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细胞信号转导的分子机制
《生物化学与分子生物学》第十九章 细胞信号转导的分子机制笔记，包括细胞信号转导概述、细胞内信号转导分子、细胞受体介导的细胞内信号转导等内容。
编辑于2022-11-02 12:16:47 广东- 细胞信号转导的分子机制
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细胞信号转导的分子机制
概述
生物体内各种细胞在功能上的协调统一是通过细胞间相互识别和相互作用来实现的。
细胞通讯（ cell communication）
在多细胞生物中，细胞间或细胞内高度精确和高效地发送与接收信息，并通过放大机制引起快速的细胞生理反应，这一过程称为细胞通讯（ cell communication）。
信号转导（ signal transduction）
细胞对来自外界的刺激或信号发生反应，通过细胞内多种分子相互作用引发一系列有序反应，将细胞外信息传递到细胞内，并据以调节细胞代谢增殖、分化、功能活动和凋亡的过程称为信号转导（ signal transduction）。
细胞通讯和信号转导过程是高等生物生命活动的基本机制。
阐明细胞信号转导机制对于认识生命活动的本质具有重要的理论意义，时也为医学的发展带来了新的机遇和挑战。
第一节 细胞信号转导概述
概述
细胞信号转导是通过多种分子相互作用的一系列有序反应，将来自细胞外的信息传递到细胞内各种效应分子的过程。
通过这一过程，细胞可接收细胞间的接触刺激信号、或所处微环境中的各种化学和物理信号，并将其转变为细胞内各种分子数量、分布或活性的变化，从而改变细胞内的某些代谢过程，或改变生长速度，或改变细胞迁移等生物学行为。
在某些情况下，细胞可在外来信号的诱导下进入程序化死亡过程（凋亡）。
一、细胞外化学信号有可溶性和膜结合性两种形式
概述
细胞可以感受物理信号，但体内细胞所感受的外源信号主要是化学信号。
化学信号通讯的建立是生物为适应环境而不断变异、进化的结果。
单细胞生物可直接从外界环境接收信息；
多细胞生物中的单个细胞则主要接收来自其他细胞的信号，或所处微环境的信息。
最原始的通讯方式是细胞与细胞间通过孔道进行的直接物质交换，或者是通过细胞表面分子相互作用实现信息交流。
这种调节方式至今仍然是高等动物细胞分化、个体发育及实现整体功能协调适应的重要方式之一。
相距较远细胞之间的功能协调必须有可以远距离发挥作用的信号。
（一）可溶性信号分子作为游离分子在细胞间传递
多细胞生物中，细胞可通过分泌化学物质（蛋白质或小分子有机化合物）而发出信号，这些分子作用于靶细胞表面或细胞内的受体，调节靶细胞的功能，从而实现细胞之间的信息交流。
分类
可溶性信号分子可根据其溶解特性分为
脂溶性化学信号
水溶性化学信号
而根据其在体内的作用距离，则可分为
内分泌信号
旁分泌信号
有些旁分泌信号还作用于发出信号的细胞自身，称为自分泌。
神经递质
（二）膜结合性信号分子需要细胞间接触才能传递信号
每个细胞的质膜外表面都有众多的蛋白质、糖蛋白、蛋白聚糖分子。相邻细胞可通过膜表面分子的特异性识别和相互作用而传递信号。
膜表面分子接触通讯
当细胞通过膜表面分子发出信号时，相应的分子即为膜结合性信号分子，而在靶细胞表面存在与之特异性结合的分子，通过这种分子间的相互作用而接收信号，并将信号传入靶细胞内。这种细胞通讯方式称为膜表面分子接触通讯。
属于这一类通讯的有相邻细胞间黏附因子的相互作用、T淋巴细胞与B淋巴细胞表面分子的相互作用等。
二、细胞经由特异性受体接收细胞外信号
概述
受体
概念
受体通常是细胞膜上或细胞内能特异识别生物活性分子并与之结合，进而引起生物学效应的特殊蛋白质，个别糖脂也具有受体作用。
细胞接收信号时，是通过受体（ receptor）将信号导入细胞内。
能够与受体特异性结合的分子称为配体（ ligand）。
溶性和膜结合性信号分子都是常见的配体。
（一）受体有细胞内受体和膜受体两种类型
按照其在细胞内的位置，受体分为
细胞内受体
细胞内受体包括位于细胞质或胞核内的受体
其相应配体是脂溶性信号分子
如类固醇激素、甲状腺激素、维甲酸等。
细胞表面受体
水溶性信号分子和膜结合性信号分子
如生长因子细胞因子、水溶性激素分子、黏附分子等，不能进入靶细胞，其受体位于靶细胞的细胞质膜表面。
（二）受体结合配体并转换信号
概述
受体识别并与配体结合，是细胞接收外源信号的第一步反应。
受体有两个方面的作用
一是识别外源信号分子并与之结合；
二是转换配体信号，使之成为细胞内分子可识别的信号，并传递至其他分子引起细胞应答。
1.细胞内受体能够直接传递信号或通过特定的途径传递信号
有许多细胞内受体是基因表达的调控蛋白，与进入细胞的信号分子结合后，以直接传递信号，即直接调控基因表达。
另有一些细胞内受体可以结合细胞内产生的信号分子（如细胞应激反应中产生的细胞内信号分子），直接激活效应分子或通过一定的信号转导途径激活效应分子。
2.膜受体识别细胞外信号分子并转换信号
膜受体识别并结合细胞外信号分子，将细胞外信号转换成为能够被细胞内分子识别的信号，通过信号转导途径将信号传递至效应分子，引起细胞的应答。
（三）受体与配体的相互作用具有共同的特点
概述
受体在膜表面和细胞内的分布可以是区域性的，也可以是散在的，其作用都是识别和接收外源信号。
受体与配体的相互作用有以下特点
1.高度专一性
受体选择性地与特定配体结合，这种选择性是由分子的空间构象所决定的。
受体与配体的特异性识别和结合保证了调控的准确性。
2.高度亲和力
体内化学信号的浓度非常低，受体与信号分子的高亲和力保证了很低浓度的信号分子也可充分起到调控作用。
3.可饱和性
细胞内受体和细胞表面受体的数目都是有限的。增加配体浓度，可使受体与配体的结合达到饱和。
当受体全部被配体占据时，再提高配体浓度不会增强效应。
4.可逆性
受体与配体以非共价键结合，当生物效应发生后，配体即与受体解离。
