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生理学第三章第三节-生理性止血
“所谓的生理性止血,正常是指女性的月经血能自然干净,主要是由于体内的雌孕激素撤退,内膜脱落混合血液排出后,剥落的创面就会自然修复,以达到生理性止血的目的。因此只要女性的卵巢内分泌功能没有异常,也没有子宫附件的器质性疾病,一般就不会表现出异常的子宫出血。对于男性而言,在少量出血的时候,由于凝血功能,以及血小板的影响,出血也能自然止住。
编辑于2022-10-31 11:37:56 广东- 相似推荐
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第三节 生理性止血
正常情况下，小血管受损后引起的出血，在几分钟内就会自行停止，这种现象称为生理性止血。
概述
生理性止血是机体重要的保护机制之一
当血管受损，一方面要求迅速形成止血栓以避免血液的流失；另一方面要使止血反应限制在损伤局部，保持全身血管内血液的流体状态。 临床上常用小针刺破耳垂或指尖，使血液自然流出，然后测定出血持续的时间，这段时间称为出血间（ bleeding time），正常人不超过9分钟（模板法）。出血时间的长短可反映生理性止血功能的状态。
生理性止血功能减退时，可有出血倾向，发生出血性疾病
生理性止血功能过度激活，则可导致病理性血栓形成
多种因子和机制相互作用，维持精确平衡的结果
一、生理性止血的基本过程
1.血管收缩
生理性止血首先表现为受损血管局部和附近的小血管收缩，使局部血流减少，有利于减轻或阻止出血。
机制
损伤性刺激反射性使血管收缩
血管壁的损伤引起局部血管肌源性收缩
黏附于损伤处的血小板释放5-HT、TXA2等缩血管物质，引起血管收缩
2.血小板止血栓的形成
过程
血管损伤后，内皮下胶原的暴露，1～2秒内即有少量的血小板黏附于内皮下的胶原上
这是形成止血栓的第一步。通过血小板的黏附，可“识别”损伤部位，使止血栓能正确定位。
黏附的血小板进一步激活血小板内信号途径导致血小板的活化并释放内源性ADP和TXA2，进而激活血液中其他血小板，募集更多的血小板相互黏着而发生不可逆聚集
受损血管内皮的PGl2、NO生成减少，也有利于血小板的聚集。
局部受损红细胞释放的ADP和局部凝血过程中生成的凝血酶均可使流经伤口附近的血小板不断地黏着聚集在已黏附固定于内皮下胶原的血小板上，形成血小板止血栓堵塞伤口
一期止血主要依赖于血管收缩及血小板止血栓的形成
3.血液凝固
二期止血
血管受损启动凝血系统，在局部迅速发生血液凝固，使血浆中可溶性的纤维蛋白原转变成不溶性的纤维蛋白，并交织成网，以加固止血栓
永久性止血
局部纤维组织增生，并长入血凝块
这三个过程相继发生并相互重叠，彼此相互促进，使生理性止血能及时而快速地进行
由于血小板与生理性止血过程的三个环节均有密切关系，因此，血小板在生理性止血过程中居于极为重要的地位。当血小板减少或功能降低时，出血时间就会延长。
只有在血管收缩使血流减慢时血小板黏附才易于实现；血小板激活后释放的5-HT、TXA2又可促进血管收缩
活化的血小板可为血液凝固过程中凝血因子的激活提供磷脂表面。血小板表面结合有多种凝血因子，血小板还可释放纤维蛋白原等凝血因子，从而大大加速凝血过程
血液凝固过程中产生的凝血酶又可加强血小板的活化
血凝块中血小板的收缩，可引起血块回缩，挤出其中的血清，使得血凝块变得更为坚实，牢固封住血管的破口
