
        • 反渗透法：三大要素——半透膜、渗透压、外压力
        • 离子交换法：除去无机离子，也可除去部分细菌和热原
          • 阳离子交换树脂（H+、Na+）→脱气塔（CO2）→阴离子交换树脂（OH-、Cl-）→阴、阳离子混合交换树脂
          • 当交换水质量下降时，需对树脂进行再生
        • 电渗析法：根据离子在电场作用下定向迁移和交换膜的选择透过性而除去离子，但制得的水纯度较低，比电阻较大
        • 蒸馏法
          • 塔式与亭式蒸馏水器
          • 多效蒸馏水器
          • 气压式蒸馏水器：注射用水需80℃保温贮存或70℃保温循环或4℃以下存放，但贮放时间一般不超过12h
        • 综合法：将前述各种水处理技术按照各自的特点进行有效组合，可以提高注射用水的质量
  • 热原的去除
    • 热原的含义及组成
      • 含义：热原是注射进入人体能引起致热反应的物质
      • 组成：由磷脂、脂多糖及蛋白质组成的复合物，其中脂多糖是内毒素的主要成分；致热能力最强：革兰阴性杆菌
      • 相对分子质量为1000,000左右，大小为1~5nm
    • 热原的性质
      • 耐热性：180℃2h；250℃45min
      • 水溶性、不挥发性
      • 滤过性：体积小，在1~5nm之间
      • 其他：能被强酸强碱、强氧化剂、超声波及某些表面活性剂破坏
    • 热原污染的途径
      • 注射用水（注射剂污染的主要原因）、原辅料、容器、用具、管道和装置等、制造过程及生产环境、输液器具
    • 除去热原的方法
      • 除去药液中热原的方法
        • 离子交换法、凝胶过滤法、超滤法（超滤膜的膜孔仅为3~15nm）、药用炭吸附法（在配液时加入0.1%~0.5%溶液体积的针用一级药用炭）
      • 除去器具上热原的方法
        • 酸碱法、高温法
      • 除去溶媒中热原的方法
        • 蒸馏法、反渗透法
    • 热原的检查
      • 热原检查（家兔法）
      • 细菌内毒素检查法（鲎试剂法）：对革兰阴性菌以外的内毒素不够灵敏
• 液体过滤技术
  • 概述
    • 过滤是利用过滤介质截留液体中混悬的固体颗粒而达到固液分离的操作
  • 过滤机制与影响因素
    • 过滤机制
      • 介质过滤
        • 表面过滤：颗粒粒径＞过滤介质孔径
        • 深层过滤：颗粒粒径＜过滤介质孔径
      • 滤饼过滤：截留在介质表面的粒子形成滤饼
    • 影响滤过的因素
      • 过滤的操作压力越大，则滤速越快；滤液黏度越大，滤速越慢；孔隙越窄，阻力越大，滤速越慢；滤速与毛细管长度成反比，与半径成正比
  • 滤器种类与特点
    • 常用过滤器：砂滤棒、滤纸、钛滤器、多孔塑料、多孔陶瓷、垂熔玻璃（6号1.5μm用于无菌滤过）、微孔膜滤器（孔径为0.025~14μm）、超滤膜滤器（截留的粒径范围为1~10nm）
    • 常用助滤剂：硅藻土、活性炭、滑石粉、纸浆
  • 常见的过滤方式
    • 高位静压滤过装置、减压滤过装置、加压滤过装置
• 洁净室和空气净化技术
  • 洁净室的净化标准
    • A级：高风险操作区（无菌区）；B级：高风险操作区A级洁净区所处的背景区域（无菌区）；C级：洁净区；D级：一般生产区，控制区
  • 空气净化技术
    • 空气滤过的机制及影响因素
      • 空气滤过的机制：惯性作用、扩散作用、拦截作用、静电作用、分子间范德华作用力
      • 影响空气滤过的因素：尘粒粒径、滤过风速、纤维直径与密实性、附尘作用
