肾上腺皮质激素

肾上腺皮质激素(简称皮质激素)，是肾上腺皮质受脑垂体前叶分泌的促肾上腺皮质激素刺激所产生的一类激素，对维持生命有重大意义。按其生理作用特点可分为盐皮质激素和糖皮质激素，前者主要调节机体水、盐代谢和维持电解质平衡；后者主要与糖、脂肪、蛋白质代谢..

肾上腺皮质激素

• 概述
  • 肾上腺皮质细胞分泌的一类具有甾体母核的生物活性物质总称
  • 分类
    • 球状带：盐皮质激素（醛固酮，去氧皮质酮等）：应用——慢性肾上腺皮质功能减退（与氢化可的松合用）
    • 束状带：糖皮质激素（可的松等）
      • 生理作用
        • 调节机体的主要代谢物质
          • 糖代谢：糖异生↑，糖分解↓，组织利用糖↓（开源节流：升高血糖，维持血糖稳定）
          • 蛋白质代谢：合成↓，分解↑。负氮平衡——皮肤变薄、肌肉萎缩、儿童发育迟缓、伤口愈合延迟
          • 脂肪代谢：合成↓，分解↑。四肢脂肪再分布（颜面、颈背、躯干、耐脏脂肪堆积）、血脂肪酸和甘油三酯↑（冠心病）
          • 水盐代谢：保钠排钾、排钙磷（较盐皮质激素弱），钙吸收↓、抗VitD（低血钙、骨质疏松，骨质脱钙）
          • 允许作用：GCs对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素的作用发挥创造有利条件
        • 调控机体器官的发育和功能
        • 参与机体的应激反应，维持内环境的平衡
      • 分类
        • 短效（8-12h）：可的松，氢化可的松
        • 中效（12-36h）：泼尼松龙，甲泼尼松龙，曲安西龙
        • 长效（36-54h）：地塞米松，倍他米松
    • 网状带：性激素
• 药理
  • 体内过程
    • 口服、静脉注射、肌肉注射或气雾给药
    • 分布：80%与肝脏合成的皮质激素转运蛋白（CBG）结合，10%与血浆蛋白结合，10%为游离型
    • 代谢：肝微粒酶系统，羟基与葡萄糖醛酸或硫酸结合，经肾排泄。肝肾疾病，t1/2延长
    • 减量：肝病——CBG合成下降，游离型药物增加；肾病——排泄减慢→半衰期延长
    • 加量：与肝微粒酶诱导剂合用（苯巴比妥、苯妥英钠），肝灭活加速
  • 药理作用
    • 抗炎（快速、强大、非特异性）
      • 早期
        • 降低毛细血管通透性
        • 抑制白细胞浸润和吞噬
        • 减少炎性因子释放
      • 晚期
        • 抑制毛细血管和成纤维细胞增生
        • 降低胶原蛋白和黏蛋白合成
        • 抑制肉芽组织，防止黏连及瘢痕形成
    • 免疫抑制与抗过敏（配伍使用足量的抗菌药物）
      • 干扰MΦ对抗原的吞噬处理
      • 抑制B细胞产生抗体，干扰体液免疫
      • 影响淋巴细胞物质代谢，诱导凋亡
      • 抑制核转录因子活性（减少炎性细胞因子）
      • 抑制肥大细胞脱颗粒释放组胺、5-HT、缓激肽等
    • 抗休克
      • 加强心肌收缩力，心排出量增多
      • 扩张痉挛血管
      • 减少心肌抑制因子的形成
    • 抗毒
      • 提高机体对细菌内毒素的耐受力，但对外毒素无防御作用
      • 稳定溶酶体膜而减少致热源的释放
    • 其他作用
      • 血液与造血系统：刺激骨髓造血功能，红细胞、血红蛋白、血小板、纤维蛋白原增多。中性粒细胞数量增加，但其功能减弱；淋巴细胞数量下降