二、血液凝固
指血液由流动的液体状态变成不能流动的凝胶状态的过程。其实质就是血浆中的可溶性纤维蛋白原转变成不溶性的纤维蛋白的过程。纤维蛋白交织成网，把血细胞和血液的其他成分网罗在内，从而形成血凝块。  纤维蛋白是迄今为止所发现的弹性最好的天然蛋白质，这使得血液凝块具有较好的弹性。血液凝固是一系列复杂的酶促反应过程，需要多种凝血因子的参与。
凝血因子
血浆与组织中直接参与血液凝固的物质的统称
目前已知的凝血因子主要有14种，其中已按国际命名法依发现的先后顺序用罗马数字编号的有12种，即凝血因I～XIII（简称FI～FXIII，其中FVI是血清中活化的FVa，已不再视为一个独立的凝血因子）。此外还有高分子量激肽原、前激肽释放酶等。
发现的凝血因子中，除FIV是Ca2+外，其余的凝血因子均为蛋白质
FⅡ、FVII、FIX、FX、FXI、FXII和前激肽释放酶都是丝氨酸蛋白酶，能对特定的肽链进行有限水解
凝血因子的激活
正常情况下这些蛋白酶是以无活性的酶原形式存在，必须通过其他酶的有限水解而暴露或形成活性中心后，才具有酶的活性，这一过程称为凝血因子的激活。习惯上在凝血因子代号的右下角加一个“a“表示其“活化型”，如FⅡ被激活为FIIa。
FⅢ、FV、FⅧ和高分子激肽原在凝血反应中起辅因子的作用，可使相应的丝氨酸蛋白酶凝血因子的催化速率增快成千上万倍
除FⅢ外，其他凝血因子均存在于新鲜血浆中，且多数在肝内合成
当肝脏病变时，可出现凝血功能障碍。
依赖维生素K的凝血因子
FⅡ、FⅦ、FIX、FX
均含有γ羧基谷氨酸，与Ca2+结合后可发生变构，暴露出与磷脂结合的部位而参与凝血
凝血过程
凝血酶原酶复合物的形成
内源性凝血途径
概念
指参与凝血的因子全部来自血液，通常因血液与带负电荷的异物表面（如玻璃、白陶土、硫酸酯、胶原等）接触而启动
过程
当血管内皮受损后，血液与带负电荷的暴露胶原接触时，首先是FⅫ结合到异物表面，并被激活为 FⅫa
FⅫa的主要功能是激活FⅪ成为FⅪa，从而启动内源性凝血途径
FⅫa还能通过激活前激肽释放酶为激肽释放酶而正反馈地促进FⅫa的形成
表面激活
从FⅫ结合于异物表面到FⅪa的形成的过程
表面激活还需要高分子量激肽原的参与，它作为辅因子可加速表面激活过程
表面激活所生成的FⅪa在Ca2+存在的情况下可激活FⅨ生成FⅨa
FⅨa在Ca2+的作用下与FⅧa在活化的血小板提供的膜磷脂表面结合成复合物（内源性途径因子X酶复合物）
内源性途径因子X酶复合物进一步激活FX，生成FXa
FⅤⅢa作为辅因子，可使FⅨa对FX的激活速度提高20万倍
血友病
FⅧ或FIX的缺陷可引起血友病，表现出严重的凝血障碍
在正常情况下，血浆中FⅧ与vWF以非共价形式结合成复合物，该复合物可避免FⅧ被活化的蛋白C降解，提高其稳定性
vWF的缺陷可引起血管性血友病
vWF缺陷时血浆FⅧ水平降低
FⅧ活化为FⅧa后就从vWF上释放出来
外源性凝血途径（组织因子途径）
概念
来自于血液之外的组织因子（TF）暴露于血液而启动的凝血过程
组织因子是一种跨膜糖蛋白，存在于大多数组织细胞。在生理情况下直接与循环血液接触的血细胞和内皮细胞不表达组织因子。但约有0.5％的FⅦ处于活化状态（FⅦa）。
过程
当血管损伤时，暴露出组织因子，后者与FⅦa和Ca2+相结合而形成FⅦa -组织因子复合物（外源性途径因子X酶复合物）
FⅦa组织因子复合物催化两个重要的反应
