导图社区 生理学第二章第二节-细胞的信号转导
生理学第二章第二节-细胞的信号转导：包含是指生物学信息（兴奋或抑制）在细胞间或细胞内转换和传递，并产生生物效应的过程等等
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第二节 细胞的信号转导
一、信号转导概述
（一）信号转导的概念
信号转导
是指生物学信息（兴奋或抑制）在细胞间或细胞内转换和传递，并产生生物效应的过程
跨膜信号转导
指生物活性物质（激素、神经递质、细胞因子等）通过受体或离子通道的作用而激活或抑制细胞功能的过程
细胞信号转导的核心在于通过特定信号通路进行生物信息的细胞内转换与传递过程 并涉及对相关蛋白质基因表达过程的调控
信号分子
参与完成细胞间信号通讯或细胞内信号转导的化学物质
信使分子
专司生物信息携带功能的小分子物质
信号转导通路
完成细胞间或细胞内生物信息转换和传递的信号分子链
（二）信号转导的生理意义
本质
细胞和分子水平的功能调节，是机体生命活动中的生理功能调节的基础
机体在对内、外环境变化的适应过程中，宏观上需要机体各系统器官之间的相互协调（神经体液和自身调节）完成适应性反应，微观上三种调节方式都要依赖机体各种功能细胞的协调活动各司其职，其中必然在各种细胞间需要有复杂的信号交流过程，这一过程就是细胞的信号转导
信号转导中的信号指的是带有生物学意义的信号
信号可以来自外环境的刺激，也可以来自体内细胞的产生和释放。信号转导的结果即生物效应，既可以是对靶细胞功能的影响，也可以是对靶细胞代谢、分化和生长发育的影响，甚至是对靶细胞形态结构和生存状态等方面的影响。
可以是物理信号，如电、声、光和机械牵张
更多的是以化学物质为载荷物体的化学信号，如激素、神经递质和细胞因子等
（三）主要的信号转导通路
概念
受体
指细胞中具有接受和转导信号功能的蛋白质
在细胞膜中的受体称为膜受体，在胞质内和核内的受体分别称为胞质受体和核受体。
膜受体
胞质受体
核受体
配体
能与受体发生特异性结合的活性物质
依据参与介导的配体和受体的不同信号转导有两类方式
水溶性配体或物理信号先作用于膜受体，再依次经跨膜的和细胞内的转导机制产生效应
分类
其分类主要依据膜受体特性
离子通道型受体
G蛋白耦联受体
酶联型受体
招募型受体
脂溶性配体通过单纯扩散进入细胞内，直接与胞质受体或核受体结合而发挥作用，这类方式都通过影响基因表达而产生效应
由膜受体介导的信号转导也大都可以改变转录因子活性而影响基因表达
另外，在细胞内也存在直接由细胞内功能区隔触发或传播的信号转导通路，对各细胞器与其他细胞成分的活动协调至关重要
例如，内在分泌（ ntracrine）的成纤维细胞生长因子FCF1和FCF2以及白细胞介素IL-1，即直接在细胞内发挥信号转导作用
（四）信号网络系统
细胞的信号转导机制研究是目前生理学乃至生命科学研究的热点。研究表明，不仅信号转导通路的细节非常复杂，涉及蛋白质等相互作用以及相关基因的表达过程，而且各种信号转导通路间存在更为复杂的联系，构成信号间的交互对话甚至是信号网络（signaling network）系统。尽管近年来对信号转导机制的研究已经取得了许多重大进展涉及多个“组学“，但仍属于亟待深入研究和探索的领域。
各种信号转导通路间存在更为复杂的联系，构成信号间的交互对话甚至是信号网络系统
（五）信号转导与人类疾病
由于细胞的信号转导功能就是机体生理功能调节的细胞和分子机制，所以信号转导通路及信号网络中各信号分子、信号分子间以及信号通路间的相互作用的改变，是许多人类疾病的分子基础，这已在癌症、动脉硬化、心肌肥大、炎症性疾病以及神经退行性疾病等发生发展的病理机制研究中取得了显著进展。另外，信号分子、信号转导环节以及信号网络的节点，也是药物作用的有效靶点，是目前基础与临床医学、药物治疗学，乃至药物设计中最前沿的领域之一。
