镇静催眠药

本文对镇静催眠药进行了总结，包括i苯二氮革类、生巴比妥类、新型非苯二氨草类、其他等内容，逻辑清晰。

镇静催眠药

• 镇静催眠药：是指能引起安静和近似生理性睡眠的药物。在小剂量时可引起安静或嗜睡状态；较大剂量时引起类似生理性睡眠的催眠作用。
• 苯二氮䓬类
  • 苯二氮䓬类是最常用的镇静催眠药和抗焦虑药。结构上属于1, 4－苯并二氮䓬衍生物。
  • 地西泮（ Diazepam ，安定）
    • 长效类
      • 易在脂肪组织中蓄积
  • 氟西泮（Flurazepam，氟安定）
  • 三唑仑（traiazolam）
    • 短效类
    • 三唑仑又名海乐神,酐乐欣. 俗称迷药、蒙汗药、迷魂药
  • 药理作用 （其实都是GABA的作用）
    • 抗焦虑作用
      • 在不产生镇静作用的小剂量下即可产生明显的抗焦虑作用；
      • 起效快，显著改善紧张、忧虑、激动等症状。
      • 临床应用
        • 主要用于各种原因引起的焦虑症
          • 狭义：广泛性焦虑症：烦躁不安 惊恐发作：濒死感;失控感 广义：广场恐惧症，社交恐惧症，强迫症等
        • 地西泮 氯氮卓
        • 用于持续性焦虑状态; 间断性严重焦虑患者
      • 作用部位：大脑边缘系统
    • 镇静催眠作用
      • 镇静作用
        • 快而确实，可伴暂时性记忆缺失。
        • 临床应用
          • 麻醉前给药
            • 缓和患者恐惧，忘记痛苦经历。
            • *减少麻醉药用量，增加安全性。
          • 心脏电击复律或内窥镜检查前给药：多用地西泮静脉注射
      • 催眠作用
        • 缩短睡眠诱导时间；减少觉醒次数；延长睡眠持续时间；产生近似于生理性的睡眠。
        • 特点
          • 对REMs影响小，停药后代偿性反跳轻
          • 延长NREMS（non-rapid eye movement sleep）2相
            • 缩短慢波睡眠（3和4相）,减少夜惊和夜游症
            • NREMs后跟3、4相然后进入REMs
        • 作用机制：抑制网状结构上行激活系统和边缘系统
        • 临床应用：失眠症
    • 抗惊厥、抗癫痫作用
      • 临床用于治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥和药物中毒性惊厥
      • 地西泮静脉注射是癫痫持续状态的首选药
        • 长效类，安定
      • 作用机制：促进中枢抑制性递质GABA的突触传递功能，抑制癫痫病灶异常放电向周围扩散。
    • 中枢性肌肉松弛作用
      • 不影响肌肉的正常活动。
      • 机制
        • 1.抑制脑干网状结构下行系统对脊髓运动神经元的易化（小）。
          • 易化facilitation 具有在某种条件下兴奋从一细胞向另一细胞传递变得容易的意思。
          • 易化即是激动
        • 2.增强脊髓神经原的突触前抑制从而抑制多突触反射（较大）。
      • 临床应用
        • 缓解脑血管意外、脊髓损伤等中枢神经病变引起的肌张力增强、脑瘫(角弓反张、蛙位、倒U字形）等
        • 局部病变引起的肌肉痉挛（腰肌劳损）
  • 作用机制
    • 苯二氮䓬类+苯二氮卓䓬受体结合 ↓ 促GABA与GABAA 受体结合 ↓ 延长Clˉ通道开放频率 ↓ Clˉ通道内流↑ ↓ 细胞超极化→抑制
  • 体内过程
    • 吸收：口服吸收良好，肌注后多数吸收缓慢而不规则，如需立即发挥疗效，应静脉给药。
      • 苯二氮卓类口服吸收迅速而完全
      • 肌注不行，因为脂溶性
    • 分布：血浆蛋白结合率高(95%)，脂溶性高，易在脂肪组织中蓄积；易通过血脑屏障，脑脊液中浓度约与血清游离药物浓度相等。
    • 代谢：主要经肝药酶代谢，有的药物代谢产物具有与母体药物相似的活性，且半衰期比母体药物更长。
  • 不良反应
    • 1.治疗指数高，安全范围大。
    • 2.中枢神经:头昏、乏力、嗜睡和记忆力下降，长效类更易发生,大剂量引起运动功能失调，精神错乱、甚至引起昏迷、呼吸抑制；与中枢抑制药合用，增加其毒性。
    • 3.长期服药有依赖性和成瘾性。 突然停药易出现反跳现象或戒断症状：激动、失眠、焦虑,逐渐停药。
    • 4.对肝药酶诱导作用少，耐受性轻；
  • 氟马西尼（安易醒）
