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第五章 固体制剂概论，固体制剂的含义，以固体形态存在的药物制剂统称为固体制剂，固体制剂的分类，固体制剂的特点与制备流程等等
这是一篇关于吩噻嗪类抗精神病药物的分析的思维导图，主要内容包括：概述，基本结构与主要性质，药物分析方法，体内分析，药物合成。
第十五章 苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析，苯并二氮杂卓类药物主要具有镇静、催眠、抗惊厥、抗焦虑等多种功效。
第十四章 二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析，内容有结构与性质、鉴别试验、有关物质与检查、含量测定，大家可以学起来哦。
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第五章 固体制剂概论
概述
固体制剂的含义
以固体形态存在的药物制剂统称为固体制剂
固体制剂的分类
按形态分类
片剂、胶囊剂、颗粒剂、散记、滴丸剂、膜剂等
按给药方式分类
口腔用固体制剂：口含片、舌下片、颊膜片、膜剂等
皮下给药固体制剂：植入片、植入棒等
外用固体制剂：膜剂、溶液片、阴道片等
固体制剂的特点与制备流程
固体制剂的特点
物理、化学、生物学稳定性良好
分剂量准确
易于实现工业化规模生产，机械化、自动化程度较高，生产成本较低
易于运输与贮存
便于服用与携带，患者依从性较好
固体制剂的制备流程
粉碎、过筛、混合、制粒、压片
固体制剂在胃肠道中的行为特征
固体制剂在胃肠道通常经历崩解、分散、药物溶出和透过生物膜过程后，药物才可倍机体吸收利用
固体制剂的崩解与分散
崩解系指口服固体制剂在规定条件下全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，应全部通过崩解仪筛网的过程
分散系指制剂崩解后形成的粗颗粒进一步碎裂成细颗粒的过程
药物的溶出与吸收
溶出是指药物从固体制剂中释放并溶于体液中的过程
药物的溶出
药物的溶出理论
溶出由固-液界面上药物溶液扩散的速率控制
固体制剂的溶出特征
崩解是水溶性药物吸收的限速过程
溶出是难溶性药物吸收的限速过程
药物的吸收
药物从制剂中溶出是吸收的前提，溶出与药物的溶解度、药物的剂量相关
粉体学
粉体是指由许多单个固体粒子组成的集合体
习惯上将＜100μm的粒子称为“粉”，＞100μm的粒子称为“粒”
粉体粒子的性质
粒度与粒度分布
粒度是表示粒子大小的指标，是粉体最基本的物理性质之一
粒度的表示方法：粒度通常用粒径大小表示
几何学径
长径、宽径、等效径、定向径（是指在粒子的投影面上某一方向的直线长度）
比表面积径、有效径、平均粒径
粒度分布
粒度分布一般以分布范围和频率来描述
粒度的测定方法
显微镜法、筛分法、光散射法、库尔特计数法、沉降法、比表面法、级联撞击器法
粒子形态与比表面积
粒子形态
形态指数：球形度、圆形度
形状系数：体积形状系数、表面积形状系数、比表面积形状系数
比表面积
定义与意义
粒径越小，比表面积越大
比表面积大小与药物的表面能、吸附性能、稳定性、难溶性药物溶解速率、药物的吸收密切相关
比表面积的测定方法
《中国药典》2020年版通则规定，当气体被粉体的表面积物理吸附时，可通过测定其表面对气体单分子层的吸附量而得到粉体的比表面积
粉体的密度与空隙率
密度
真密度：粉体质量与排出所有空隙（包括粒子间空隙和粒子内孔隙）的粒子体积之比的密度
粒密度：仅排除粒子之间空隙测定的体积而求出的密度，也就是粒子本身的密度