激活FX生成FXa
组织因子既是FⅦ和FⅦa的受体，使FⅦa-组织因子复合物定位于损伤部位
组织因子又是辅因子，它能使FⅦa激活FX的效力增加1000倍
生成的FXa又能反过来激活FⅦ，进而激活更多FX，即外源性凝血途径的正反馈效应
激活FⅨ生成FⅨa
FⅨa除能与FⅧa结合而激活FX外，也能正反馈激活FⅦ
通过FⅦa-组织因子复合物的形成，使内源性凝血途径和外源性凝血途径相互联系，相互促进，共同完成凝血过程
在组织因子的辅助下，FⅦa也能自身激活FⅦ为FⅦa
补充
在病理状态下，细菌内毒素、补体C5a、免疫复合物肿瘤坏死因子等均可刺激血管内皮细胞和单核细胞表达组织因子，从而启动凝血过程，引起弥散性血管内凝血（DIC）
最终通路
由内源性和外源性凝血途径所生成的FXa，在Ca2+存在的情况下可与FVa在磷脂膜表面形成FXa-FVa-Ca2+-磷脂复合物（凝血酶原酶复合物）进而激活凝血酶原
两条途径的主要区别在在于启动方式和参与的凝血因子有所不同
两条途径中的某些凝血因子可以相互激活，故两者间相互密切联系，并不各自完全独立
凝血酶原的激活和纤维蛋白的生成
凝血酶原在凝血酶原酶复合物的作用下激活成为凝血酶
凝血酶原酶复合物中的FVa为辅因子，可使FXa激活凝血酶原的速度提高10000倍
凝血酶的功能
使纤维蛋白原（四聚体）从N端脱下四段小肽，即两个A肽和两个B肽，转变为纤维蛋白单体
激活FⅧ，生成FⅧa。在Ca2+的作用下，FⅧa使纤维蛋白单体相互聚合，形成不溶于水的交联纤维蛋白多聚体凝块，完成凝血过程
激活FV、FⅧ和FⅪ，形成凝血过程中的正反馈机制
使血小板活化
在未激活的血小板，带负电荷的磷脂（如磷脂酰丝氨酸等）存在于膜的内表面。
当血小板活化后，带负电荷的磷脂翻转到外表面，为因子X酶复合物和凝血酶原酶复合物的形成提供有效的磷脂表面，也可加速凝血
上述凝血过程可概括地表达于图3-10中（详见后图）。
凝血是一系列凝血因子相继酶解激活的过程，每步酶促反应均有放大效应
即少量被激活的凝血因子可使大量下游凝血因子激活，逐级激活，整个凝血过程呈现出巨大的放大现象
1分子FⅪa最终可产生上亿分子的纤维蛋白
凝血时间
将静脉血放入玻璃试管中，自采血开始到血液凝固所需的时间（CT）
主要反映自FⅫ被异物表面（玻璃）激活至纤维蛋白形成所需的时间，正常人为4～12分钟
血清与血浆的区别
血液凝固后1~2小时，因血凝块中的血小板激活，使血凝块回缩，释出淡黄色的液体，称为血清。在凝血过程中一些凝血因子被消耗。
前者缺乏纤维蛋白原和FⅡ、FV、FⅧ、FXⅢ等凝血因子，但也增添了少量凝血过程中由血小板释放的物质
体内生理性凝血机制
临床观察发现，先天性缺乏F和前激肽释放酶或高分子量激肽原的患者，几乎没有出血症状
在体内，当组织和器官损伤时，暴露出的组织因子和胶原虽可分别启动外源性凝血系统和内源性凝血系统。
表明这些凝血因子并不是机体生理性止血所必需的，亦即这些因子所参与的表面接触激活过程在体内生理性凝血的启动中不起重要作用
目前认为，外源性凝血途径在体内生理性凝血反应的启动中起关键性作用，组织因子是生理性凝血反应过程的启动物
由于组织因子镶嵌在细胞膜上，可起“锚定”作用，有利于使生理性凝血过程局限于受损血管的部位
当组织因子与FⅦa结合成复合物后，可激活FX为FXa，从而启动凝血反应
由于组织因子途径抑制物的存在，在启动阶段由外源性凝血途径仅能形成少量凝血酶，尚不足以维持正常凝血功能
