导图社区 核苷酸代谢
生物化学与分子生物学第九章核苷酸的代谢知识总结，包括核苷酸代谢概述、嘌呤核苷酸的合成与代谢分解、嘧啶核苷酸的合成与代谢分解三部分内容。
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第九章 核苷酸代谢
概述
核苷酸是核酸的基本结构单位
人体内的核苷酸主要由自身合成，因此不属于营养必需物质
抗代谢物
一些嘌呤、嘧啶、氨基酸或叶酸类似物可通过竞争性机制抑制核苷酸的合成，称为抗代谢物，在肿瘤的治疗中发挥重要作用。
第一节 核苷酸代谢概述
核苷酸的分布
核苷酸在细胞中主要以5’-核苷酸形式存在，其中5’-ATP含量最多
细胞中核苷酸的浓度远远超过脱氧核苷酸
不同类型细胞中各种核苷酸含量差异很大
同一种细胞中核苷酸总含量变化不大
一、核苷酸具有多种生物学功能
作为核酸合成的原料
最主要功能
体内能量的利用形式
ATP为主要形式，GTP也可提供能量
参与代谢和生理调节
cAMP，cGMP
组成辅酶
腺苷酸
活化中间代谢产物
UDP-葡糖是合成糖原、糖蛋白的活性原料
CDP-甘油二酯是合成磷脂的活性原料
S-腺苷甲硫氨酸是活性甲基的载体
ATP可作为蛋白激酶反应中磷酸基团的供体
二、核苷酸经核酸酶水解后可被吸收
（一）核酸酶
分类
依据核酸酶作用的底物不同
DNA酶和RNA酶
对底物二级结构的专一性
单链酶和双链
对底物的作用方式
核酸外切酶
根据其作用的方向性，又有5′→3’核酸外切酶和3′→5′核酸外切酶之分。从5’端切除核苷酸的称为5’→3’核酸外切酶；从3’端切除核苷酸的称为3′→5′核酸外切酶
仅能水解位于核酸分子链末端的磷酸二酯键
作用有方向性
5′→3’核酸外切酶和3′→5′核酸外切酶
核酸内切酶
只可以在DNA或RNA分子内部切断磷酸二酯键
限制性内切核酸酶
酶切位点具有核酸序列特异性
回文结构
作用
参与DNA的合成与修复及RNA合成后的剪接等重要的基因复制和基因表达过程
清除多余的结构和功能异常的核酸
清除侵入细胞的外源性核酸
消化液中的核酸酶可以降解食物中的核酸以利吸收
限制性内切核酸酶是分子生物学中的重要工具酶
多功能酶
DNA聚合酶同时具有核酸外切酶活性
切除错配的碱基，保证DNA生物合成的精确性
（二）核酸的消化与吸收
食物中的核酸多以核蛋白形式存在
核蛋白在胃中受胃酸分解
核酸
进入小肠，经胰液、肠液、蛋白酶进一步水解
戊糖
吸收参与体内的戊糖代谢
嘌呤、嘧啶碱
主要被分解后排出体外
食物来源的嘌呤和嘧啶碱很少被机体利用
三、核苷酸代谢包括合成和分解代谢
合成
从头合成
利用氨基酸、一碳单位及CO2等新合成含N的杂环
补救合成
碱基的来源于体内游离碱基
分解
嘌呤核苷酸
水溶性较差的尿酸
嘧啶核苷酸
易溶于水的NH3、CO2及β-丙氨酸
第二节 嘌呤核苷酸的合成与分解代谢
一、嘌呤核苷酸的合成存在从头合成和补救合成两条途径
从头合成途径
定义
生物体内细胞利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位和CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸
场所
肝，小肠黏膜和胸腺
合成的主要途径
补救合成途径
利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸
脑和骨髓
（一）嘌呤核苷酸的从头合成
1.从头合成途径
原料
磷酸核糖
氨基酸
谷氨酰胺 天冬氨酸 甘氨酸
一碳单位
N10-甲酰四氢叶酸
甲酰基
N5,N10-甲炔四氢叶酸
CO2
PRPP(磷酸核糖焦磷酸)
Subtopic 5
合成过程
第一阶段：合成次黄嘌呤核苷酸（IMP）