堆密度：其体积包括粒子本身及粒子间空隙和粒子内孔隙在内的总体积
空隙率
空隙率是指粉体中粒子之间空隙及粒子内孔隙总体积占粉体总体积的比值，用百分率表示
粉体的空隙率对散剂、胶囊剂的吸湿性，片剂的崩解度等有较大影响
粉体的流动性与充填性
流动性
粉体的流动性可用休止角、流出速率、压缩指数和Hausner比来衡量
流动性特征系数
休止角：θ值越小，流动性越好
流出速率、压缩指数和Hausner比
改善流动性的方法
粉体流动性与构成粉体的粒子大小、形态、表面结构、粉体的空隙率、密度等性质有关
适当增加粒径、控制粉粒的湿度、加入润滑剂、其他
充填性
充填性的表示方法
影响粉体填充性的因素
颗粒的大小、形状和表面性质
助流剂
粉体的吸湿性与润湿性
吸湿性
水溶性药物粉末在相对湿度较低的环境中一般不吸湿
水溶性药物均有特定的CRH值。可用来作为吸湿性大小的衡量指标
润湿性
粉体润湿性的大小通常用接触角（θ）来描述
润湿性可影响制剂崩解性和药物溶出性质
粉体的黏附性与凝聚性
粉体的压缩性
固体制剂的单元操作
粉碎
粉碎的目的与基本原理
粉碎：主要是借助机械力将大块固体药物制成适宜大小的颗粒或细粉的操作过程
目的
增加药物的比表面积，增加药物的溶解和吸收，提高生物利用度
便于多种给药途径的运用
提高药材中有效成分浸出
有利于制备多种剂型，如混悬液，片剂和胶囊剂等
基本原理
借助机械力部分地克服物质分子间内聚力，使大块物料碎裂成小颗粒或细粉
本质：机械能转变成表面能
粉碎度（粉碎比）：固体药物粉碎后的细度，常用未粉碎药物的平均直径于已经粉碎药物直径的比值表示——n=d/d1
粗碎的粉碎度为3-7
中碎的粉碎度为20-60
细碎的粉碎度为100以上、
超细碎的粉碎度可达200-1000
粉碎的方法
开路粉碎与循环粉碎
闭路粉碎与自由粉碎
干法粉碎与湿法粉碎
干法粉碎：将药物通过干燥，使水分降低到一定限度再粉碎的方法
湿法粉碎：是指药物中加入适量水或其他液体的粉碎方法
单独粉碎与混合粉碎
单独粉碎：一般为氧化性药物与还原性药物必须单独粉碎，否则易引起爆炸现象，贵重及刺激性药物为减少损耗和便于劳动防护，亦应～
混合粉碎：两种以上的药物同时粉碎的操作。可避免一些粘性药物单独粉碎的困难，又可使粉碎与混合操作同时进行
低温粉碎
粉碎的设备
研钵
球磨机（细碎设备）
工作原理：不锈钢或瓷制的圆筒罐，内装一定数量和大小的钢球或瓷球构成，药物在球磨罐内受球的连续研磨、撞击和滚压作用而碎成细粉
特点
优点：可干磨和湿磨；粉碎度大，粉碎程度高；粉碎是在密闭圆筒内进行的，操作条件好，扬尘少；运转可靠,研磨体价廉，便于更换；对于易燃易爆药物，可在惰性气体下进行粉碎；可单程操作，也可循环操作，得到的产品粒度范围很广
缺点：体积庞大，笨重；在运转时有强烈的振动和噪声，须有牢固的基础；工作效率低，能耗大；研磨体与衬板的损耗很大
流能磨（超细碎设备）
优点：在粉碎过程中温度几乎不升高；设备简单；可得到5～1μm以下的超微粉
缺点：功率消耗较大；噪声大，有振动，喷嘴与粉碎室衬里磨损较快，不适于处理硬质物料
振动磨
冲击式粉碎机（万能粉碎机）
工作原理：两个钢赤盘分别定为转子和定子，相互交错，高速旋转时，药料在钢齿间被粉碎
适用于脆性、韧性物料以及中碎、细碎、超细碎等，应用广泛
不宜用于腐蚀性药、剧毒药及贵重药
粉碎过程中发热，故不宜用于含有大量挥发性成分和软化点低且粘性较高的药物
高压均质机
胶体磨
工作原理：液流及细颗粒以高速进入机内窄小的空隙，利用液流产生的强大剪切力使颗粒分散为单位颗粒
优点：物料粉碎后粒径小；粉碎效率高
缺点：只适用于湿法粉碎
