思维导图 药理学

药理学是研究药物与机体间相互作用规律及其药物作用机制的一门科学，主要包括药效动力学和药代动力学两个方面。前者是阐明药物对机体的作用和作用原理,后者阐明药物在体内吸收、分布、生物转化和排泄等过程,及药物效应和血药浓度随时间消长的规律。

第二十章 解热镇痛抗炎药

• 概述
  • 解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛、而且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物，又称非甾体类抗炎药（NSAIDs），阿司匹林类药物
  • 其药理机制与抑制体内环氧化酶（COX）活性而减少局部组织前列腺素（PG）的生物合成有关
  • 药理作用与机制
    • 作用机制
    • 抗炎作用
      • 其作用机制是抑制体内COX的生物合成
      • COX-1：结构型，其功能与保护胃肠黏膜、调节血小板聚集、调节外周血管阻力和调节肾血流量分布有关
      • COX-2：诱导型，催化花生四烯酸加氧生成前列腺素，在炎症反应过程中，PG可致血管扩张和组织水肿，与缓激肽等协同致炎
      • NSAIDs对COX-1的抑制构成了此类药物不良反应的毒理学基础，对COX-2的抑制被认为是其发挥药效的基础，选择性抑制COX-2认为是治疗炎症的新途径
    • 镇痛作用
      • 作用部位：外周神经系统
      • 作用机制：抑制炎症局部的PG合成，局部痛觉感受器对缓激肽等致痛物质的敏感性降低
      • 作用特点
        • 作用强度比吗啡弱
        • 对创伤性剧痛及内脏绞痛无效（直接刺激感觉神经末梢引起）
        • 对慢性钝痛（为伴有PG增多的炎性疼痛，如牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛等）效果好
        • 不产生欣快感与成瘾性
    • 解热作用
      • 作用机理：抑制中枢环氧酶，减少PG的合成
      • NSAIDs能促使升高的体温恢复到正常水平，而NSAIDs对正常的体温没有明显的影响
      • 作用特点
        • 对各种原因引起的发热均有效
        • 对体温正常者几乎无影响
        • 仅是对症治疗，应同时进行病因治疗
      • 与氯丙嗪解热作用比较
    • 其他
      • NSAIDs可通过抑制环氧化酶而对血小板聚集发挥强大的、不可逆的抑制作用
      • NSAIDs对肿瘤的发生、发展及转移可能均有抑制作用
  • 常见不良反应
    • 胃肠道反应
      • 胃肠道功能紊乱是最常见的应用NSAIDs的不良反应
      • 其原因主要是COX-1的阻断，而经COX-1生成的PG对于抑制胃酸分泌、保护胃黏膜有重要的作用
    • 皮肤反应
      • 皮肤反应是NSAIDs药物应用的第二大常见不良反应
      • 皮肤损害包括皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥落性皮炎、光敏等皮肤反应
    • 肾损害
      • 对健康个体使用治疗剂量的NSAIDs一般很少引起肾功能损伤，但对一些易感人群会引起急性肾损害，停药可恢复
      • 其原因主要是NSAIDs抑制了对维持肾脏血流量方面有重要作用的因子（如PGE2和PGI2）的生成
      • 长期服用NSAIDs可引起“镇痛药性肾病”
    • 肝损伤
      • NSAIDs所致肝功能障碍，轻者为转氨酶升高，重者表现为肝细胞变性坏死
    • 心血管系统不良反应
      • 选择性COX-2抑制剂的胃肠道不良反应明显减小，但其对某些患者仍具有潜在的心血管系统的改变
    • 血液系统反应
      • NSAIDs几乎都可以抑制血小板聚集，延长出血时间
    • 其他不良反应