信号转导通路的改变是许多人类疾病的分子基础，也是药物作用的有效靶点
二、离子通道型受体介导的信号转导
化学门控通道是一类由配体结合部位和离子通道两部分组成的、同时具有受体和离子通道功能的膜蛋白，故称为离于通道型受体
本章第一节所述的经通道的易化扩散，因离子通道转运带电离子所产生的跨膜电流，可以改变细胞的生物电活动，进而显示跨膜信号转导功能 调控这些通道的化学物质（配体）是一些信使分子。而“促离子型”是指该类受体被激活后可引起离子跨膜移动的变化，实现信号转导功能
常见的非选择性阳离子通道受体有烟碱型乙酰胆碱受体、促离子型谷氨酸受体等，如骨骼肌终板膜中的N2型ACh受体阳离子通道，由运动神经末梢释放的ACh激活，产生Na内流为主的离子跨膜移动，导致膜电位变化，最终引起肌细胞的兴奋。而氯通道受体有甘氨酸受体、y氨基丁酸A受体等，如神经元膜上的 GABA被递质激活后氯通道开放而引起Cl－内流，使膜电位变得更负，导致神经元兴奋性降低而产生抑制。
机制
当配体（激动剂）与受体结合时，离子通道开放，细胞膜对特定离子的通透选择性增加，从而引起细胞膜电位改变
表现出路径简单和速度快的特点，如从递质结合受体到产生电位变化仅需0.5毫秒，适于完成神经电信号的快速传递。
意义
实现物质交换的同时，完成信号转导
尽管电压门控通道和机械门控通道不称为受体，但它们也能将接受的物理信号转换为细胞膜的电位改变，具有与化学门控通道类似的信号转导功能，故也可归入离子通道型受体介导的信号转导中
三、G蛋白耦联受体介导的信号转导
概述
指被配体激活后作用于与之耦联的G蛋白，再引发一系列以信号蛋白为主的级联反应而完成跨膜信号转导的一类受体
G蛋白耦联受体既无通道结构 又无酶活性 它所触发的信号蛋白之间的相互作用主要是一系列生物化学反应过程 故也称促代谢型受体
该信号转导涉及的信号分子
由于G蛋白联受体介导的信号转导需要经过多级信号子的中继因而较离子通道型受体介导的信号转导慢，但作用的空间范围大、信号的逐级放大作用明显。
多种信号蛋白
G蛋白耦联受体、G蛋白、G蛋白效应器和蛋白激酶等
第二信使
（一）主要的信号蛋白和第二信使
1.G蛋白耦联受体
G蛋白耦联受体分布广泛，是膜受体中最大的家族，目前已知的有1000多种，而人类基因组中已知编码该类受体的基因约有2000个。
儿茶酚胺、5-羟色胺、乙酰胆碱、氨基酸类神经递质以及几乎所有的多肽和蛋白质类神经递质和（或）激素（钠尿肽家族除外），还有光子、嗅质和味质等
结构
这类受体在结构上均由形成7个跨膜区段单条多肽链构成（故又称7次跨膜受体），每个跨膜区段由高度保守的20~27个氨基酸残基构成α螺旋结构
LefkowitzKobilka和因对G蛋白耦联受体研究的杰出贡献而共享2012年诺贝尔化学 奖。这类受体位于胞外的N末端有糖基化位点，N末端或跨膜区可形成配体结合域，位于胞内侧的末端有丝氨酸和苏氨酸残基的磷酸化位点，而连接跨膜区段的胞内环和C末端则形成G蛋白结合域。
过程
受体被配体激活后，通过改变分子构象而结合并激活G蛋白，再通过一系列级联反应将信号传递至下游最终效应靶标
作用
不仅可调节离子通道活动，还可以调节细胞的生长、代谢、细胞骨架以及通过改变转录因子的活性而调控基因表达等活动
2.G蛋白
是鸟苷酸结合蛋白的简称，是G蛋白耦联受体联系胞内信号通路的关键蛋白
由于对G蛋白及其在细胞信号转导中作用的研究成就， Gilman和 Rodbell共享了1994年生理学或医学诺贝尔奖。
由α β γ三个亚单位构成的异三聚体G蛋白
另外，体内还存在小G蛋白（ small protein）和转录因子两类G蛋白，但它们一般不直接受G蛋白耦联受体的激活。
α亚单位是G蛋白主要的功能单位
根据α亚单位基因序列的同源性及其功能 可将G蛋白分为Gs Gi Gq G12等类 每类又可分为多种亚类
其功能特征是既具有结合GDP或GTP的能力，又具有GTP酶活性