切药机
工作原理：药材进入两对刻有网纹的给药锟的间隙中被挤压，并向前推动出适当的长度，切刀上下往复运动，切断药材
适用场合：主要用于根、茎、叶、草等的切制
辊或滚压式机（粗碎、中碎和细碎设备）
工作原理：两个平行的辊子，均由电机带动，转速相等，方向相反，药物自上而下进入两辊之间，粉碎后由下部排出
特点：运转平稳，振动较轻，过粉碎较少，也可将药物压成薄片
撞击式粉碎机（中碎、细碎设备）
工作原理：是利用高速旋转的锤头借助撞击作用的一种粉碎设备
优点：粉碎能量消耗小；粉碎度大；设备结构紧凑，操作比较安全；生产能力大
缺点：锤头磨损较快；筛极易于堵塞；过度粉碎的粉尘较多
筛分
筛分的目的
筛分是借助于筛网将不同粒径大小的药物分离的操作过程
目的：获得粒度较均匀的药物，有利于提高化合物的均匀性
药筛的种类与粉末的分级
筛分用的药筛按期制作方法分为两种
《中国药典》2020年版将标准筛分为1-9号九种规格，筛号越大，筛孔内径越小
1英寸（25.4mm）长度上所具有的网孔个数称之为目数
粉末的分级
筛分的设备
根据粉末的性质、数量以及制剂对粉末细度的要求来选用
摇动筛：适用于小量、剧毒性、刺激性或质轻药粉的筛分，可避免细粉飞扬
旋转式振动筛、振动筛粉机
气流筛：适用于小量、剧毒性、刺激性或质轻药粉的筛分，可避免细粉飞扬
常用于粒度分布的测定或少量毒剧药、刺激性药物的筛分
混合和捏合
混合
混合是指将两种或两种以上的药物或处方中的各组分充分混匀的过程
混合的机制与影响因素
混合的机制
对流混合：固体粒子群在机械作用下发生较大的位移而达到总体混合
剪切混合：由于粒子群内部作用力的结果产生滑动面，破外粒子群的团聚状态而进行的局部混合
扩散混合：由于粒子的无规则运动，在相邻粒子间发送相互交换位置而进行的局部混合
影响混合的主要因素
药物粉末的混合受粉末形状、密度、粒子大小和分布、表面效应、设备类型以及操作条件等的影响
设备转速、装料方式、充填量、粒径、粒子状态、粒子密度、混合比
混合的方法
目前常用的混合方法有搅拌混合、研磨混合与过筛混合
混合的设备
旋转混合机
V形混合机
优点：结构简单，送料、出料方便，容易清洗，无需特殊保养和维修
缺点：体积大，回转空间大，内部不容易全抛光，易造成死角和交叉污染
槽形混合机
优点：价格低，操作简单，易于维修
缺点：混合时间长，搅拌效率低，易污染环境，对人体有伤害
锥形混合机
三维运动混合机
工作原理：运转时混合筒既转动又摆动，同时筒内带有螺旋叶片，使筒中物料得以充分混合
特点：混合迅速、混合量大、出料迅速；适用于大批量的固体物料混合，只能间歇式操作
捏合
捏合过程即制软材
黏合剂的加入量是捏合操作的关键
标准：手握成团，轻压即散
制粒
制粒是指将物料加工制成一定形状的大小粒状物的操作
制粒的目的
药物的制粒方法主要有湿法制粒、干法制粒和液化床制粒
湿法制粒及设备
湿法制粒是在药物粉末中加入液体粘合剂，靠粘合剂的架桥或粘结作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的方法
颗粒成型原理
粉末相互结合成颗粒主要与其黏附作用和凝聚作用有关
制粒的方法和设备
挤压制粒法
原料、辅料粉末→混合→捏和→挤压制粒→干燥→整粒→颗粒→颗粒剂或片剂
转动制粒法
高速搅拌制粒法
流化床制粒法
是指使药物粉末在自下而上的气流的作用下保持悬浮的流化状态，粘合剂液体向流化层喷入使粉末聚结成颗粒的方法
流化床制粒法是在一台设备内可完成混合、制粒、干燥甚至包衣等操作，又称一步制粒法