受体可恢复到原来的状态再次接收配体信息。
5.特定的作用模式
受体的分布和含量具有组织和细胞特异性，并呈现特定的作用模式，受体与配体结合后可引起某种特定的生理效应。
三、细胞内多条信号转导途径形成信号转导网络
信号转导途径
概念
由一组特定信号转导分子形成的有序化学变化并导致细胞行为发生改变的过程称为信号转导途径（signal transduction pathway）。
细胞内多种信号转导分子，依次相互识别、相互作用，有序地转换和传递信号。
一条途径中的信号转导分子可以与其他途径中的信号转导分子间相互作用，不同的信号转导途径之间具有广泛的交联互动（ cross-talking），形成复杂的信号转导网络（ signal transduction network）。
信号转导途径和网络的形成是动态过程，随着信号的种类和强度的变化而不断变化。
在高等动物体内，细胞外信号分子的作用都具有网络调节特点。
如一种细胞因子或激素的作用会受到其他细胞因子或激素的影响，发出信号的细胞又受到其他细胞信号的调节。
细胞外信号分子的产生及其调控在另一个层次上形成复杂的网络系统。
网络调节使得机体内的细胞因子或激素的作用都具有一定程度的冗余和代偿性，单一缺陷不会导致对机体的严重损害。
一些特殊的细胞内事件也可以在细胞内启动信号转导途径。
如DNA损伤、活性氧（ROS）、低氧状态等，可通过激活特定的分子而启动信号转导。
这些途径可以与细胞外信号分子共用部分转导途径共用一些信号分子，也可以是一些特殊的途径（如凋亡信号转导途径）。
第二节 细胞内信号转导分子
概述
信号转导分子
概念
细胞外的信号经过受体转换进入细胞内，通过细胞内一些蛋白质分子和小分子活性物质进行传递，这些能够传递信号的分子称为信号转导分子（ signal transducer）。
这些分子是构成信号转导途径的基础。
依据作用特点，信号转导分子主要有三大类
小分子第二信使
酶
调节蛋白
受体及信号转导分子传递信号的基本方式包括：
改变下游信号转导分子的构象；
改变下游信号转导分子的细胞内定位；
信号转导分子复合物的形成或解聚；
改变小分子信使的细胞内浓度或分布等。
一、第二信使结合并激活下游信号转导分子
概述
第二信使
概念
配体与受体结合后并不进入细胞内，但能间接激活细胞内其他可扩散并调节信号转导蛋白活性的小分子或离子，这些在细胞内传递信号的分子称为第二信使（ second messenger），又称细胞内小分子信使。
举例
钙离子、环腺苷酸（cAMP）、环鸟苷酸（cGMP）、环腺苷二磷酸核糖、甘油二（diglyceride，DAG）、肌醇-1，4，5-三磷酸（ inositol triphosphate，IP3）、花生四烯酸、神经酰胺、一氧化氮和一氧化碳等。
（一）小分子信使传递信号具有相似的特点
1.上游信号转导分子使第二信使的浓度升高或分布变化
多数小分子信使的上游信号转导分子是酶类。
这些酶被其上游信号转导分子激活，从而催化小分子信使的生成，使其浓度在细胞内迅速升高。
如cAMP、cGMP、DAG、IP3等都是以这种方式产生。
Ca2+则是由其上游分子改变其在细胞内的分布。
2.小分子信使浓度可迅速降低
第二信使的浓度变化是传递信号的重要机制，其浓度在细胞接收信号后变化非常迅速，可以在数分钟内被检测出来。
而细胞内存在相应的水解酶，可迅速将它们清除，使信号迅速终止，细胞回到初始状态，再接受新的信号。
只有当其上游分子（酶）持续被激活，才能使小分子信使持续维持在一定的浓度。
3.小分子信使激活下游信号转导分子
小分子信使大都是蛋白质的别构激活剂，当其结合于下游蛋白质分子后，通过改变蛋白质的构象而将其激活，从而使信号进一步传递。
（二）环核苷酸是重要的细胞内第二信使
目前已知的细胞内环核苷酸类第二信使有cAMP和cGMP两种。
1.cAMP和cGMP的上游信号转导分子是相应的核苷酸环化酶
cAMP的上游分子是腺苷酸环化酶（ adenylate cyclase，AC）
AC是膜结合的糖蛋白，哺乳类动物组织来源的AC至少有8型同工酶。
cGMP的上游分子是鸟苷酸环化酶（ guanylate cyclase，GC）
GC有两种形式
一种是膜结合型的受体分子；
另一种存在于细胞质。
细胞质中的GC含有血红素辅基，可直接受一氧化氮（NO）和相关化合物激活。
2.环核苷酸在细胞内调节蛋白激酶活性，但蛋白激酶不是cAMP和cGMP的唯一靶分子
cAMP的下游分子是蛋白激酶A（ protein kinase A，PKA）
PKA属于蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶类，是由2个催化亚基（C）和2个调节亚基（R）组成的四聚体。
R亚基抑制C亚基的催化活性。
cAMP特异性结合R亚基，使其变构，从而释放出游离的、具有催化活性的C亚基。
cGMP的下游分子是蛋白激酶G（ protein kinase G，PKG）
PKG是由相同亚基构成的二聚体。
与PKA不同，PKG的调节结构域和催化结构域存在于同一个亚基内。
PKG在心肌及平滑肌收缩调节方面具有重要作用。
环核苷酸作为别构效应剂还可以作用于细胞内其他非蛋白激酶类分子
一些离子通道可以直接受cAMP或cGMP的别构调节。
3.磷酸二酯酶催化环核苷酸水解
细胞中存在多种催化环核苷酸水解的磷酸二酯酶（ phosphod iesterase，PDE）。
在脂肪细胞中，胰高血糖素在升高cAMP水平的同时会增加PDE活性，促进cAMP的水解，这是调节cAMP浓度的重要机制。
PDE对cAMP和cGMP的水解具有相对特异性。
（三）脂质也可衍生出细胞内第二信使
1.磷脂酰肌醇激酶和磷脂酶催化生成第二信使
磷脂酰肌醇激酶（PI kinase，PI-K）催化磷脂酰肌醇（ phosphatidylinositol，PI）的磷酸化。
根据肌醇环的磷酸化羟基位置不同，这类激酶有PI-3K、PI-4K和PI-5K等。
而磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C（ phospholipase C，PLC）可将磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸（PIP2）分解成为DAG和IP3。
PI-K和磷脂酶催化产生的第二信使如图所示。
2.脂质第二信使作用于相应的靶蛋白分子
DAG是脂溶性分子，生成后仍留在质膜上。
IP3是水溶性分子，可在细胞内扩散至内质网或肌质网膜上，并与其受体结合。
Ca2+通道是IP3的受体，结合IP3后开放，促进细胞钙库内的Ca2+迅速释放，细胞中局部Ca2+浓度迅速升高。
DAG和钙离子在细胞内的靶分子之一是蛋白激酶C（PKC）。
PKC属于蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶。 目前发现的PKC同工酶有12种以上，不同的同工酶有不同的酶学特性、特异的组织分布和亚细胞定位，对辅助激活剂的依赖性亦不同。
（四）钙离子可以激活信号转导相关的酶类
1.钙离子在细胞中的分布具有明显的区域特征
细胞外液游离钙浓度远高于细胞内钙浓度，而细胞内的Ca2+则有90％以上储存于细胞内钙库（内质网和线粒体内），胞质内的钙浓度很低。
如果细胞质膜或细胞内钙库的Ca2+通道开启，可引起胞外钙的内流或细胞内钙库的钙释放，使胞质内Ca2+浓度急剧升高。
而Ca2+进入胞质后，又可再经细胞质膜及钙库膜上的钙泵（Ca2+-ATP酶）返回细胞外或细胞内钙库，维持细胞质内的低钙状态。
2.钙离子的下游信号转导分子是钙调蛋白
钙调蛋白（ calmodulin，CaM）是一种钙结合蛋白，分子中有4个结构域，每个结构域可结合一个Ca2+。
细胞质中Ca2+浓度低时，钙调蛋白不易结合Ca2+；随着细胞质中Ca2+浓度增高，钙调蛋白可结合不同数量的Ca2+，形成不同构象的Ca2+/CaM复合物。
钙调蛋白本身无活性，形成Ca2+/CaM复合物后则具有调节功能，可调节钙调蛋白依赖性蛋白激酶的活性。
3.钙调蛋白不是钙离子的唯一靶分子
除了钙调蛋白，Ca2+还结合PKC、AC和cAMP-PDE等多种信号转导分子，通过别构效应激活这些分子。
（五）NO等小分子也具有信使功能
细胞内一氧化氮（ nitrogen monoxide，NO）合酶可催化精氨酸分解产生瓜氨酸和NO。
NO可通过激活鸟苷酸环化酶、ADP-核糖转移酶和环氧化酶等而传递信号。
除了NO以外，CO和H2S的第二信使作用近年来也得到证实。
二、多种酶通过酶促反应传递信号
概述
细胞内的许多信号转导分子都是酶。
作为信号转导分子的酶主要有两大类
一是催化小分子信使生成和转化的酶
如腺苷酸环化酶、鸟苷酸环化酶、磷脂酶C、磷脂酶D（PLD）等；
二是蛋白激酶
作为信号转导分子的蛋白激酶主要是蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶和蛋白质酪氨酸激酶。
（一）蛋白激酶和蛋白磷酸酶可调控信号传递
概述
蛋白激酶（ protein kinase，PK）与蛋白磷酸酶（protein phosphatase，PP）催化蛋白质的可逆磷酸化修饰，对下游分子的活性进行调节。
蛋白质的磷酸化修饰可能提高其活性，也可能降低其活性，取决于构象变化是否有利于反应的进行。
它们对特定底物的催化作用特异性及其在细胞内的分布特异性决定了信号转导途径的精确性。
1.蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶和蛋白质酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶
蛋白激酶是催化ATP的y-磷酸基转移至靶蛋白的特定氨基酸残基上的一类酶。
迄今发现的蛋白激酶已超过800种。主要的几类蛋白激酶见图
目前对蛋白质丝氨酸苏氨酸激酶和蛋白质酪氨酸激酶类的结构与功能研究较多。
2.蛋白磷酸酶拮抗蛋白激酶诱导的效应
蛋白磷酸酶使磷酸化的蛋白质发生去磷酸化，拮抗蛋白激酶的作用，两者共同构成了蛋白质活性的调控系统。
蛋白磷酸酶的分类也是依据其所作用的氨基酸残基。
目前已知的蛋白磷酸酶包括蛋白质丝氨酸/苏氨酸磷酸酶和蛋白质酪氨酸磷酸酶两大类。
有少数蛋白质磷酸酶具有双重作用，可同时去除酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸残基上的磷酸基团。
（二）许多信号途径涉及蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶的作用
细胞内重要的蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶包括
受环核苷酸调控的PKA和PKG
受DAG/Ca2+调控的PKC
受Ca2+/CaM调控的Ca2+/CaM-PK
受iP3调控的PKB
受丝裂原控制的丝裂原激活的蛋白激酶（ mitogen activated protein kinase，MAPK）
（三）蛋白质酪氨酸激酶转导细胞增殖与分化信号
概述
蛋白质酪氨酸激酶（ protein tyrosine kinase，PTK）催化蛋白质分子中的酪氨酸残基磷酸化。
酪氨酸磷酸化修饰的蛋白质大部分对细胞增殖具有正向调节作用
无论是生长因子作用后正常细胞的增殖、恶性肿瘤细胞的增殖，还是T细胞、B细胞或肥大细胞的活化都伴随着快速发生的多种蛋白质分子的酪氨酸磷酸化。
1.部分膜受体具有PTK活性
这些受体被称为受体酪氨酸激酶（ receptor tyrosine kinase，RTK）。
它们在结构上均为单次跨膜蛋白质，其胞外部分为配体结合区，中间有跨膜区，细胞内部分含有RTK的催化结构域。
RTK与配体结合后形成二聚体，同时激活其酶活性，使受体胞内部分的酪氨酸残基磷酸化（自身磷酸化）。
磷酸化的受体募集含有SH2结构域的信号分子，从而将信号传递至下游分子。