这些少量的凝血酶通过对血小板的激活及对FV、FⅧ、FⅪ的激活而绕过FⅫ，激活居于下游的FⅨ
同时，组织因子-FⅦa复合物也可激活FIX形成FIXa，形成内源性因子X酶复合物，最终激活足量的FXa和凝血酶，完成纤维蛋白的形成过程
为什么遗传性FⅪ缺乏（曾被称为血友病C）患者的出血症状比血友病A（FⅧ缺陷）和血友病B（FⅨ区缺陷）要轻微
组织因子是生理性凝血反应的启动物，而“截短的”内源性途径在放大阶段对凝血反应开始后的维持和巩固发挥非常重要的作用
血液凝固的负性调控
正常人在日常活动中常有轻微的血管损伤发生，体内也常有低水平的凝血系统的激活，但循环血液并不凝固。即使当组织损伤而发生生理性止血时，止血栓也只局限于损伤部位，并不延及未损部位。这表明体内的生理性凝血过程在时间和空间上受到严格的控制。这是一个多因素综合作用的结果，其中血管内皮细胞在防止血液凝固反应的蔓延中起重要作用。
血管内皮的抗凝作用
正常的血管内皮作为一个屏障，可防止凝血因子血小板与内皮下的成分接触，从而避免凝血系统的激活和血小板的活化
血管内皮还具有抗凝血和抗血小板的功能
血管内皮细胞膜上存在硫酸乙酰肝素蛋白多糖、凝血酶调节蛋白（TM），并合成分泌组织因子途径抑制物（TFPI）、抗凝血酶等生理性抗凝物质
血管内皮细胞可以释放前列环素（PGI2）和一氧化氮（NO）抑制血小板的聚集
内皮细胞膜上还有胞膜ADP酶，可以分解释放出来的ADP而抑制血小板的激活
通过上述过程，内皮细胞可灭活自凝血部位扩散而来的活化凝血因子，阻止血栓延伸到完整内皮细胞部位
血管内皮细胞还能合成分泌组织型纤溶酶原激活物（t-PA）促进纤维蛋白溶解，保证血管的通畅
纤维蛋白的吸附、血流的稀释和单核吞噬细胞的吞噬作用
纤维蛋白与凝血酶有高亲和力
在凝血过程中所形成的凝血酶，85％~90％可被纤维蛋白吸附，这不仅有助于加速局部凝血反应的进行，也可避免凝血酶向周围扩散
进入循环的活化凝血因子可被血流稀释，并被血浆中的抗凝物质灭活和被单核吞噬细胞吞噬
实验证明，给动物注射一定量的凝血酶时，若预先用墨汁封闭单核吞噬细胞系统，则动物可发生血管内凝血
实验证明，给动物注射一定量的凝血酶时，如未封闭单核吞噬细胞系统，则不会发生血管内凝血
表明单核吞噬细胞系统在体内抗凝机制中起重要的作用
生理性抗凝物质
正常人每1ml血浆充分激活可生成300单位凝血酶。但在生理性止血时，每1ml血浆所表现出的凝血酶活性很少超过8~10单位，这表明正常人体内有很强的抗凝血酶活性。
丝氨酸蛋白酶抑制物
功能
抑制激活的维生素K依赖性凝血因子（FⅦa外）
分类
血浆中含有多种丝氨酸蛋白酶抑制物。
抗凝血酶
最重要的抑制物，负责灭活60％~70％的凝血酶
由肝和血管内皮细胞产生，能与内源性途径产生的蛋白酶如凝血酶和凝血因子FⅨa、FXa、FⅪa、FⅫa等分子活性中心的丝氨酸残基结合而抑制其活性
肝素辅因子Ⅱ
其次肝素辅因子Ⅱ，可灭活30％的凝血酶
在缺乏肝素的情况下，抗凝血酶的直接抗凝作用慢而弱，但它与肝素结合后，其抗凝作用可增强2000倍
正常情况下，循环血浆中几乎无肝素存在，抗凝血酶主要通过与内皮细胞表面的硫酸乙酰肝素结合而增强血管内皮的抗凝功能
C1抑制物
α1抗胰蛋白酶
α2-抗纤溶酶
α2-巨球蛋白等
蛋白质C系统
功能
抑制激活的辅因子FVa和FⅧa
在凝血过程中，FⅧa和FVa分别是FX和凝血酶原激活的限速因子
蛋白质C系统可灭活FⅧa和FVa
分类
蛋白质C（PC）