工作原理：喷雾开始，液滴使接触到的粉末润湿并聚结在自己周围形成粒子核；再由继续喷入的液滴落在粒子核表面上产生粘合架桥作用，使粒子核与粒子核之间、粒子核与粒子之间相互结合，逐渐长大成较大的颗粒
干燥后，粉末间的液体桥→固体桥，形成多孔性、表面积较大的柔软颗粒
喷雾制粒法
复合制粒法
液相中晶析制粒法
干法制粒及设备
干法制粒是利用强压将混合均匀的药物及辅料压成大片状或块状，然后破碎成一定大小颗粒的方法
该法不加入任何液体，靠压缩力的作用使粒子间产生结合力
应用特点
干法制粒常用于热敏性物料、遇水易分解的药物以及容易压缩成形的药物的制粒
不加入水，方法简单、省工省时
应注意由于压缩引起的晶型转变及活性降低
干法制粒有压片法和滚压法
干燥
干燥是湿法制粒后的必需工序，其主要目的是控制颗粒内一定比例的水分，提高药物稳定性
干燥的基本理论
干燥的相关机制
干燥机制
湿物料进行干燥时，有两个基本过程同时进行
湿物料与热空气接触时，热空气将热能传至物料表面，再由表面传至物料内部，这是一个传热过程
湿物料接受热量后，其表面水分首先汽化，物料内部水分以液态或汽态扩散到物料表面，并不断向空气主体汽化，这是一个传质过程
湿空气的性质
绝干空气和水蒸气的混合物，称为湿空气
物料中水分的性质
平衡水分与自由水分
结合水分与非结合水分
干燥速率
定义
干燥速率曲线
影响干燥速率的因素
恒速干燥阶段
降速干燥阶段
干燥的方法和设备
干燥方法
按操作方式：连续和间歇
按操作压力：减压和常压
按热量传递：传导，对流，辐射和介电加热
对流干燥
传导干燥
辐射干燥
介电加热干燥
干燥设备
厢式干燥器
流化床干燥器
喷雾干燥器
红外干燥器：利用红外线辐射源发出的红外线（0.72~1000μm）投射到被干燥物料，使温度升高，溶剂汽化
微波干燥器：微波（高频）是一种能量(而不是热量)形式，但在电介质中可以转化为热量。能量转化的机理有许多种，如离子传导、偶极子转动、界面极化；磁滞、压电现象、电致伸缩、核磁共振、铁磁共振等，其中离子传导及偶极子转动是介电加热的主要原因
特点：干燥迅速、均匀加热 ；有效利用能量 ；占地面积少；有助于产品质量的提高
冷冻干燥机
干燥器的选择
固体分散体
载体材料
水溶性载体材料
聚乙二醇类（PEG）、聚维酮类（PVP）、表面活性剂类、有机酸类
水不溶性载体材料
乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、脂质类
肠溶性载体材料
纤维素类、聚丙烯酸树脂类
固体分散体的类型
低共熔混合物
固态溶液
共沉淀物
固体分散体的速释与缓释原理
速释原理
药物的高度分散性
载体的作用
增溶作用
润湿作用
抑晶作用
对分散体系的稳定作用
缓释原理
固体分散体的制备方法
熔融法
溶剂蒸发法
固体分散体的物相鉴定
电镜扫描法
溶解度及溶出速率测定法
红外光谱法
X射线衍射法
热分析法
核磁共振谱法
包含物
优点
增加难溶性药物的溶解度
增加药物的生物利用度
提高药物的稳定性
调节释药速率
掩盖臭味、降低刺激性
减少药物损失
包合材料
天然来源的环糊精
分子结构
性质
环糊精衍生物
水溶性环糊精衍生物
甲基-β-环糊精
羟丙基-β-环糊精
磺丁基醚-β-环糊精钠
支链环糊精衍生物
疏水性环糊精衍生物
其他环糊精衍生物
包合物的形成与影响因素
包合物的宣传原理
影响因素
主、客分子结构的大小
主、客分子的极性
CD取代基的性质
包合介质种类与用量
添加剂的种类与用量
包合条件
包合物的制备方法
研磨法
捏合法
饱和水溶液法
超声法
冷冻干燥法和喷雾干燥法
其他制备方法
包合物的物相鉴定
扫描电镜法
溶解度和溶出度法
紫外分光光度法
薄层色谱法
荧光光度法
红外分光光度法
差示热分析法