2.细胞内有多种非受体型的PTK
这些PTK本身并不是受体。
有些PTK是直接与受体结合，由受体激活而向下游传递信号
有些则是存在于细胞质或细胞核中，由其上游信号转导分子激活，再向下游传递信号。
非受体型PTK的主要作用见图
三、信号转导蛋白通过蛋白质相互作用传递信号
概述
信号转导途径中的信号转导分子主要包括
G蛋白
衔接体蛋白质
支架蛋白
其中许多信号转导分子是没有酶活性的蛋白质，它们通过分子间的相互作用被激活或激活下游分子。
（一）G蛋白的GTP/GDP结合状态决定信号的传递
概述
G蛋白
鸟苷酸结合蛋白（guanine nucleotide-binding- protein，G protein）简称G蛋白，亦称GTP结合蛋白。
分别结合GTP和GDP时，G蛋白处于不同的构象。
结合GTP时处于活化形式，能够与下游分子结合并通过别构效应而激活下游分子。
G蛋白自身均具有GTP酶活性，可将结合的GTP水解为GDP，回到非活化状态，停止激活下游分子。
1.三聚体G蛋白介导G蛋白偶联受体传递的信号
以αβγ三聚体的形式存在于细胞质膜内侧的G蛋白，目前已发现20余种。
三聚体G蛋白的α亚基具有多个功能位点
与G蛋白偶联受体（G protein-coupled- receptor，GPCR）结合并受其活化调节的部位
与βγ亚基相结合的部位
GDP或GTP结合部位
与下游效应分子相互作用的部位
α亚基具有GTP酶活性
在细胞内，β和γ亚基形成紧密结合的二聚体，其主要作用是与α亚基形成复合体并定位于质膜内侧
三聚体G蛋白是直接由G蛋白偶联受体激活，进而激活其下游信号转导分子，调节细胞功能。
2.低分子量G蛋白是信号转导途径中的转导分子
低分子量G蛋白（21kD）是多种细胞信号转导途径中的转导分子。
Ras是第一个被发现的低分子量G蛋白，因此这类蛋白质被称为Ras超家族。
目前已知的Ras家族成员已超过50种，在细胞内分别参与不同的信号转导途径。
例如，位于MAPK上游的Ras，在其上游信号转导分子的作用下成为GTP结合形式Ras-CTP时，可启动下游的MAPK级联反应。
在细胞中存在一些专门控制低分子量G蛋白活性的调节因子。
有的可增强其活性，如鸟嘌呤核苷酸交换因子，促进G蛋白结合GTP而将其激活；
有的可以降低其活性，如GTP酶活化蛋白等，可促进G蛋白将GTP水解成GDP。
（二）衔接蛋白和支架蛋白连接信号转导网络
1.蛋白质相互作用结构域介导信号转导途径中蛋白质的相互作用
信号转导途径中的一些环节是由多种分子聚集形成的信号转导复合物（ signaling complex）来完成信号传递的。
信号转导复合物的形成是一个动态过程，针对不同外源信号，可聚集成不同成分的复合物。
信号转导复合物形成的基础是蛋白质相互作用。
蛋白质相互作用的结构基础则是各种蛋白质分子中的蛋白质相互作用结构域（ protein interaction domain）。
这些结构域大部分由50～100氨基酸残基构成，其特点是
一个信号分子中可含有两种以上的蛋白质相互作用结构域，因此可同时结合两种以上的其他信号分子；
同一类蛋白质相互作用结构域可存在于不同的分子中。这些结构域的一级结构不同，因此选择性结合下游信号分子；
这些结构域没有催化活性。
目前已经确认的蛋白质相互作用结构域已经超过40种。
几种主要的蛋白质相互作用结构域以及它们识别和结合的模体。
蛋白质相互作用结构域是通过相应的结合位点而介导蛋白质分子间的相互作用。
例如，一个蛋白分子中有SH2结构域，另一个蛋白质分子经磷酸化作用而产生SH2结合位点，两个蛋白质分子就可以通过SH2结构域和SH2结合位点相互作用。
2.衔接蛋白连接信号转导分子
衔接蛋白（adaptor protein）
概念
衔接蛋白（adaptor protein）是信号转导途径中不同信号转导分子之间的接头分子，通过连接上游信号转导分子和下游信号转导分子而形成信号转导复合物。
大部分衔接蛋白含有2个或2个以上的蛋白质相互作用结构域。
例如表皮生长因子受体信号转导途径中的衔接蛋白Grb2就是由1个SH2结构域和2个SH3结构域构成的衔接蛋白，通过SH2和SH3结构域连接上下游分子EGFR和SOS1。
3.支架蛋白保证特异和高效的信号转异
支架蛋白
概念
支架蛋白（ scaffold protein）一般是分子量较大的蛋白质，带有多个蛋白质结合域可将同一信号转导途径中相关蛋白质组织成群的蛋白质。
支架蛋白结合相关的信号转导分子，使之容纳于一个隔离而稳定的信号转导途径内，避免与其他信号转导途径发生交叉反应，以维持信号转导途径的特异性。
同时，它也增加了调控的复杂性和多样性。
第三节 细胞受体介导的细胞内信号转导
本节以几类典型受体所介导的信号转导途径为例，介绍细胞信号转导的基本特点。
概述
不同信号转导分子的特定组合及有序的相互作用，构成不同的信号转导途径。
因此，对信号转导的了解，关键是各种信号转导途径中信号转导分子的基本组成、相互作用及引起的细胞应答。
目前将各种细胞内受体归为一类；
而依据结构、接收信号的种类、转换信号方式等差异，膜表面受体则分为三种类型
离子通道受体
GPCR（七次跨膜受体）
酶偶联受体（单次跨膜受体
总结
每种类型的受体都有许多种，各种受体激活的信号转导途径由不同的信号转导分子组成，但同一类型受体介导的信号转导具有共同的特点。
三类膜受体的结构和功能特点
配体
神经递质
神经递质、激素、趋化因子、外源刺激（味、光）
生长因子、细胞因子
结构
寡聚体形成的孔道
单个
具有或不具有催化活性的单体
跨膜区段数
4个
7个
1个
功能
离子通道
激活G蛋白
激活蛋白激酶
细胞应答
去极化与超极化
去极化与超极化
调节蛋白质功能和表达水平
调节蛋白质的功能和表达水平
调节细胞分化和增殖
一、细胞内受体通过分子迁移信号
位于细胞内的受体多为转录因子。
当与相应配体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，在转录水平调节基因表达。