①核糖5’-磷酸（磷酸戊糖途径中产生）经过磷酸核糖焦磷酸合成酶作用，将1分子焦磷酸从ATP转移到核糖-5′-磷酸的C1’上，活化生成5’-磷酸核糖-1’-焦磷酸（5’-phosphoribosyl-1’-pyrophosphate--，PRPP）。 ②谷氨酰胺提供酰胺基取代PRPP上的焦磷酸，形成5’-磷酸核糖胺（PRA），此反应由磷酸核糖酰胺转移酶（ amidotransferase）催化。PRA极不稳定，其t1/2在pH7.5条件下为30秒。该反应是嘌呤核苷酸从头合成的关键步骤。 ③由ATP供能，甘氨酸与PRA加合，生成甘氨酰胺核苷酸（ glycinamide ri bonucleotide，GAR）。 ④N10-甲酰四氢叶酸供给甲酰基，使GAR甲酰化，生成甲酰甘氨酰胺核苷酸（ formyl glycinamide ribonucleotide，FCAR）。 ⑤谷氨酰胺提供酰胺氮，使FGAR生成甲酰甘氨脒核苷酸（ formylglycinamidine ribonucleotide，FGAM），反应消耗1分子ATP。 ⑥FGAM脱水环化形成5’-氨基咪唑核苷酸（5-aminoimidazole ribonucleotide，AIR），此反应也需要ATP参与。至此，合成了嘌呤环中的咪唑环部分。 ⑦CO2连接到咪唑环上，作为嘌呤碱中C6的来源，生成5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸（ carboxyaminoimidazole ribonucleotide，CAIR）。 ⑧在ATP存在下，天冬氨酸与CAIR缩合，生成N-琥珀酰-5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（N -succinyl-5-aminoimidazole-4-carboxamide ri- bonucleotide， SAICAR）。 ⑨ SAICAR脱去1分子延胡索酸，裂解为5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide，SAICAR）。 ⑩N10-甲酰四氢叶酸提供甲酰基（一碳单位），使 AICAR甲酰化，生成5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（N-formylaminoimidazole-4-car- boxamide ribonucleotide， FAICAR）。 ⑪FAICAR脱水环化，生成IMP。嘌呤核苷酸从头合成的酶在细胞质中多以酶复合体形式存在。
核糖-5‘-磷酸（磷酸戊糖途径产生）活化生成磷酸核糖焦磷酸（PRPP）
由磷酸核糖焦磷酸合成酶（PRPP合成酶）催化
谷氨酰胺提供酰胺基取代PRPP上的焦磷酸 形成5-磷酸核糖胺（PRA）
由磷酸核糖酰胺转移酶（PRPP酰胺转移酶）催化
IMP是嘌呤核苷酸合成的前体或重要的中间产物
第二阶段：IMP转变为AMP与GMP
AMP合成
IMP 与 天冬氨酸反应转化成腺苷酸代琥珀酸
由腺苷酸代琥珀酸合成酶催化
消耗一分子GTP
腺苷酸代琥珀酸裂解生成延胡索酸和AMP
由腺苷酸代琥珀酸裂解酶催化
GMP合成
IMP脱氢产生XMP 和 NADH+H
IMP脱氢酶催化
XMP与谷氨酰胺生成谷氨酸和GMP
由GMP合成酶催化
消耗一分子ATP
第三阶段：ATP和GTP的生成
AMP和GMP在激酶作用下，经过两步磷酸化反应，进一步分别生成ATP和GTP
总结
嘌呤核苷酸是磷酸核糖分子上逐步合成嘌呤环的
肝，小肠黏膜和胸腺，细胞质中进行
2.从头合成的调节
过程消耗氨基酸等原料和大量的ATP
第一阶段
PRPP合成酶 和 PRPP酰胺转移酶
可被合成的产物IMP AMP GMP等抑制
PRPP增加两种酶的活性，加速PRA生成
主要调节环节
第二阶段
交叉调节
过量的AMP抑制AMP合成但不影响GMP合成
过量的GMP抑制GMP合成但不影响AMP合成
GTP促进AMP合成
ATP促进GMP合成
交叉调节作用对维持ATP与GTP浓度的平衡具有重要意义
（二）嘌呤核苷酸的补救合成有两种方式