      • 所有NSAIDs都有中枢神经系统反应，如头晕、头痛、嗜睡、精神错乱等
• 非选择性环氧化酶抑制药
  • 水杨酸类
    • 阿司匹林
      • 又称乙酰水杨酸
      • 体内过程
        • 口服吸收迅速
        • 易被胃肠黏膜、肝脏和红细胞中的酯酶水解为乙酸和水杨酸，故血中主要是水杨酸形式，并主要以此形式分布到全身各组织器官
        • 水杨酸血浆蛋白结合率约80-90%
        • 大部分经肝药酶代谢，其代谢产物与甘氨酸或葡萄糖醛酸结合后由肾脏排泄
      • 药理作用与临床应用
        • 解热镇痛及抗风湿
          • 常用剂量（0.5g）即有显著解热镇痛作用，增强散热过程，对轻、中度体表疼痛，尤其炎症性疼痛也有明显疗效
          • 使用最大耐受剂量（每日3-5g）有明显的抗炎、抗风湿作用
        • 影响血小板的功能
          • 小剂量（40-80mg/day）
            • 作用：可最大限度地抑制血小板聚集，用于预防心肌梗死和脑血栓形成
            • 机理：血栓素TXA2减少（抗凝作用）
          • 大剂量（300mg/day）
            • 作用：促进血栓形成
            • 机理：抑制血管壁COX，PGI2减少（促聚集作用）
        • 儿科用于川崎病（皮肤黏膜淋巴结综合征）的治疗
          • 川崎病：主要是以皮肤黏膜出疹，淋巴结肿大和多发性动脉炎为特点的急性发热性疾病
          • 阿司匹林与丙种球蛋白合用治疗，控制急性炎症过程，减轻冠状动脉病变
        • 阿司匹林与吗啡镇痛作用比较
      • 不良反应
        • 胃肠道反应（最常见）
          • 机制：直接刺激胃黏膜；影响PG的合成
          • 症状：上腹不适，胃灼痛，甚至诱发或加重溃疡和出血；抗风湿剂量阿司匹林可刺激延髓催吐化学感受区兴奋而引起恶心和呕吐，并可损伤胃黏膜，呈无痛性出血（每天失血3-8ml）
          • 处理：餐后服药或同服止酸药或PGE1的衍生物米索前列醇
        • 加重出血倾向
          • 机制：小剂量抑制血小板聚集，大剂量抑制凝血酶原
          • 处理：严重肝损害、低凝血酶原血症、维生素K缺乏和血友病患者、产妇孕妇禁用；术前一周的患者亦应停用，以防出血
        • 水杨酸反应（中毒反应）
          • 症状：头痛、头晕、恶心、呕吐、耳鸣以及视力和听力减退等，严重者可致过度换气、酸碱平衡障碍、高热、精神错乱等，甚至出现惊厥和昏迷
          • 处理：应立即停药，静脉滴注碳酸氢钠碱化尿液可加快本药从尿中排出
        • 过敏反应
          • 机制：抑制了COX，而脂氧酶活性相对升高，白三烯合成增肌有关，导致支气管强烈痉挛，诱发哮喘
          • 症状：主要为荨麻疹和血管神经性水肿等皮肤黏膜过敏反应，诱发哮喘，称为“阿司匹林哮喘”
          • 处理：肾上腺素治疗无效，可用抗组胺药和糖皮质激素治疗，哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用
        • 瑞夷综合征
          • 患病毒性感染发热的儿童和青少年服用阿司匹林罕有瑞夷综合征，表现为严重肝损害和脑病，可用对乙酰氨基酚代替
        • 对肾脏的影响
          • 与其他NSAIDs相比，本药致肾功能损伤发生率较低
      • 药物相互作用
    • 双水杨酯
  • 苯胺类
    • 对乙酰氨基酚
      • 又名扑热息痛，是非那西汀的体内代谢产物，化学结构为苯胺类
      • 体内过程
        • 口服易吸收
      • 药理作用与临床应用
        • 抑制中枢PG合成的强度与阿司匹林相似，产生解热镇痛作用，而几乎无抗炎抗风湿作用