在没有信号分子存在时，受体往往与具有抑制作用的蛋白质分子（如热激蛋白）形成复合物，阻止受体与DNA的结合。
没有结合信号分子的胞内受体主要位于细胞质中，有一些则在细胞核内。
能与该型受体结合的信号分子有类固醇激素、甲状腺激素、视黄酸和维生素D等。
当激素进入细胞后
如果其受体是位于细胞核内，激素被运输到核内，与受体形成激素-受体复合物。
如果受体是位于细胞质中，激素则在细胞质中结合受体，形成激素-受体复合物
导致受体的构象变化，与热激蛋白分离，并暴露出受体的核内转移部位及DNA结合部位。
激素受体复合物向细胞核内转移，穿过核孔，迁移进入细胞核内，并结合于其靶基因邻近的激素反应元件上。
结合于激素反应元件的激素-受体复合物再与位于启动子区域的基本转录因子及其他的特异转录调节分子作用，从而开放或关闭其靶基因，进而改变细胞的基因表达谱。
不同的激素受体复合物结合于不同的激素反应元件。
二、离子通道型受体将化学信号转变为电信号
离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体。
离子通道是由蛋白质寡聚体形成的孔道，其中部分单体具有配体结合部位。
通道的开放或关闭直接受化学配体的控制，称为配体门控受体型离子通道。
其配体主要为神经递质。
离子通道受体的典型代表是N型乙酰胆碱受体，由β、γ、δ亚基以及2个α亚基组成。
α亚基具有配体结合部位。
两分子乙酰胆碱的结合可使通道开放
但即使有乙酰胆碱的结合，该受体处于通道开放构象状态的时限仍十分短暂，在几十毫微秒内又回到关闭状态。
然后乙酰胆碱与之解离，受体恢复到初始状态，做好重新接受配体的准备
离子通道受体信号转导的最终效应是细胞膜电位改变。
这类受体引起的细胞应答主要是去极化与超极化。
可以认为，离子通道受体是通过将化学信号转变成为电信号而影响细胞功能的。
分类
阳离子通道和阴离子通道的差异是由于构成亲水性通道的氨基酸组成不同，因而通道表面携带有不同电荷所致。
离子通道型受体可以是阳离子通道
如乙酰胆碱、谷氨酸和5-羟色胺的受体；
也可以是阴离子通道
如甘氨酸和γ-氨基丁酸的受体
三、G蛋白偶联受体通过G蛋白和小分子信使介导信号转导
概述
G蛋白偶联受体
结构
G蛋白偶联受体（GPCR）在结构上为单体蛋白，氨基端位于细胞膜外表面，羧基端在胞膜内侧，其肽链反复跨膜七次，因此又称为七次跨膜受体。
由于肽链反复跨膜在膜外侧和膜内侧形成了几个环状结构，分别负责接受外源信号（化学、物理信号）的刺激和细胞内的信号传递。
受体的胞内部分可与三聚体G蛋白相互作用。
此类受体通过G蛋白向下游传递信号，因此称为G蛋白偶联受体。
（一）G蛋白偶联受体介导的信号转导途径具有相同的基本模式
不同的G蛋白（不同的αβγ组合）可与不同的下游分子组成信号转导途径。
GPCR介导的信号传递可通过不同的途径产生不同的效应，但信号转导途径的基本模式大致相同
主要包括以下几个步骤或阶段
细胞外信号分子结合受体，通过别构效应将其激活。
受体激活G蛋白，G蛋白在有活性和无活性状态之间连续转换，称为G蛋白循环（G protein cycle）
活化的G蛋白激活下游效应分子。
不同的α亚基激活不同的效应分子
如 AC PLC等效应分子都是由不同的G蛋白所激活。
有的α亚基可以激活AC，称为αs（s代表 stimulate）；
有的α亚基可以抑制AC，称为αi（i代表 inhibit）。
G蛋白的效应分子向下游传递信号的主要方式是催化产生小分子信使
如AC催化产生cAMP，PLC催化产生DAG和IP3。
有些效应分子可以通过对离子通道的调节改变Ca2+在细胞内的分布，其效应与IP3的效应相似。
小分子信使作用于相应的靶分子（主要是蛋白激酶），使之构象改变而激活。
蛋白激酶通过磷酸化作用激活一些与代谢相关的酶、与基因表达相关的转录因子以及一些与细胞运动相关的蛋白质，从而产生各种细胞应答反应。
（二）不同G蛋白偶联受体可通过不同途径传递信号
概述
不同的细胞外信号分子与相应受体结合后，过G蛋白传递信号，但传入细胞内的信号并不一样。
这是因为不同的G蛋白与不同的下游分子组成了不同的信号转导途径。
有几条途径是较常见的，本节主要介绍其中3条途径。
1.cAMP-PKA途径
该途径以靶细胞内cAMP浓度改变和PKA激活为主要特征
胰高血糖素、肾上腺素、促肾上腺皮质激素等可激活此途径。
PKA活化后，可使多种蛋白质底物的丝氨酸/苏氨酸残基发生磷酸化，改变其活性状态。
底物分子包括一些糖代谢和脂代谢相关的酶类、离子通道和某些转录因子。
功能
（1）调节代谢
PKA可通过调节关键酶的活性，对不同的代谢途径发挥调节作用
如激活糖原磷酸化酶b激酶、激素敏感脂肪酶、胆固醇酯酶，促进糖原、脂肪、胆固醇的分解代谢；
抑制乙酰CoA羧化酶、糖原合酶，抑制脂肪合成和糖原合成。
（2）调节基因表达
PKA可修饰激活转录调控因子，调控基因表达。
如激活后进入细胞核的PKA可使cAMP反应元件结合蛋白（CREB）磷酸化。
磷酸化的CREB结合于cAMP反应元件（CRE），并与CREB结合蛋白（CBP）结合。
与CREB结合后的CBP作用于通用转录因子（包括TFⅡB），促进通用转录因子与启动子结合，激活基因的表达。
（3）调节细胞极性
PKA亦可通过磷酸化作用激活离子通道，调节细胞膜电位。
2.IP3/DAG-PKC途径
促甲状腺素释放激素、去甲肾上腺素、抗利尿素与受体结合后所激活的G蛋白可激活PLC。
过程
PLC水解膜组分PIP2，生成DAG和IP3。
IP3促进细胞钙库内的Ca2+迅速释放，使细胞质内的Ca2+浓度升高。
Ca2+与细胞质内的PKC结合并聚集至质膜。
质膜上的DAG、磷脂酰丝氨酸与Ca2+共同作用于PKC的调节结构域，使PKC变构而暴露出活性中心
受PKC磷酸化修饰的蛋白质包括一些质膜受体、膜蛋白及多种酶，因此，PKC可参与多种生理功能的调节。
此外，PKC能使立早基因（ immediate-early gene）的转录调控因子磷酸化，加速立早基因的表达。