    • 空气滤过器
      • 板式空气滤过器、楔式和袋式空气滤过器、折叠式空气滤过器
    • 空气滤过器的性能参数
      • 面速、滤速、滤过效率η、穿透率K、净化系数Kc、滤过器阻力、容尘量
    • 洁净室的设计与管理
      • 洁净室的设计
        • 室内设备布局尽量紧凑，布置于厂房的内侧或中心部位；一般不设窗户；不同级别的洁净室由低级向高级安排，各级洁净室正压差在10Pa左右；门的开启方向朝向洁净度高的房间；门要求密闭；紫外灯的照度不低于300lx
        • 洁净室的空气流动情况
          • 层流和乱流
      • 洁净室的管理
        • 在洁净室内的人是粉尘和细菌的主要污染源；洁净室的物料经专用通道进入；要特别注意人流与物流的严格分离，避免交叉污染
• 灭菌和无菌操作技术
  • 物理灭菌法
    • 热力灭菌法
      • 干热灭菌法
        • 适用于耐高温的玻璃器具、金属制容器、不允许湿气透的油脂类、耐高温的粉末化学药品等
        • 分为火焰灭菌法和干热空气灭菌法
      • 湿热灭菌法
        • 利用高压饱和水蒸气
        • 分类
          • 热压灭菌：高压的饱和水蒸气，在密闭容器内进行
            • 必须使用饱和蒸汽；使用前将空气排尽；灭菌时间的计算；灭菌完成后打开的时间
          • 流通蒸汽灭菌法：不密闭的容器，用100℃蒸汽灭菌30~60min
          • 煮沸灭菌法：不能完全杀灭芽胞
          • 低温间歇灭菌法：60~80℃加热1h，将繁殖体杀死，在室温放置24h，让芽胞发育成繁殖体，再次加热灭菌
    • 射线灭菌法
      • 紫外线灭菌法：254nm波长的紫外线，对人体照射过久，可产生结膜炎及皮肤烧灼等现象
      • 辐射灭菌法：60Co和137Cs衰变产生的γ射线
      • 微波灭菌法：频率在300~3000MHz的电磁波
    • 过滤除菌法
      • 使用无菌特定滤器，药品生产中除菌滤膜孔径一般不超过0.22μm，LRV应≥7
  • 化学灭菌法
    • 仅对繁殖体有效，不能杀死芽胞
    • 气体灭菌法
    • 液相灭菌法
  • 无菌操作法
    • 整个过程控制在无菌条件下进行
    • 无菌操作室的灭菌
    • 无菌操作
  • 灭菌效力的检查方法与F0值
    • 灭菌温度指的是灭菌器内的温度；无菌检验方法存在局限性，难以实行、
    • D值：在一定温度下，杀灭微生物90%时所需的灭菌时间，是时间值
      • 与微生物的种类、环境、灭菌方法、灭菌温度有关，符合一级动力学过程
    • Z值：灭菌时间降低到原来10%所需要升高的温度，是温度值
    • F与F0值
      • F值：在一定灭菌温度下给定的Z值所产生的灭菌效果与在参比温度下给定的Z值所产生的灭菌效果相同时，其灭菌效果相当于在参比温度下灭菌了多长时间（干热灭菌）
      • F0值：在一定灭菌温度下Z值为10℃所产生的灭菌效率与121℃，Z值为10℃所产生的灭菌效率相同时，其灭菌效果相当于在121℃下灭菌F0时间的效果（湿热灭菌）
        • 一般要求一个灭菌程序（加热及冷却过程）的F0大于8，即可确认达到可靠的灭菌效果
      • 影响：温度、灭菌物品在灭菌器内的数量与排布、灭菌产品溶液黏度及容器充填量、灭菌产品微生物污染数
  • 无菌检查法
    • 用于检查药典要求的无菌药品、原料、辅料及其他品种是否无菌的一种方法
    • 可分为薄膜过滤法和直接接种法
  • 灭菌验证法
    • 包括灭菌工艺的验证和灭菌设备的验证