体内游离的嘌呤碱或嘌呤核苷
脑组织 骨髓
腺嘌呤+PRPP===AMP+PPi
由腺嘌呤磷酸核糖转移酶（APRT）催化
次黄嘌呤+PRPP===IMP+PPi
鸟嘌呤+PRPP===GMP+PPi
由次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)催化
腺嘌呤核苷（腺苷）直接磷酸化生成AMP
由腺苷激酶催化
意义
节省从头合成时能量和原料的消耗
某些器官（脑和骨髓）不具有从头合成嘌呤核苷酸的酶体系
由于基因缺陷导致HGPRT完全缺失
自毁容貌征
莱施-奈恩综合征或称 Lesch-Nyhan-综合征
（三）体内嘌呤核苷酸可以相互转变
AMP、GMP可以转变成IMP
IMP可以转变成XMP、AMP及GMP
相互转变，以保持彼此平衡
（四）脱氧核苷酸的生产在二磷酸核苷水进行
生产过程
dTMP是从dUMP转变而来
在二磷酸核苷（NDP）水平上进行（N代表A、G、U、C等碱基），由核苷酸还原酶催化
通过相应的核苷酸的直接还原作用，以氢元素取代其核糖分子中C2’上的羟基而生成的 核苷酸还原酶从 NADPH获得电子时，需要硫氧还蛋白（ thioredoxin）作为电子载体。硫氧还蛋白的分子量约为12kD，其所含的巯基在核苷酸还原酶作用下氧化为二硫键。后者再经称为硫氧还蛋白还酶（ thioredoxin reductase ，Trx）的催化，重新生成还原型的硫氧还蛋白，由此构成一个复杂的酶体系。核苷酸还原酶是一种别构酶，包括两个亚基，只有两个亚基结合并有Mg2+存在时才具有酶活性。
核苷酸还原酶从 NADPH获得电子
经过激酶的作用，dNDP再磷酸化生成三磷酸脱氧核苷
生产过程的调节
在DNA合成旺盛、分裂速度较快的细胞中，核苷酸还原酶体系活性较强
通过各种三磷酸核苷对还原酶的别构作用来调节不同脱氧核苷酸生成
某一种NDP被还原酶还原成dNDP时，需要特定NTP的促进，同时也受其他NTP的抑制
使合成DNA的4种脱氧核苷酸控制在适当比例
（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸类似物
作用机制
竞争性抑制或“以假乱真”等方式干扰或阻断嘌呤核苷酸的合成代谢
嘌呤类似物
6-硫基嘌呤（6-MP）
与IMP结构相似，抑制IMP转化成AMP、GMP，阻止从头合成
通过竞争性抑制，影响HGPRT，阻止补救合成
氨基酸类似物
氮杂丝氨酸，6-重氮-5-氧正亮氨酸
与谷氨酰胺结构相似
叶酸类似物
氨蝶呤 甲氨蝶呤（MTX）
竞争性抑制二氢叶酸还原酶
导致FH4不能合成，无法运载一碳单位
抑制嘌呤核苷酸的合成
毒副作用
缺乏对肿瘤细胞的特异性，故对增殖速度较旺盛的某些正常组织亦有杀伤性
二、嘌呤核苷酸的分解代谢终产物是尿酸
过程
核苷酸在核苷酸酶作用下水解成核苷
核苷经核苷磷酸化酶磷解成自由碱基和核糖-1-磷酸
嘌呤碱可以参与从头合成途径 或 进一步水解
最终代谢成尿酸，随尿液排出
肝、小肠及肾
反应式
AMP
反应生成次黄嘌呤
经黄嘌呤氧化酶
氧化生成黄嘌呤
再经黄嘌呤氧化酶
生成尿酸
GMP
反应生成鸟嘌呤
转变成黄嘌呤
终产物
尿酸
水溶性差
相关疾病
痛风症
病因
高嘌呤饮食、体内核酸大量分解（如白血病、恶性肿瘤等）或肾疾病而使尿酸排泄障碍
别嘌呤醇治疗
别嘌呤醇与次黄嘌呤结构相似，可以抑制黄嘌呤氧化酶，从而减少尿酸合成
黄嘌呤、次黄嘌呤的水溶性较尿酸大得多，不会沉积形成结晶
别嘌呤与PRPP反应生成别嘌呤核苷酸，消耗PRPP而使其含量减少
别嘌呤醇核苷酸与IMP结构相似，可反馈抑制嘌呤核苷酸从头合成的酶，抑制嘌呤核苷酸形成
第三节 嘧啶核苷酸的合成与分解代谢
一、嘧啶核苷酸的合成也有从头合成与补救合成两条途径
（一）嘧啶核苷酸的从头合成比嘌呤核苷酸简单
谷氨酰胺、CO2和天冬氨酸等
甘氨酸 和 一碳单位
主要在肝中进行，反应过程在细胞质和线粒体进行
区别