立早基因多数为细胞原癌基因（如c-fos），其表达产物经磷酸化修饰后，进一步活化晚期反应基因并促进细胞增殖。
3.Ca2+/钙调蛋白依赖的蛋白激酶途径
G蛋白偶联受体至少可通过三种方式引起细胞内Ca2+浓度升高
某些G蛋白可以直接激活细胞质膜上的钙通道
通过PKA激活细胞质膜的钙通道，促进Ca2+流入细胞质
通过IP3促使细胞质钙库释放Ca2+
细胞质中的Ca2+浓度升高后，通过结合钙调蛋白传递信号。
钙调蛋白依赖性蛋白激酶
概念
Ca2+/CaM复合物的下游信号转导分子是一些蛋白激酶，它们的共同特点是可被Ca2+/CaM复合物激活，因而统称为钙调蛋白依赖性蛋白激酶。
钙调蛋白依赖性激酶属于蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶
如肌球蛋白轻链激酶（MLCK）、磷酸化酶激酶（PhK）、钙调蛋白依赖性激酶（Cal-PK）Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ等。
这些激酶可激活各种效应蛋白质，可在收缩和运动、物质代谢、神经递质的合成、细胞分泌和分裂等多种生理过程中起作用。
如Cal-PKⅡ可修饰激活突触蛋白Ⅰ、酪氨酸羟化酶、色氨酸羟化酶、骨骼肌糖原合酶等，参与神经递质的合成与释放以及糖代谢等多种细胞功能的调节。
四、酶偶联受体主要通过蛋白质修饰或相互作用传递信号
概述
酶偶联受体主要是生长因子和细胞因子的受体。
此类受体介导的信号转导主要是调节蛋白质的功能和表达水平、调节细胞增殖和分化。
（一）蛋白激酶偶联受体介导的信号转导途径具有相同的基本模式
蛋白激酶偶联受体介导的信号转导途径较复杂。
细胞内的蛋白激酶有许多种，不同蛋白激酶组合成不同的信号转导途径。
各种途径的具体作用模式虽有差别，但基本模式大致相同，主要包括以下几个阶段
胞外信号分子与受体结合，导致第一个蛋白激酶被激活。
这一步反应是“蛋白激酶偶联受体”名称的由来。
“偶联”有两种形式
有的受体自身具有蛋白激酶活性，此步骤是激活受体胞内结构域的蛋白激酶活性。
有些受体自身没有蛋白激酶活性，此步骤是受体通过蛋白质-蛋白质相互作用激活某种蛋白激酶。
通过蛋白质-蛋白质相互作用或蛋白激酶的磷酸化修饰作用激活下游信号转导分子，从而传递信号。
最终仍是激活一些特定的蛋白激酶。
蛋白激酶通过磷酸化修饰激活代谢途径中的关键酶、转录调控因子等，影响代谢途径、基因表达、细胞运动、细胞增殖等。
（二）常见的蛋白激酶偶联受体介导的信号转导途径
目前已发现的蛋白激酶偶联受体介导的信号转导途径有十几条
如JAK-STAT途径、Smad途径、PI-3K途径、NF-κB途径等
本节介绍最常见的MAPK途径。
概念
以丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）为代表的信号转导途径称为MAPK途径。
其主要特点是具有MAPK级联反应。
MAPK至少有12种，分属于ERK家族、p38家族、JNK家族。
这3条信号转导途径的组成和信号转导的细胞内效应见图。
在不同的细胞中，MAPK途径的成员组成及诱导的细胞应答所不同。
其中了解最清楚的是Ras/MAPK途径
Ras/MAPK途径转导生长因子，如表皮生长因子（EGF）信号，其基本过程是:
受体与配体结合后形成二聚体，激活受体的蛋白激酶活性；
受体自身酪氨酸残基磷酸化，形成SH2结合位点，从而能够结合含有SH2结构域的接头蛋白Grb2；
Grb2的两个SH3结构域与SOS分子中的富含脯氨酸序列结合，将SOS活化；
活化的SOS结合Ras蛋白，促进Ras释放GDP、结合GTP；
活化的Ras蛋白（Ras-GTP）可激活 MAPKKK，活化的 MAPKKK可磷酸化 MAPKK而将其激活，活化的 MAPKK将MAPK磷酸化而激活；
活化的MAPK可以转位至细胞核内，通过磷酸化作用激活多种效应蛋白，从而使细胞对外来信号产生生物学应答。
上述Ras/MAPK途径是EGFR的主要信号途径之一。
此外，许多单次跨膜受体也可以激活这一信号途径，甚至G蛋白偶联受体也可以通过一些调节分子作用在这一途径。
由于EGFR的胞内段存在着多个酪氨酸磷酸化位点，因此除Grb2外，还可募集其他含有SH2结构域的信号转导分子，激活PLC-IP3/DAG-PKC途径Pi-3K等其他信号途径。
第四节 细胞信号转导的基本规律
概述
每一条信号转导途径都是由多种信号转导分子组成，不同分子间有序地依次进行相互作用
上游分子引起下游分子的数量、分布或活性状态变化，从而使信号向下游传递。
信号转导分子之间的相互作用构成了信号转导的基本机制。
一、信号的传递和终止涉及许多双向反应
信号的传递和终止实际上就是信号转导分子的数量、分布、活性转换的双向反应。
如AC催化生成cAMP而传递信号，磷酸二酯酶则将cAMP迅速水解为5’-AMP而终止信号传递。
以Ca2+为细胞内信使时，Ca2+可以从其贮存部位迅速释放，然后又通过细胞Ca2+泵作用迅速恢复初始状态。
PLC催化PIP2分解成DAG和IP3而传递信号
DAG激酶和磷酸酶分别催化DAG和IP3转化而重新合成PIP2。
对于蛋白质信号转导分子
则是通过与上、下游分子的迅速结合与解离而传递信号或终止信号传递
或者通过磷酸化作用和去磷酸化作用在活性状态和无活性状态之间转换而传递信号或终止信号传递
二、细胞信号在转导过程中被逐级放大
细胞在对外源信号进行转换和传递时，大都具有信号逐级放大的效应。
G蛋白偶联受体介导的信号转导过程和蛋白激酶偶联受体介导的MAPK途径都是典型的级联反应过程。
三、细胞信号转导途径既有通用性又有专一性
细胞内许多信号转导分子和信号转导途径常常被不同的受体共用，而不是每一个受体都有专用的分子和途径。
换言之，细胞的信号转导系统对不同的受体具有通用性。
信号转导途径的通用性使得细胞内有限的信号转导分子可以满足多种受体信号转导的需求。
另一方面，不同的细胞具有不同的受体，而同样的受体在不同的细胞又可利用不同的信号转导途径，同一信号转导途径在不同细胞中的最终效应蛋白又有所不同。