    • 最终灭菌无菌产品的灭菌保证水平为非无菌概率PNSU≤0.000001
    • 一般分为物理验证和生物学验证两部分，物理验证包括热分布、热穿透试验，生物学验证主要是微生物挑战试验，必要时使用生物指示剂监控灭菌效果
• 渗透压调节技术
  • 等渗溶液与等张溶液
    • 等渗溶液：渗透压与血浆相等的溶液，属于物理化学概念
    • 等张溶液：与红细胞张力相等的溶液，既不发生红细胞体积改变，也不发生溶血，属于生物学概念
    • 等渗溶液不一定等张，等张溶液不一定等渗
  • 渗透压的调节方法
    • 渗透压质量摩尔浓度测定法
      • 总毫渗透压质量摩尔浓度约为298mOsmol/kg
    • 冰点降低法
      • 血浆的冰点为-0.52℃，任何溶液只要冰点降低值为0.52℃就与血浆等渗
    • 氯化钠等渗当量法
      • 药物的氯化钠等渗当量即与1g药物呈等渗效应的氯化钠量
• 注射剂
  • 概述
    • 注射剂指原料药物或与适宜的辅料制成的供注入体内的无菌制剂
    • 注射剂的分类
      • 按分散系统分类
        • 溶液型注射剂：一般为水溶液，也可为油溶剂进行肌内注射
        • 混悬型注射剂：一般仅供肌内注射
        • 乳剂型注射剂：一般为水包油型，如静脉营养乳
        • 注射用无菌粉末：也称粉针，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后供静脉滴注
      • 按注射体积分类
        • 小容量注射剂：每次注射体积在1~50mL
        • 大容量注射剂：每次注射体积在100mL至数千毫升之间
      • 按剂型的物态分类
        • 注射液
        • 注射用无菌粉末
        • 注射用浓溶液
    • 注射剂的给药途径
      • 静脉注射IV、脊椎腔注射、肌内注射IM、皮下注射SC（注射于真皮与肌肉之间的皮下组织，注射体积一般为1~2mL）、皮内注射ID（注射于表皮与真皮之间，注射体积小于0.2mL，常用于疾病诊断、脱敏治疗及过敏性试验）、动脉注射
  • 注射剂的组成
    • 注射用原料药的要求：理化性质温度、无菌、无毒、无热原、无刺激性、能适应临床用药要求
    • 常用注射用溶剂
      • 注射用水：最常用的溶媒
      • 注射用油：常用大豆油、麻油、茶油等植物油
        • 要求是无异臭、无酸败味、色泽不得深于黄色6号标准比色液、在10℃应保持澄明、相对密度为0.916~0.922、碘值为126~140、皂化值为188~195、酸值不大于0.1
        • 注射用油应贮存于避光密闭洁净容器中，避免日光、空气接触，还可考虑加入抗氧剂等
      • 其他注射用溶剂：乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油、二甲基乙酰胺
    • 注射剂主要的附加剂
      • 作用：增肌药物的稳定性、增加主药的溶解度、抑制微生物的生长（尤其是大剂量注射剂）
  • 注射剂的制备
    • 总过程：制水→安瓿前处理→配制→灌封（其中灌装和封口在C级净化背景下的局部A级区）
    • 注射剂的水处理
    • 注射剂的容器处理
      • 安瓿的分类
        • 安瓿的式样：曲颈安瓿和粉末安瓿
          • 易折安瓿：色环易折安瓿和点刻痕易折安瓿
        • 安瓿的颜色：目前多为无色，有利于检查药液的澄明度
        • 安瓿的材质：玻璃安瓿和塑料安瓿
      • 安瓿的质量检查