先合成含有嘧啶环的乳清酸，再与磷酸核糖相连
（1）尿嘧啶核苷酸的合成
在真核细胞中嘧啶核苷酸合成的前三个酶，即氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ、天冬氨酸氨基甲酰转移酶和二氢乳清酸酶，位于分子量约为200kD的同一条多肽链上，因此是一种多功能酶；后两个酶也是位于同一条多肽链上的多功能酶。因此更有利于以均匀的速度参与嘧啶核苷酸的合成。
开始于氨基甲酰磷酸的合成
谷氨酰胺+CO2===氨基甲酰磷酸
由氨基甲酰磷酸合成酶 II（CPS-II）催化
哺乳动物合成的关键酶 限速酶
胞质中进行，以谷氨酰胺为氮源
氨基甲酰磷酸也是尿素合成原料。 尿素合成中所需的氨基甲酰磷酸是在肝线粒体中由氨基甲酰磷酸合成酶I催化生成的，而嘧啶合成所用的氨基甲酰磷酸则是在细胞质中用谷氨酰胺为氮源，由氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ催化生成的。这两种合成酶的性质不同。
消耗2分子ATP
氨基甲酰磷酸+天冬氨酸===氨甲酰天冬氨酸
由天冬氨酸氨基甲酰基转移酶催化
细菌合成的关键酶
氨甲酰天冬氨酸生成二氢乳清酸
由二氢乳清酸酶催化
有H2O生成
二氢乳清酸脱氢生成乳清酸
由二氢乳清酸脱氢酶催化
产生NADH+H
乳清酸+PRPP===乳清酸核苷酸（OMP）
乳清酸磷酸核糖转移酶
其中PRPP（磷酸核糖焦磷酸）是嘌呤、嘧啶合成共同原料
OMP脱羧生成UMP
脱羧酶催化
（2）CTP的合成
UMP
尿苷酸激酶催化
UDP
二磷酸核苷激酶催化
UTP
CTP合成酶催化
CTP
谷氨酰胺提供氨基
（3）脱氧胸腺嘧啶核苷酸（dTMP或TMP）的生成
dTMP是由dUMP甲基化生成的
由胸苷酸合酶催化
胸苷酸合成酶与二氢叶酸还原酶可被用于肿瘤化疗的靶点
N5,N10-亚甲四氢叶酸作为甲基供体
脱甲基后生产二氢叶酸，经二氢叶酸还原酶催化，又产生FH4
dUMP合成途径
dUDP的水解脱磷酸
dCMP的脱氨基
主要合成方式
细菌
主要调节酶是天冬氨酸氨基甲酰转移酶
哺乳类动物
调节酶主要是氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ
受UMP抑制
受反馈机制的调节
受到阻遏或去阻遏的调节
嘧啶与嘌呤的合成有着协调控制关系
合成速度通常是平行的
PRPP合成酶是嘌呤、嘧啶两类核苷酸合成过程中共同需要的酶
同时受嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸反馈抑制
（二）嘧啶核苷酸的补救合成途径与嘌呤核苷酸类似
嘧啶磷酸核糖转移酶
补救合成的主要酶
尿嘧啶胸腺嘧啶及乳清酸作为底物
对胞嘧啶不起作用
尿苷激酶
尿苷生成尿苷酸
胸苷激酶
脱氧胸苷生成dTMP
再生肝中及恶性肿瘤中该酶活性高
（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物也是嘧啶、氨基酸或叶酸等的类似物
嘧啶类似物
5-氟尿嘧啶（5-FU）
5-FU本身并无生物学活性，必须在体内转变成一磷酸脱氧氟尿嘧啶核苷（FdUMP）及三磷酸氟尿嘧啶核苷（FUTP）后，才能发挥作用。FdUMP与dUMP有相似的结构，是胸苷酸合酶的抑制剂，可以阻断dTMP的合成。FUTP可以FUMP的形式掺入RNA分子，异常核苷酸的掺入破坏了RNA的结构与功能。
与胸腺嘧啶相似
胸苷酸合酶抑制剂，抑制dTMP合成
异常核苷酸的掺入破坏了RNA的结构与功能
氮杂丝氨酸
类似谷氨酰胺
抑制CTP的生成
甲氨蝶呤（MTX）
抑制dTMP合成
核苷类似物
阿糖胞苷
抑制CDP还原成dCDP
二、嘧啶核苷酸分解最终可生成NH3、CO2、β-丙氨酸及β氨基异丁酸
嘧啶碱进一步分解
胞嘧啶转化为尿嘧啶
最终生成 NH3、CO2、β-丙氨酸
胸腺嘧啶
β-氨基异丁酸
肝
嘧啶碱的分解产物均易溶于水