蛋白质C由肝合成，其合成需要维生素K的参与，以酶原的形式存在于血浆中
活化的蛋白质C还有促进纤维蛋白溶解的作用
血浆中的蛋白质S活化蛋白质C的辅因子，可显著增强活化的蛋白质C对FⅧa和FVa的灭活作用
蛋白质C基因的缺陷者发生静脉血栓的危险性增高
凝血酶调节蛋白
凝血酶调节蛋白是将凝血酶从促凝物转变为抗凝物的转换分子
蛋白质S的抑制物
蛋白质C的抑制物
调节凝血功能的机制
当凝血酶离开损伤部位而与正常血管内皮细胞上的凝血酶调节蛋白结合后，可激活蛋白质C，后者可水解灭活FⅧa和FVa，抑制FX和凝血酶原的激活，有助于避免凝血过程向周围正常血管部位扩展
组织因子途径抑制物
功能
抑制外源性凝血途径
组织因子途径抑制物（TFPI）主要由血管内皮细胞产生，是外源性凝血途径的特异性抑制物
组织因子途径抑制物（TFPI）是一种糖蛋白，其分子量为34000
目前认为，TFPI是体内主要的生理性抗凝物质
TFPI并不阻断组织因子对外源性凝血途径的启动，待到生成一定数量的FXa后才负反馈地抑制外源性凝血途径
TFPI虽能与FXa和FⅦa-组织因子复合物结合而抑制其活性，但它只有结合FXa后才能结合FⅦa-组织因子复合物而抑制其活性
肝素
肝素是一种酸性黏多糖
主要由肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生
生理情况下血浆中几乎不含肝素
肝素具有强的抗凝作用，但在缺乏抗凝血酶的条件下，肝素的抗凝作用很弱因此，肝素主要通过增强抗凝血酶的活性而发挥间接抗凝作用
肝素还可促进结合于血管内皮细胞表面的TFPI释放，使血浆TFPI水平升高故肝素在体内的抗凝作用强于体外
临床工作中常常需要采取各种措施保持血液不发生凝固或者加速血液凝固
外科手术时常用温热盐水纱布等进行压迫止血
主要是因为纱布是异物，可激活因子Ⅻ和血小板
又因凝血过程为一系列的酶促反应，适当加温可使凝血反应加速
降低温度和增加异物表面的光滑度（如表面涂有硅胶或石蜡的表面）可延缓凝血过程
血液凝固的多个环节中都需要Ca2+的参加，故通常用枸橼酸钠、草酸铵和草酸钾作为体外抗凝剂，它们可与Ca2+结合而除去血浆中的Ca2+，从而起抗凝作用
由于少量枸橼酸钠进入血液循环不致产生毒性，因此常用它作为抗凝剂来处理输血用的血液
维生素K拮抗剂（如华法林）可抑制FⅡ、FⅦ、FIX、FX等维生素K依赖性凝血因子的合成，因而在体内也具有抗凝作用
肝素在体内、体外均能立即发挥抗凝作用已广泛应用于临床防治血栓形成
三、纤维蛋白的溶解
纤溶系统
正常情况下，组织损伤后所形成的止血栓在完成止血使命后将逐步溶解，从而保证血管的畅通，也有利于受损组织的再生和修复
止血栓的溶解主要依赖于纤维蛋白溶解系统（简称纤溶系统）
若纤溶系统活动亢进，可因止血栓的提前溶解而有重新出血的倾向
纤溶系统活动低下，则不利于血管的再通，加重血栓栓塞
生理情况下止血栓的溶解液化在空间与时间上也同样受到严格控制
纤维蛋白被分解液化的过程称为纤维蛋白溶解（简称纤溶）
纤溶酶原的激活
纤维蛋白（或纤维蛋白原）的降解
主要组成
纤维蛋白溶解酶原（简称纤溶酶原，又称血浆素原）
纤溶酶（又称血浆素）
纤溶酶原激活物
纤溶抑制物
纤溶酶原的激活
正常情况下，血浆中的纤溶酶是以无活性的纤溶酶原形式存在
纤溶酶原主要由肝产生，嗜酸性粒细胞也可合成少量纤溶酶原
纤溶酶原在激活物的作用下发生有限水解，脱下一段肽链而激活成纤溶酶