β和γ亚单位通常形成功能复合体发挥作用
作用机制
G蛋白的分子构象依其结合的鸟苷酸不同而异，与GDP结合为G蛋白三聚体GDP复合物呈失活态，与GTP结合则为激活态
G蛋白在失活态和激活态两种构象之间进行相互变换，便发挥了信号转导的分子开关作用，即激活态G蛋白导通、失活态G蛋白中断信号的转导。
GDP的释放和GTP/GDP的转换是该循环的限速步骤，a亚单位的GTP酶活性是其关键
激活态G蛋白解离成a亚单位-GTP复合物和y复合体两部分，各自激活相应的下游效应器（酶或离子通道），把信号转导到细胞内部
3.G蛋白效应器
指G蛋白直接作用的靶标
效应器酶
腺苷酸环化酶（AC）
磷脂酶C（PLC）
磷脂酶A2（PLA2）
磷酸二酯酶（PDE）
作用是催化生成（或分解）第二信使物质
膜离子通道
膜转运蛋白
G蛋白耦联受体与离子通道型受体各自介导的信号通路之间存在交互性
激活态G蛋白的α亚单位或βγ复合体不仅能直接门控离子通道 也可调节离子通道的活性 另外，G蛋白还可以通过第二信使等间接调控膜离子通道的活动
4.第二信使
指激素、神经递质、细胞因子等细胞外信使分子（第一信使）作用于膜受体后产生的细胞内信号分子
通常指G蛋白激活的效应器酶再分解细胞内底物而产生的小分子物质
第二信使可进一步通过激活蛋白激酶，产生以靶蛋白磷酸化和构象改变为特征的级联反应或调控基因表达，导致细胞功能改变
膜离子通道可作为蛋白激酶的靶蛋白受到调控
胞内侧化学门控通道也可直接受控于第二信使
如视杆细胞外段膜中钠通道的开放程度受胞质内cGMP浓度的调控
环-磷酸腺苷（cAMP）
三磷酸肌醇（IP3）
二酰甘油（DG）
环-磷酸鸟苷（cGMP）
钙离子
花生四烯酸（AA）
5.蛋白激酶
是一类将ATP分子上的磷酸基团转移到底物蛋白而产生蛋白磷酸化的酶类
被磷酸化的蛋白质底物一方面可发生带电特性改变，另一方面可发生构象改变，导致其生物学特性发生变化
若底物蛋白也是一种蛋白激酶，便可触发瀑布样一次磷酸化反应，称为磷酸化级联反应
蛋白激酶引起的磷酸化作用，可通过胞内存在的蛋白磷酸酶使底物蛋白去磷酸化而终止
由第二信使激活的蛋白激酶常称为第二信使依赖性蛋白激酶
cAMP依赖性蛋白激酶即蛋白激酶A（PKA）
钙离子依赖性蛋白激酶即蛋白激酶C（PKC）
（二）常见的信号转导通路
1.受体-G蛋白-AC-cAMP-PKA通路
2.受体-G蛋白-OLC-IP3-Ca和DG-PKC通路
3.Ca信号系统
四、酶联型受体介导的信号转导
酶联受体概念
这类受体的主要类型有酪氨酸激酶受体、酪氨酸激酶结合型受体，鸟苷酸环化酶受体和丝氨酸/苏氨酸激酶受体，涉及神经营养因子、生长因子和细胞因子等配体的信号转导。
指其自身就具有酶的活性或能与酶结合的膜受体
结构特征
每个受体分子只有单跨膜区段
其胞外结构域含有可结合配体的部位
胞内结构域则具有酶的活性或含能与酶结合的位点
（一）酪氨酸激酶受体和酪氨酸激酶结合型受体
酪氨酸激酶受体（TKR）又称受体酪氨酸激酶
胞内结构域具有酪氨酸激酶活性
各种生长因子
表皮生长因子 血小板源生长因子 成纤维细胞生长因子 肝细胞生长因子和胰岛素
在其细胞外部分与配体结合后，其胞内侧的酪氨酸激酶即被激活，继而磷酸化下游蛋白的酪氨酸残基
若被磷酸化的是结构或功能蛋白则直接改变细胞功能
若被磷酸化的是信号蛋白则出发下一步信号转导过程
酪氨酸激酶结合型受体（TKAR）
本身没有酶的活性，而是在激活后才在胞内侧与胞质中的酪氨酸激酶结合，并使之激活 进而磷酸化下游信号蛋白的酪氨酸残基，产生生物效应
各种生长因子和肽类激素
促红细胞生成素 干扰素 白细胞介素 生长激素 催乳素和瘦素
总结
与G蛋白耦联受体相比 TKR和TKAR介导的信号转导通路较简捷 但产生效应也较缓慢
因为此通路也要通过胞内多种信号蛋白的级联反应 甚至需要通过对基因表达的调控才能产生效应 这些慢效应主要涉及细胞的代谢 生长 增殖 分化和存活等过程