        • 临床用于解热镇痛，如感冒发烧、神经痛、肌肉痛等，因无明显胃肠刺激，适合于不宜使用阿司匹林的头痛发热病人
      • 不良反应
        • 过量中毒可引起肝损害
  • 吲哚类
    • 吲哚美辛
      • 又名为消炎痛，为人工合成的吲哚衍生物
      • 体内过程
        • 口服吸收迅速而完全，与血浆蛋白结合率高，直肠给药较口服更易吸收
      • 药理作用与临床应用
        • 抗炎、镇痛、解热作用强大（最强的PG合成酶抑制药之一）
        • 不良反应多
        • 仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著的病例，用于急性风湿性和类风湿性关节炎的治疗，也用于癌性发热等
      • 不良反应
        • 胃肠反应
        • 中枢神经系统
        • 造血系统
        • 过敏反应
  • 芳基乙酸类
    • 双氯芬酸
      • 体内过程
        • 口服吸收迅速，有首过消除
        • 可在关节滑液中积聚，长期应用无蓄积作用
      • 药理作用与临床应用
        • 强效抗炎镇痛药，强于吲哚美辛
        • 适用于各种中等程度疼痛、类风湿关节炎等
      • 不良反应
        • 不良反应轻
  • 芳基丙酸类
    • 布洛芬
      • 体内过程
        • 口服吸收迅速而完全，与血浆蛋白结合率高，主要经肝脏代谢，肾脏排泄
      • 药理作用与临床应用
        • 非选择性COX抑制剂，有明显的抗炎、解热、镇痛作用
        • 临床主要用于风湿性关节炎、骨关节炎、强直性关节炎、急性肌腱炎、滑液囊炎等，也可用于女性痛经
        • 世界卫生组织、美国FDA唯一共同推荐的儿童退烧药，是公认的儿童首选抗炎药
      • 不良反应
        • 不良反应轻，病人易耐受
        • 最常见的不良反应为胃肠道反应，但发生率低于阿司匹林
  • 烯醇酸类
    • 吡罗昔康
      • 体内过程
      • 药理作用与临床应用
      • 不良反应
    • 美洛昔康
    • 氯诺昔康
  • 吡唑酮类
    • 保泰松、羟基保泰松（羟布宗）
  • 烷酮类
    • 萘丁美酮
  • 异丁芬酸类
    • 舒林酸
• 选择性环氧化酶-2抑制药
  • 选择性COX-2抑制剂在减少胃肠道不良反应的同时，可能带来心血管系统等更严重不良反应的发生
  • 其效果与安全性有待进一步确证
  • 塞来昔布
    • 体内过程
      • 口服易吸收，血浆蛋白结合率高，分布广泛，主要在肝脏经CYP2C9代谢，以与葡萄糖醛酸结合形式主要从肠道排出，少量从尿中排出
    • 药理作用与临床应用
      • 抑制COX-2的作用较COX-1高375倍
      • 临床主要用于骨关节炎、类风湿性关节炎和牙痛症的治疗，还可用来治疗家族性腺瘤性息肉
    • 不良反应
      • 胃肠道不良反应发生率原低于其他非选择性NSAIDs
  • 罗非昔布
    • 增加心脏病发作或中风的风险近一倍
  • 尼美舒利
    • 口服吸收迅速完全，蛋白结合率99%，生物利用度高
    • 临床主要用于骨关节炎、类风湿性关节炎和牙痛症的治疗
    • 消化道不良反应少而轻微
• 附 抗痛风药
  • 痛风
    • 病因：体内嘌呤代谢紊乱
    • 表现：高尿酸血症，尿酸盐沉积于关节、结缔组织和肾脏，引起粒细胞浸润，引起局部炎症和疼痛
    • 尿酸的代谢和重吸收
    • 治疗药物
      • 慢性痛风
        • 抑制尿酸合成：别嘌醇
        • 促进尿酸排泄：丙磺舒、苯磺吡酮、苯溴马隆
      • 痛风急性发作
        • 抑制炎症反应：秋水仙碱、NSAIDs