主要的纤溶酶原激活物
组织型纤溶酶原激活物（t-PA）
t-PA是血液中主要的内源性纤溶酶原激活物，大多数组织的血管内皮细胞均可合成
正常情况下新分泌的t-PA已具有较低的纤溶酶原激活作用
在纤维蛋白的存在下，t-PA对纤溶酶原的亲和力大大增加，激活纤溶酶原的效应可增加1000倍
t-PA以非酶原的低活性单链形式分泌以及与纤维蛋白结合后活性增加的特性有利于确保纤维蛋白生成时纤溶的即刻启动和将纤溶限制于血凝块局部，并增强局部的纤溶强度
重组人组织型纤溶酶激活剂已经作为溶栓药物广泛用于临床血栓栓塞的溶栓治疗
尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA）
u-PA是血液中仅次于t-PA的生理性活化物，主要由肾小管、集合管上皮细胞产生，人尿、眼泪和唾液中也发现u-PA
u-PA对纤维蛋白的亲和性低于t-PA
u-PA通过与细胞膜上的尿激酶型纤溶酶原激活物受体（u-PAR）结合，促进结合于细胞表面的纤溶酶原的激活
u-PA的主要功能是在组织溶解血管外纤维蛋白，也有助于防止肾小管、泪管或唾液腺管栓塞的作用
FⅫa、激肽释放酶等也可激活纤溶酶原，但正常情况下其激活活性不足总激活能力的15％
当血液与异物表面接触而激活FⅫ时，一方面启动内源性凝血系统，另一方面也通过FⅫa激活激肽释放酶而激活纤溶系统，使凝血与纤溶相互配合，保持平衡
在体外循环的情况下，由于循环血液大量接触带负电荷的异物表面，此时FⅫa、激肽释放酶可成为纤溶酶原的主要激活物
纤维蛋白与纤维蛋白的降解
纤溶酶属于丝氨酸蛋白酶，它最敏感的底物是纤维蛋白和纤维蛋白原
在纤溶酶作用下，纤维蛋白和纤维蛋白原可被分解为许多可溶性小肽，称为纤维蛋白降解产物
纤维蛋白降解产物通常不再发生凝固，其中部分小肽还具有抗凝血作用
纤溶酶是血浆中活性最强的蛋白酶，特异性较低，除主要降解纤维蛋白和纤维蛋白原外，对FⅡ、FV、FⅧ、FX、FⅫ等凝血因子也有一定的降解作用
当纤溶亢进时，可因凝血因子的大量分解和纤维蛋白降解产物的抗凝作用而存在出血倾向
纤溶抑制物
主要的纤溶抑制物
体内有多种物质可抑制纤溶系统的活性
纤溶酶原激活物抑制物-1 （ PAI-1）
PAI-1主要由血管内皮细胞产生，通过与t-PA和u-PA结合而灭活t-PA和u-pA
α2-抗纤溶酶（α2-AP）
α2-AP主要由肝产生，血小板α-颗粒中也储存有少量α2-AP
血小板中所含的α2-AP在血小板活化时释放出来，可以防止纤维蛋白过早降解
α2-AP通过与纤溶酶结合成复合物而迅速抑制纤溶酶的活性，因此纤溶酶的t1/2很短，仅0.1~0.5秒
在纤维蛋白凝块中，纤溶酶上α2-AP的作用部位被纤维蛋白所占据，因此不易被α2-AP灭活
凝血酶通过与凝血酶调节蛋白的结合还可激活凝血酶激活的纤溶抑制物（TAFI），抑制纤维蛋白的溶解，稳定凝血块
在正常安静情况下，由于血管内皮细胞分泌的PAI-1量10倍于t-PA，加之α2-AP对纤溶酶的灭活作用，血液中的纤溶活性很低
当血管壁上纤维蛋白形成时，血管内皮分泌t-PA增多
由于纤维蛋白对t-PA和纤溶酶原具有较高的亲和力，t-PA、纤溶酶原与纤维蛋白的结合，既可避免PAI-1对t-PA的灭活，又有利于t-PA对纤溶酶原的激活
结合于纤维蛋白上的纤溶酶还可避免被血液中α2-AP的灭活
这样就能保证血栓形成部位既有适度的纤溶过程，又不至于引起全身性纤溶亢进，维持凝血和纤溶之间的动态平衡