    • 选择性的BZs(苯二氮䓬类)受体拮抗剂；对BZs（苯二氮卓类）依赖者，可促进戒断症状的发生。
    • 临床应用：BZs过量解毒和诊断；肝性脑病
    • 对巴比妥类等中枢性抑制药引起的中毒无效。
      • 巴比妥类无效
    • 不良反应：恶心、呕吐、诱发癫痫等。
• 巴比妥类
  • 巴比妥类药物是普遍性的中枢抑制药，随着剂量增加，中枢抑制作用逐渐增强。 个体差异大，与机体的机能状态有关； 巴比妥酸的衍生物
  • 苯巴比妥 （ Phenobarbital）
  • 戊巴比妥（Pentobarbital）
  • 体内过程
    • 1.吸收：一般口服给药，静脉注射常用于急症处理，应避免肌肉注射，因针剂的碱性引起注射部位疼痛和坏死。。
    • 2.分布：分布取决于药物的脂溶性。硫喷妥钠脂溶性最高，起效最快（10-20s；15min）；苯巴比妥脂溶性低，起效慢（30min）。
    • 3.消除：脂溶性高的药物主要靠肝脏代谢；脂溶性低的药物大部分以原形从尿中排出。碱化尿液则加速其排泄。
      • 因为药物是碱性的嘛
  • 药理作用和临床应用
    • 镇静催眠（少用）
      • 达到镇静剂量才具抗焦虑作用
      • 改变睡眠时相，延长睡眠时间（主要第二阶段浅睡眠），缩短快波睡眠和深睡眠，停药后出现反跳，伴有多梦。
    • 抗惊厥和抗癫痫：苯巴比妥
    • 麻醉前给药：消除病人紧张情绪。
      • 基础麻醉
      • 诱导麻醉：硫喷妥钠。
    • 增强中枢抑制药的作用：+解热镇痛药
  • 作用机制
    • 与巴比妥类受体上位点结合，促进GABA与受体结合，延长Cl－通道开放时间，增加Cl－内流
    • 其他
      • ①减弱谷氨酸介导的兴奋作用。
      • ②拟GABA作用,无GABA时也增加Cl-内流。
      • ③抑制Ca2+依赖递质释放。
  • 代谢
    • 有肝药酶诱导，依赖性较重
  • 不良反应
    • 1.后遗效应：眩晕、乏力和困倦等。
    • 2.耐受性：药酶诱导作用和中枢适应有关。
    • 3.依赖性和成瘾：突然停药易发生“反跳”现象，快动眼睡眠时间延长，梦魇增多。
    • 5.呼吸抑制：催眠剂量很少影响呼吸；中等量轻度抑制呼吸中枢；中毒剂量高度抑制。严重肺功能不全和颅脑损伤致呼吸抑制者禁用。
    • 6.其他：过敏反应；致畸； 反常的兴奋现象（尤其年老体弱，对右旋敏感）。
  • 中毒与解救
• 新型非苯二氮䓬类
  • 唑吡坦
    • 中毒可用氟马西尼解救
  • 佐匹克隆（唑比酮）
  • 扎来普隆
• 其他
  • 水合氯醛（Chloral hydrate）
  • 丁螺环酮
• 浮动主题
  • 镇静催眠
    • gabaa受体
  • 抗抑郁
    • 单胺递质类
      • NA
      • 5-HT
      • DA
  • 阿片类
    • CNS阿片受体
  • 吩噻嗪类
    • DA受体
      • 阻断中脑-边缘通
      • 阻断中脑-皮质
  • 中枢递质
    • 乙酰胆碱
      • M-R\N-R
        • 觉醒
        • 学习
          • 记忆
        • 运动调节
    • γ-氨基丁酸
      • GABA-R(ABC)
        • 突出前后抑制，镇静、抗焦虑、抗惊厥
    • 兴奋性氨基酸
      • 谷氨酸、天冬氨酸
        • NMDA-R\KA-R\AMPA-R
          • 学习记忆
          • 脑病
          • 癫痫等
    • 去甲肾上腺素
      • NA-R
        • 抗抑郁
    • 5-羟色胺
      • 5-HT-R
        • 抗抑郁
        • 心血管活动
        • 觉醒睡眠
        • 痛觉
        • 精神情感活动
        • 内分泌
    • 多巴胺
      • DA-R
        • 运动控制
        • 情感思维
        • 神经内分泌
    • 组胺
      • H-R
        • 饮水、摄食
        • 体温调节
        • 觉醒
    • 神经肽（P物质、加压素、缩宫素）
      • 神经阿片受体（如阿片受体）
  • 镇静催眠药
    • 19s
      • 水合氯醛
        • 乌拉坦
    • 1912
      • 苯巴比妥
    • 1961
      • 苯二氮卓
      • 非苯二氮卓