        • 物理检查：主要检查安瓿外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性等（安瓿不得有气泡、麻点和砂粒）
        • 化学检查：主要是玻璃容器的耐酸性、耐碱性检查和中性检查
        • 相容性检查：药液与容器之间无相互作用
      • 安瓿的洗涤：一般用离子交换水灌瓶蒸煮（100℃30min）除去杂质，提高化学稳定性
      • 安瓿的干燥与灭菌：安瓿洗涤后，一般要在烘箱内干燥（120~140℃2h或180℃1.5h）
        • 工业生产中较常用隧道式烘箱，此设备主要由红外线发射装置与安瓿自动传送装置两部分组成
    • 注射剂的配制
      • 配液用具与处理
        • 玻璃、搪瓷、不锈钢、耐酸耐碱陶瓷级耐热的无毒聚氧乙烯、聚氧乙烯材料制成的容器
        • 大量生产时使用夹层配液锅，并装配轻便式搅拌器（以便加热或冷却）
      • 配液方法
        • 稀配法：将原料药加入一定量的溶剂中一次性配成所需浓度，适用于质量好的原料药
        • 浓配法：将原料药加入部分溶剂中配制成浓溶液，加热滤过，必要时也可冷藏后再滤过，然后稀释至所需浓度，适用于溶解度大的原料药
    • 注射剂的灌装和封口
      • 注射液的滤过
      • 注射液的灌封
        • 药液灌注时要求剂量准确及药液不沾瓶，通惰性气体既不能使药液溅至瓶颈，又使安瓿空间空气排尽
        • 安瓿的封口方法分为拉封和顶封
      • 注射剂的灭菌和检漏
        • 灭菌
          • 1~5mL安瓿：流通蒸汽100℃30min
          • 10~20mL安瓿：流通蒸汽100℃45min
          • 热稳定性高药物：热压灭菌
        • 检漏：灭菌完立即检漏
      • 注射剂的可见异物检查
        • 目力检测法是在一定光照度（1000~4000lx）和不反光的黑色和白色背景下进行的
  • 质量检查
    • pH测定（一般范围为4~9）、可见异物、不溶性颗粒、无菌、细菌内毒素或热原、其他检查
  • 混悬型注射剂和乳剂型注射剂
    • 混悬型注射剂
      • 混悬型注射剂的质量要求：除溶液剂注射剂的某些基本要求外，根据混悬剂注射液的质量要求，颗粒粒径大小应适宜，若有可见沉淀，振摇时应容易分散均匀，不得用于静脉注射或椎管注射
      • 混悬型注射剂的制备方法：分散法和结晶法
      • 混悬型注射剂的制备注意事项：选择合适的晶型，选择适宜的助悬剂与表面活性剂
    • 乳剂型注射剂
      • 乳剂型注射剂的质量要求：除溶液剂注射剂的某些基本要求外，乳剂型注射剂应稳定，不得有相分离现象，乳滴粒度90%应在1μm以下，不得有大于5μm的乳滴，应能耐受热压灭菌，在灭菌和储存期间应能保持各成分稳定不变，粒子大小不得超限
      • 乳剂型注射剂的制备方法：高压均质机、超声波发生器等
      • 乳剂型注射液的稳定性：包括物理稳定性和化学稳定性，物理稳定性包括分层、破裂、转相、絮凝等
• 大容量注射剂
  • 概述
    • 大容量注射剂通常为静脉输液，是指由静脉滴注输入体内的大容量注射液，通常一次给药100mL以上
    • 大容量注射剂的分类
      • 电解质输液、营养输液、胶体输液、含药输液
    • 大容量注射剂的质量要求
      • 必须为水性透明溶液
      • 输液中不得添加任何抑菌剂
      • 制备时间＜4h
    • 大容量注射剂和小容量注射剂的区别
      • 规格、给药途径、分散状态、附加剂、制备过程、灭菌方法、不溶性颗粒
  • 大容量注射剂的制备
    • 大容量注射剂的制备工艺流程图
