药理学

第二十三章 作用于肾素-血管紧张素系统的药物，详细的总结了肾素抑制药，血管紧张素转化酶抑制药。适用于药理学的小伙伴复习备考。

第二十三章 作用于肾素-血管紧张素系统的药物

• 肾素-血管紧张素系统
  • 肾素-血管紧张素系统主要由血管紧张素原、肾素7血管紧张素转化酶（ACE）、血管紧张素（Ang）及其相应的受体构成，不仅存在于体液系统，而且在肾脏、心脏、血管与脑组织中也有RAS，协同激肽系统调节局部的生理病理过程
  • 血管紧张素Ⅱ作用于血管紧张素受体亚型1，即AT1受体，产生收缩血管、促进肾上腺皮质释放醛固酮、增加血容量、升高血压等作用，长期刺激具有生长激素样作用，促进心肌肥大与纤维化、血管增生及动脉粥样硬化等病理过程
  • 肾素
    • 肾素的合成和释放受以下因素影响
      • 交感神经张力：β受体阻断药能减少肾素释放
      • 肾内压力感受器
      • 致密斑机制
      • 化学与药物因素
      • 细胞内cAMP机制
    • 血管紧张素转化酶
      • 又称激肽酶Ⅱ，ACE对底物的选择性不高，不但可以降解AngⅠ为AngⅡ，也能降解缓激肽、P物质与内啡肽，使之灭活
    • 血管紧张素及其受体
      • AT1受体被激活时，对心脏产生正性肌力作用，血管收缩，血压升高
      • AngⅡ通过AT1受体对肾脏的血流动力学与肾小球滤过发挥重要的调节作用
      • AT2受体能激活缓激肽B2受体与NO合酶，促进NO合成、舒张血管、降低血压
• 肾素抑制药
  • 肾素是RAS系统起始的第1个特异性限速酶，它的作用底物是血管紧张素原，作用有高度特异性
  • 阿利吉伦
    • 阿利吉伦是一种可口服、非蛋白、低分子量的肾素抑制药
    • 2007年批注唯一用于临床的肾素抑制剂
    • 单用疗效与ARB相当，略优于ACEI，降压疗效持久，控制血压好
    • 与氢氯噻嗪或氨氯地平合用疗效增强，不良反应减少
    • 不良反应
      • 腹泻，无干咳，血管神经性水肿，与ARB、ACEI合用增加低血压、高血钾、肾衰等不良事件
• 血管紧张素转化酶抑制药
  • 化学结构与分类
    • ACE抑制药的化学结构与构效关系
    • 活性药与前药
  • 药理作用与应用
    • 基本药理作用
      • 抑制AngⅡ生成：ACE抑制药抑制AngⅡ的生成
      • 保存缓激肽活性：ACE抑制药在抑制AngⅡ生成的同时也抑制了缓激肽的降解
        • 出现不耐受干咳：缓激肽堆积（镇咳药无效）
      • 保护血管内皮细胞功能：ACE抑制药有保护血管内皮细胞的作用，清除ROF，防止心血管重构（抗AS）
      • 保护心肌细胞功能：ACE抑制药有抗心肌缺血与梗死作用，能减轻心肌缺血再灌注损伤，拮抗自由基对心肌的损伤效应
      • 增敏胰岛素受体：ACE抑制药能增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性
    • 临床应用
      • 治疗高血压
        • 尤其合并有糖尿病、胰岛素抵抗、CHF、左心室肥厚、急性心肌梗死及肾病高血压患者首选
        • 对轻度肾功能不全的高血压患者可改善肾功能，但严重肾功能不全时可使其加重
      • 治疗充血性心力衰竭与心肌梗死
      • 治疗糖尿病肾病和其他肾病
  • 不良反应
    • 首剂低血压
      • 首次减量、睡前服用
    • 干咳
      • 患者不能耐受而被迫停药的主要原因
      • ACE抑制药使缓激肽和（或）前列腺素、p物质在肺内蓄积，引起咳嗽与支气管痉挛
      • 更换为ARB
    • 高血钾
      • 醛固酮分泌减少，血钾升高
    • 低血糖
      • 增强机体对胰岛素的敏感性，因此常伴有降低血糖的作用
    • 肾功能损伤
      • 加重肾功能损伤
    • 对妊娠与哺乳的影响
      • 可引起胎儿畸形、胎儿发育不良甚至死胎，一旦证实妊娠应立即停药
    • 血管神经性水肿
      • 与缓激肽或其代谢产物有关，24小时内发生，少见
    • 含-SH结构的ACE抑制药的不良反应
      • 味觉障碍、皮疹与白细胞缺乏等与含-SH药物相似的反应
    • 禁忌证：妊娠、双侧肾动脉狭窄、肾功能衰竭
  • 常用血管紧张素转化酶抑制药
    • 卡托普利
      • 第一个应用于临床的ACE抑制药
      • 体内过程
        • 口服吸收快。食物能影响其吸收，在体内分布较广，
      • 药理作用
        • 直接抑制ACE
        • 因含-SH基团，有自由基清除作用
      • 临床应用
        • 高血压
        • 充血性心力衰竭
        • 心肌梗死
        • 糖尿病肾病
      • 不良反应
        • 无痰干咳、高血钾、影响胎儿发育、皮疹、味觉障碍、蛋白尿、急性肾衰、血管神经性水肿、偶见中性白细胞减少
        • 禁用于双侧肾动脉狭窄患者
    • 依那普利
    • 赖诺普利
    • 贝那普利
    • 福辛普利
• 血管紧张素Ⅱ受体（AT1受体）阻断药
  • 基本药理作用与应用
    • AT1受体阻断药，在受体水平阻断RAS，与ACE抑制药相比，具有作用专一的特点
    • AT1受体被阻断后，反馈性地增加血浆肾素水平，引起血浆AngⅡ浓度升高
    • 血浆中升高的AngⅡ通过激活AT2受体，可激活缓激肽-NO途径，产生舒张血管、降低血压、抑制心血管重构等效应
    • 口服易吸收，与利尿剂有协同作用
    • 不引起干咳、不引起血管神经性水肿
  • 常用AT1受体阻断药
    • 氯沙坦
      • 选择性AT1受体阻断药
      • 体内过程
        • 口服易吸收，大部分药物在体内被肝细胞色素P450系统代谢
      • 药理作用
        • 拮抗AngⅡ介导的血管收缩、醛固酮释放
        • 对高血压、糖尿病合并肾功能不全患者也有保护作用
        • 在肾脏还有促进尿酸排泄作用，缓解利尿药副作用
        • 长期用药还能抑制左室心肌肥厚和血管壁增厚
      • 临床应用
        • 可用于高血压的治疗
      • 不良反应
        • 不良反应较少
        • 少数患者用药后出现眩晕，较少发生干咳，对血脂及葡萄糖的含量无影响，也不引起直立性低血压
        • 禁用于孕妇、哺乳期妇女及肾动脉狭窄者
    • 颉沙坦
    • 厄贝沙坦
    • 坎地沙坦