（二）鸟苷酸环化酶（GC）受体
是一种胞外为配体结合域而胞内为GC活性结构域的单个跨膜α螺旋分子
心房钠尿肽（ANP）
脑钠尿肽(BNP)
一氧化氮（NO）
作为气体信使分子的一氧化氮，其作用的受体也是一种游离于胞质中的可溶性GC，其被激活后，则通过cGMP-PKG通路产生生物效应，如引起血管平滑肌的舒张反应等。
当受体被配体激活后，即可通过其GC活性催化胞质中的GTP生成cGMP，后者作为第二信使可进一步激活cGMP依赖的蛋白激酶G（PKG）
而PKG则作为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，再将底物蛋白磷酸化而实现信号的转导
（三）丝氨酸/苏氨酸激酶受体
其胞内结构域具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性
如转化生长因子-B受体等
该受体被激活后再使Smad蛋白的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化而激活，并转位到细胞核中，调控特定蛋白质基因的表达
五、招募型受体介导的信号转导
是单跨膜受体，受体分子的胞内域没有任何酶的活性，故不能进行生物信号的放大
但招募型受体的胞外域一旦与配体结合，其胞内域即可在胞质侧招募激酶或转接蛋白，激活下游不涉及经典第二信使的信号转导通路
如细胞因子受体介导的JAK-STAT信号通路等
主要是细胞因子
细胞因子受体
整联蛋白受体
Toll及Toll-like受体
肿瘤坏死因子受体
T细胞受体
酪氨酸激酶结合型受体（TKAR）可以看做一种招募型受体
六、核受体介导的信号转导
常把细胞内的受体统称为核受体
胞质受体在与配体结合后 一般也要转入核内发挥作用
核受体实质上是激素调控特定蛋白质转录的一大类转录调节因子
I型核受体
类固醇激素受体
糖皮质激素受体
盐皮质激素受体
性激素受体
维生素D3受体
II型核受体
甲状腺激素受体
III型核受体
维甲酸受体
核受体多为单链多肽
与核受体结合的配体主要是直接进入胞内的胞外信使分子，通常为小分子脂溶性物质
激素结合域
位于受体的C末端，除能与激素结合外还存在热休克蛋白（HSP）结合位点，受体二聚体形成所需的片段和转录激活作用
DNA结合域
存在两个称为锌指的特异性氨基酸序列片段
是介导激素受体复合物与DNA特定部位结合的结构，决定了受体调控作用的特异性，同时也存在受体发生二聚体时分子间的作用位点。在受体未与激素结合前，“锌指”通常被遮盖，此时受体与DNA的亲和力较低。
转录激活结合域
为N末端 具有转录激活作用
铰链区
主要与核受体的核定位信号有关
功能机制
参与胞质中类固醇激素受体活化的主要是称为分子伴娘（ molecular chaperone）的蛋白质，如hSP90、HSP70等热休克蛋白。它们能使受体锚定在胞质中，并遮盖受体的DNA结合域，导致受体不能发挥作用（非DNA结合型受体）。当类固醇激素进入胞质与受体结合形成激素受体复合物后，核受体便与热休克蛋白解离，核受体域内的核转位信号暴露，激素受体复合物转位至细胞核内，再以二聚体形式与核内靶基因上HRE结合（DNA结合型受体），继而调节靶基因转录并表达特定的蛋白质产物，引起细胞功能改变（图2-12）。核受体由非DNA结合型转变为DNA结合型即为核受体的活化。另外，配体与核受体的结合，除了能去除热休克蛋白而活化核受体外，还能促使核受体发生磷酸化，进一步增强核受体与HRE结合的能力。位于核内的核受体，如甲状腺激素受体，则不需要与热休克蛋白结合，在与配体结合前就与靶基因的HRE处于结合状态，但没有转录激活作用，只有在与相应配体结合后，才能激活转录过程。
核受体一般处于静止状态，需活化后才能与靶基因DNA中称为激素反应元件的特定片段结合，调控其转录过程