      • CNS：提高兴奋性。可诱发精神失常；大剂量诱发儿童惊厥、癫痫发作
      • 消化系统：胃蛋白酶和胃酸↑，食欲↑，消化↑。长期大剂量应用可诱发加重胃肠溃疡
  • 临床应用
    • 抗炎
      • 全身：严重急性感染，如中毒性菌痢、暴发性流脑、脓毒症、重症伤寒、中毒性肺炎及猩红热等
      • 局部：湿疹，牛皮癣，神经性皮炎，天疱疮等
      • 防止某些炎症后遗症：结核性脑膜炎、脑炎、心包炎、疤痕挛缩；角膜炎、虹膜炎、视网膜炎等
    • 免疫抑制与过敏
      • 自身免疫性疾病：类风湿性关节炎，风湿热，系统性红斑狼疮，肾病综合征等，多发性皮肌炎的首选药（一般采用综合疗法，不宜单用）
      • 过敏性疾病：荨麻疹，血管神经性水肿，过敏性休克，支气管哮喘（吸入）
      • 器官移植排斥反应（常与其他免疫抑制剂等联用）
      • 禁忌症：角膜溃疡、活动期消化性溃疡、创伤修复期等
    • 抗休克
      • 感染性休克：GCs+有效抗菌药物
      • 过敏性休克：肾上腺素+GCs（次选药）
      • 出血性休克：补液+GCs（超大剂量）
      • 心源性休克：增强心功能药物
    • 血液系统疾病：急性淋巴细胞白血病，再生障碍性贫血，粒细胞减少症，血小板减少症，过敏性紫癜
  • 作用机制
    • GRα-Hsp90 +GCs→Hsp 90解离→形成GCs-GR→进入细胞核内→与糖皮质激素顺式作用元件（ GRE）/ 负性糖皮质激素反应原件（nGRE）结合→影响基因转录→影响炎性细胞和分子
    • 非经典作用原理——快速效应
      • 与细胞膜类固醇受体有关
      • 生化效应：影响能量代谢，抑制阳离子循环
      • 细胞质受体的受体外成分激活某些信号通路
  • 不良反应
    • 长期大量应用
      • 医源性肾上腺皮质功能亢进：库欣综合征，停药消退
      • 诱发或加重感染
      • 皮肤、肌肉、骨骼并发症
      • 心血管系统并发症：高血压及AS
      • 消化系统并发症
      • 中枢神经系统并发症
      • 糖尿病：类固醇性
    • 停药反应
      • 医源性肾上腺皮质功能不全：减量过快，突然停药，停药后1年内遭遇严重应激——肾上腺危象
      • 反跳现象：疾病复发或加重
  • 禁忌症
    • 严重精神病和癫痫
    • 活动性消化性溃疡
    • 骨折、创伤修复期
    • 肾上腺皮质功能亢进
    • 严重高血压，糖尿病，孕妇
    • 抗菌药不能控制的感染等
• 用法与疗程
  • 大剂量突击疗法：用于急性、重度、危及生命的疾病的抢救，严重感染、中毒性休克及各种休克，氢化可的松静滴，首剂200-300mg，疗程3-5天
  • 一般剂量长期疗法：免疫性疾病、恶性淋巴瘤、急淋等。 泼尼松，10-20 mg/d，数月，逐渐减量至最小维持量
  • 小剂量替代疗法：垂体前叶、肾上腺皮质功能缺失。氢化可的松，10-20 mg/day
  • 维持量用法
    • 每日晨给药法（符合节律）：每日晨7-8时给药1次，用短效药物可的松，氢化可的松
    • 隔日给药法：每隔一日，早晨7-8时给药1次，用中效药物泼尼松，泼尼松龙
• 皮质激素抑制药：氨鲁米特、美替拉酮
• 一进：久用可引起肾上腺皮质机能亢进。 一退：久用后突然停药，可引起肾上腺皮质机能减退。 二减：中性粒细胞功能减弱与淋巴细胞减少。 三多：红细胞，血红蛋白，血小板增多。 四抗：抗炎，抗毒，抗免疫，抗休克。 五诱发：诱发感染，诱发溃疡病，诱发精神病，诱发糖尿病，诱发骨质疏松。