因此，配体受体信号转导途径效应蛋白可以有多种不同组合，而一种特定组合决定了一种细胞对特定的细胞外信号分子产生专一性应答。
四、细胞信号转导途径具有多样性
概述
配体受体信号转导分子效应蛋白并不是以一成不变的固定组合构成信号转导途径，细胞信号转导是复杂的，且具有多样性。
（一）一种细胞外信号分子可通过不同信号转导途径影响不同的细胞
白介素1β（IL-1β）是在局部和全身炎症反应中起核心作用的细胞因子。
然而，由于其受体分布广泛，IL-1β的作用并不仅限于炎症。
IL-1β受体在多种细胞表面存在，受体可通过不同信号转导途径传递信号，它不仅可以作用于各种炎症相关细胞，还可以通过JAK-STAT途径作用于胰岛B细胞，通过激活离子通道影响神经细胞、血管平滑肌细胞、成纤维细胞、骨髓基质细胞等多种细胞的功能。
IL-1β可以通过G蛋白偶联受体（涉及cAMP途径、cGMP途径、PKC途径等）和蛋白激酶偶联受体介导的MAPK途径传递信号。
近年又发现IL-1β可通过其他几条重要途径介导信号转导
IL-1受体相关激酶途径
PI-3K途径
JAK-STAT途径
离子通道
（二）受体与信号转导途径有多样性组合
一种受体并非只能激活一条信号转导途径。
有些受体自身磷酸化后产生多个与其他蛋白相互作用的位点，可以激活几条信号转导途径。
如血小板衍生生长因子（PDGF）的受体激活后，可激活Src激酶活性、结合Grb2并激活Ras、激活PI-3K、激活PLCγ，因而同时激活多条信号转导途径而引起复杂的细胞应答反应。
另一方面，一条信号转导途径也不是只能由一种受体激活。
例如，有多种受体可以激活PI-3K途径。
（三）一种信号转导分子不一定只参与一条途径的信号转导
，（画17-4“G蛋白的βγ二聚体”），
GPCRs主要是促进第二信使产生而调节代谢，因而GPCRs一般是在分化成熟的组织细胞参与信号转导。
但GPCRs在某些增殖细胞中也可表达
在这些细胞中，G蛋白的βγ二聚体可激活Src激酶家族（如Src、Fyn、Lyn和Yes蛋白酪氨酸激酶）
后者使Shc的酪氨酸残基磷酸化，形成SH2结合位点，从而与Grb2结合形成Shc-Grb2复合物，
通过SOS、Ras蛋白激活MAPK途径，调控细胞增殖所需基因的转录。
（四）一条信号转导途径中的功能分子可影响和调节其他途径
概述
细胞内的信号转导途径并不是各自独立存在，同途径之间存在着多种交互的联系。
当一条途径中的信号转导分子对另一条途径中的信号转导分子发挥调节作用时，可对该途径发挥调控作用。
1Ras/MAPK途径可调节Smad途径
Ras/ERK途径转导的信号可促进细胞增殖，而Smad途径转导的信号则抑制细胞增殖。
对于正常上皮细胞，作为维持细胞稳态的TGF-β占主导地位，并对抗由生长因子经Ras途径激活的增殖反应。
然而，当大量的生长因子（如EGF、HGF）刺激细胞或RAS基因激活后，使Ras/ERK途径激活，活化的ERK1/2蛋白激酶将Smad2/3等分子的特定位点磷酸化。
使Smad2/3向核内聚集的能力减弱，从而削弱了Smad传递信号的作用。此时增殖成为细胞的主要反应。
2.蛋白激酶C可调节蛋白质酪氨酸激酶系统
PKC是肌醇磷脂系统的重要酶，但它可对蛋白酪氨酸激酶系统产生调节作用。
PKC通过磷酸化修饰EGF受体、Ras、Raf-1等，对Ras/MAPK途径产生调节作用。
（五）不同信号转导途径可参与调控相同的生物学效应
趋化因子是体内一类能够诱导特定细胞趋化运动的分子。
趋化因子受体是一类表达于不同类型细胞上的GPCR。
然而趋化因子可以通过不同的信号转导途径传递信号
1.激活PKA途径调节细胞内Ca2+浓度 2.G蛋白βy亚单位和磷酸酪氨酰肽协同作用可激活PI-3K途径、MAPK途径，还可以激活JAK-STAT途径。
这些信号途径不同，但都参与调控细胞趋化运动。
第五节 细胞信号转导异常与疾病
概述
信号转导机制研究在医学发展中的意义主要体现在两个方面
一是对发病机制的深入认识
二是为疾病诊断提供新的标记物和治疗提供新靶位
目前，人们对信号转导机制及信号转导异常与疾病关系的认识还相对有限，该领域研究的不断深入将为新的诊断和治疗技术提供更多的依据。
一、信号转导异常可发生在两个层次
概述
引起细胞信号转导异常的原因是多种多样的
基因突变、细菌毒素、自身抗体和应激等均可导致细胞信号转导的异常。
细胞信号转导异常可以局限于单一途径，亦可同时或先后累及多条信号转导途径，造成信号转导网络失衡。
细胞信号转导异常的原因和机制虽然很复杂，但基本上可从两个层次来认识
受体功能异常
细胞内信号转导分子的功能异常
（一）受体异常激活和失能
1.受体异常激活
在正常情况下，受体只有在结合外源信号分子后才能激活，并向细胞内传递信号。
但基因突变可导致异常受体的产生，不依赖外源信号的存在而激活细胞内的信号途径
如EGF受体只有在结合EGF后才能激活MAPK途径，但ERB-B癌基因表达的变异型EGF受体则不同，该受体缺乏与配体结合的胞外区，而其胞内区则处于活性状态，因而可持续激活MAPK途径。
在某些条件下，受体编码基因可因某些因素的调控作用而过度表达，使细胞表面呈现远远多于正常细胞的受体数量。
在这种情况下，外源信号所诱导的细胞内信号转导途径的激活水平会远远高于正常细胞，使靶细胞对外源信号的刺激反应过度。
外源信号异常也可导致受体的异常激活。
如自身免疫性甲状腺病中，病人产生针对促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）受体的抗体。
TSH受体体分为两种，其中一种是刺激性抗体，与TSH受体结合后能模拟TSH的作用，在没有TSH存在时也可以激活TSH受体。
2.受体异常失活
受体分子数量、结构或调节功能发生异常变化时，可导致受体异常失能，不能正常传递信号。
如基因突变可导致遗传性胰岛素受体异常，包括：
受体合成减少或结构异常的受体在细胞内分解加速导致受体数量减少；