      • 制水→容器前处理→配制→灌封
    • 大容量注射剂的生产环境要求
      • 输液车间温度18~28℃；相对湿度50%~65%；洁净区与非洁净区之间的压差应当不低于10Pa；部分程序需要在C级背景下的局部A级环境下进行
    • 大容量注射剂容器和处理方法
      • 玻璃瓶、塑料瓶、塑料袋、橡胶塞
    • 大容量注射剂的配制
    • 大容量注射剂的滤过
    • 大容量注射剂的灌封
    • 大容量注射剂的灭菌
      • 首选过度杀灭法：F0≥12，121℃15min
      • 残存概论法：8≤F0≤12，121℃8min或115℃30min
  • 质量检查：大容量注射剂中不得添加任何抑菌剂
    • pH、渗透压质量摩尔浓度、可见异物与不溶性微粒、细菌内毒素和热原、无菌
• 注射用无菌粉末
  • 概述
    • 定义：是指原料药物或与适宜辅料制成的供临用前用无菌溶液配制成的无菌粉末或无菌块状物
    • 适用于对热不稳定或对水溶液中不稳定的药物
    • 分类：注射用无菌粉末直接分装产品和注射用冻干无菌粉末产品
  • 注射用无菌分装制品
    • 无菌分装工艺
    • 无菌分装工艺流程
      • 原料与包装材料的准备→无菌分装→可见异物检查→贴签、印字、包装→检验
    • 无菌分装工艺中产经的问题及解决方法
      • 装量差异：增加流动性
      • 可见异物与不溶性颗粒：从原料的处理开始严格防止污染
      • 无菌与热原问题：采用层流
      • 吸潮变质：轧紧盖子
  • 注射用冷冻干燥制品
    • 冷冻干燥的特点与原理
      • 特点
        • 适用于热敏感药物；产品质地疏松，加水迅速恢复原有特性；含水量低；在真空状态下进行干燥，产品不易氧化；产品剂量准确
      • 原理：水的三相图
    • 冷冻干燥工艺
      • 预冻→升华干燥→再干燥
    • 冷冻干燥中常见问题及解决方法
      • 常见问题及解决方法
        • 产品水分偏高：装入容器液层过厚、真空度不够、冷凝器温度偏高、干燥过程中热量供给不足等
        • 喷瓶：预冻温度过高、升华时供热过快、局部不匀
          • 预冻温度在共熔点以下-20~-10℃，加热升华的温度不得超过共熔点
        • 产品外形不饱满或萎缩成团粒：加入填充剂、反复预冻
      • 其他问题及解决方法
        • 可见异物与不溶性微粒问题
        • 无菌与热原问题
• 眼用制剂
  • 概述
    • 眼用制剂指直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂
    • 分类：液体、半固体、固体
    • 眼用制剂的优点
    • 眼用制剂的缺点
  • 药物经眼吸收途径
    • 眼的结构与生理
    • 药物吸收途径
      • 角膜渗透途径；结膜吸收途径
    • 影响吸收的主要因素
      • 角膜的渗透性；角膜前影响因素；渗透促进剂的影响
    • 给药方法
  • 滴眼剂和洗眼剂
    • 滴眼剂的概念及特点
    • 滴眼剂的质量要求
      • 无菌、可见异物、金属性异物、pH、渗透压质量摩尔浓度、黏度、稳定性、其他
    • 滴眼剂的附加剂
      • pH调节剂、等渗调节剂、抗氧剂、助悬剂与增黏剂、抑菌剂
    • 滴眼剂的制备与质量检查
      • 制备工艺流程
        • 配液、过滤→无菌灌装→质量检查→印字包装
      • 制备工艺
    • 洗眼剂
      • 洗眼剂的质量要求
      • 洗眼剂的制备与质量检查