受体与配体的亲和力降低
如735位精氨酸突变为丝氨酸可导致受体与胰岛素亲和力下降；
RTK活性降低
如1008位甘氨酸突变为缬氨酸可致胞内区PTK结构域异常，从而使之磷酸化酪氨酸残基的能力减弱。
在这些情况下，受体均不能正常传递胰岛素的信号。
自身免疫性疾病中产生的自身抗体，也可能导致特定受体失活。
如前述自身免疫性甲状腺病中产生的TSH受体的两种抗体中，有一种是阻断性抗体。这种抗体与TSH受体结合后，可抑制受体与TSH结合，从而减弱或抑制受体的激活，不能传递TSH的信号。
（二）信号转导分子的异常激活和失活
概述
细胞内信号转导分子可因各种原因而发生功能的改变
如果其功能异常激活，可持续向下游传递信号，而不依赖外源信号及上游信号转导分子的激活。
如果信号转导分子失活，则导致信号传递的中断，使细胞失去对外源信号的反应性。
1.细胞内信号转导分子异常激活
细胞内信号转导分子的结构发生改变，可导致其激活并维持在活性状态。
如三聚体G蛋白的α亚基可因基因突变而发生功能改变。
当α亚基的201位精氨酸被半胱氨酸或组氨酸所取代、或227位谷氨酰胺被精氨酸取代时，可致α亚基失去GTP酶活性，使α亚基处于持续激活状态，因而持续向下游传递信号。 此外，霍乱毒素的A亚基进入小肠上皮细胞后，可直接结合G蛋白的a亚基，使其发生ADP-核糖化修饰，抑制其GTP酶活性，导致α亚基持续激活。
小分子G蛋白Ras也可因基因突变而导致其异常激活
Ras的12位或13位甘氨酸、61位谷氨酰胺被其他氨基酸取代时，均可导致Ras的GTP酶活性降低，使其处于持续活化状态。
2.细胞内信号转导分子异常失活
细胞内信号转导分子表达降低或结构改变，可导致其失活。
胰岛素受体介导的信号转导途径中包括PI-3K途径。 基因突变可导致PI-3K的p85亚基表达下调或结构改变，使PI-3K不能正常激活或不能达到正常激活水平，因而不能正常传递胰岛素信号。
在遗传性假性甲状旁腺素低下疾病中，甲状旁腺素信号途径中G蛋白的α亚基基因的起始密码子突变为GTG，使得核糖体只能利用第二个ATG（第60位密码子）起始翻译，产生N-端缺失了59个氨基酸残基的异常α亚基，从而使G蛋白不能向下游传递信号。
二、信号转导异常可导致疾病的发生
概述
异常的信号转导可使细胞获得异常功能或者失去正常功能，从而导致疾病的发生，或影响疾病的过程。
许多疾病的发生和发展都与信号转导异常有关。本节主要通过一些具体的例子说明较典型的信号转导异常与疾病的关系。
（一）信号转导异常导致细胞获得异常功能或表型
1.细胞获得异常的增殖能力
正常细胞的增殖在体内受到严格控制。
机体通过生长因子调控细胞的增殖能力。
当ERB-B癌基因异常表达时，细胞不依赖EGF的存在而持续产生活化信号，从而使细胞获得持续增殖的能力。
MAPK途径是调控细胞增殖的重要信号转导途径，RAS基因突变时，使Ras蛋白处于持续激活状态，因而使MAPK途径持续激活，这是肿瘤细胞持续增殖的重要机制之一。
2.细胞的分泌功能异常
生长激素（growth hormone，GH）的功能是促进机体生长。
GH的分泌受下丘脑GH释放激素和生长抑素的调节
GH释放激素通过激活G蛋白、促进cAMP水平升高而促进分泌GH的细胞增殖和分泌功能；
生长抑素则通过降低cAMP水平抑制GH分泌。
当α亚基由于突变而失去GTP酶活性时，G蛋白处于异常的激活状态，垂体细胞分泌功能活跃
GH的过度分泌，可刺激骨骼过度生长，在成人引起肢端肥大症，在儿童引起巨人症。
3.细胞膜通透性改变
霍乱毒素的A亚基使G蛋白处于持续激活状态，持续激活 PKA。
PKA通过将小肠上皮细胞膜上的蛋白质磷酸化而改变细胞膜的通透性，Na+通道和氯离子通道持续开放，造成水与电解质的大量丢失，引起腹泻和水电解质紊乱等症状。
（二）信号转导异常导致细胞正常功能缺失
1.失去正常的分泌功能
如TSH受体的阻断性抗体可抑制TSH对受体的激活作用，从而抑制甲状腺素的分泌，最终可导致甲状腺功能减退。
2.失去正常的反应性
慢性长期儿茶酚胺刺激可以导致β-肾上腺素能受体（β-AR）表达下降，并使心肌细胞失去对肾上腺素的反应性，细胞内cAMP水平降低，从而导致心肌收缩功能不足。
3.失去正常的生理调节能力
胰岛素受体异常是一个最典型的例子。
由于细胞受体功能异常而不能对胰岛素产生反应，不能正常摄入和贮存葡萄糖，从而导致血糖水平升高。
抗利尿激素（ antidiuretic hormone，ADH）的受体是G蛋白偶联受体
ADH V2受体位于远端肾小管或集合管上皮细胞膜。
该受体激活后，通过cAMP-PKA途径使微丝微管磷酸化，促进位于细胞质内的水通道蛋白向集合管上皮细胞管腔侧膜移动并插入膜内，集合管上皮细胞膜对水的通透性增加，管腔内水进入细胞，并按渗透梯度转移到肾间质，使肾小管腔内尿液浓缩。
基因突变可导致ADH受体合成减少或受体胞外环结构异常，不能传递ADH的刺激信号，集合管上皮细胞不能有效进行水的重吸收，导致肾性尿崩症的发生。
三、细胞信号转导分子是重要的药物作用靶位
细胞信号转导机制研究的发展，尤其是对于各种疾病过程中的信号转导异常的不断认识，为发展新的疾病诊断和治疗手段提供了更多的机会。
在研究各种病理过程中发现的信号转导分子结构与功能的改变为新药的筛选和开发提供了靶位，由此产生了信号转导药物这一概念。
信号转导分子的激动剂和抑制剂是信号转导药物研究的出发点，尤其是各种蛋白激酶的抑制剂更是被广泛用作母体药物进行抗肿瘤新药的研发。
一种信号转导干扰药物是否可以用于疾病的治疗而又具有较小的副作用，主要取决于两点。
一是它所干扰的信号转导途径在体内是否广泛存在
如果该途径广泛存在于各种细胞内，其副作用则很难控制。
二是药物自身的选择性
对信号转导分子的选择性越高，副作用就越小。
基于上述两点，人们一方面正在努力筛选和改造已有的化合物，以发现具有更高选择性的信号转导分子的激动剂和抑制剂，同时也在努力了解信号转导分子在不同细胞的分布情况。
这些努力已经使得一些药物得以用于临床，特别是在肿瘤治疗领域。