内科学014药物性肝病（完整版）

内科学的思维导图，总结了药物性肝病的发病机制、发病机制、实验室和辅助检查、诊断与鉴别诊断、治疗、预后等内容。

药物性肝病

• 药物性肝病（ drug induced liver injury，DILI）指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。随着新的药物种类增多，药物性肝病的发病率呈逐年上升趋势，年发病率约（1～10）/10万人。临床可表现为急性或慢性肝损伤，可进展为肝硬化，严重者可致急性肝衰竭甚至死亡。
• 【发病机制】
  • 药物性肝病的发病机制通常分为两大类
  • 直接肝毒性
    • 指摄入体内的药物和（或）其代谢产物对肝脏产生的直接损伤
  • 特异质性肝毒性
    • 发病机制涉及代谢异常线粒体损伤和氧化应激、免疫损伤、炎症应答及遗传因素
  • 目前发现CP450酶及HLA抗原的遗传多态性与药物性肝病的发生密切相关
• 【发病机制】
  • （一）固有型和特异质型
    • 是基于发病机制的分型。
    • 固有型
      • 由药物的直接肝毒性引起，往往呈剂量依赖，通常可预测，潜伏期短，个体差异不显著
      • 此型相对少见，因收益明显大于风险的药物才能批准上市
    • 特异质型
      • 发病机制复杂，难以预测，与药物剂量常无相关性
      • 较为常见，动物实验难以复制，个体差异大，临床表现多样化
  • （二）急性和慢性
    • 是基于病程的分型
    • 慢性DILI定义
      • DILI发生6个月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据
    • 在临床上，急性DILI占绝大多数，其中6％～20％可发展为慢性。胆汁淤积型DILI相对易于进展为慢性
  • （三）肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型
    • 是基于受损靶细胞类型的分类。
    • 1.肝细胞损伤型
      • 临床表现类似病毒性肝炎，清ALT水平显著升高，其诊断标准为ALT≥3正常上限（ULN），且R值≥5
        • R＝（ALT实测值/ ALT ULN）/（ALP实测值/ ALP ULN）
      • 常于停药后1～2个月恢复正常
      • 组织学特征为肝细胞坏死伴汇管区嗜酸性粒细胞、淋巴细胞浸润
    • 2.胆汁淤积型
      • 主要表现为黄疸和瘙痒，ALP≥2ULN且R值≤2组织学特征为毛细胆管型胆汁淤积
    • 3.混合型
      • 临床和病理兼有肝细胞损伤和淤胆的表现，ALT≥3ULN和ALP≥2，且R值介于2～5
    • 4.肝血管损伤型
      • 相对少见，发病机制尚不清楚
      • 临床类型包括肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病、紫癜性肝病、布加综合征、肝汇管区硬化和门静脉栓塞等
• 【实验室和辅助检查】
  • 1.实验室检查
    • 血清ALT水平是评价肝细胞损伤的敏感指标，80％的AST存在于线粒体，其升高反映肝细胞受损更为严重
    • 药物致肝细胞或胆管受损可引起胆红素、ALP及y-谷氨酰转肽酶升高
  • 2.影像学检查
    • 超声检查对肝硬化、肝占位性病变、脂肪肝和肝血管病变具有一定诊断价值
    • CT对于肝硬化肝占位性病变的诊断价值优于超声检查
  • 3.肝组织活检
    • 在药物性肝病的诊断中，肝组织活检主要用于排除其他肝胆疾病所造成的肝损伤
    • 若肝组织中出现嗜酸性粒细胞浸润、小泡型脂滴或重金属沉着，有助于DILI的诊断
• 【诊断与鉴别诊断】
  • 1.诊断
    • 主要根据用药史、停用药物后的恢复情况、再用药时的反应、实验室有肝细胞损伤及胆汁淤积的证据确定诊断
    • 当临床诊断有困难时，可采用国上常用的 RUCAM评分系统（表4-14-1）协助诊断
  • 2.鉴别诊断
    • 本病需与各型病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病酒精性肝病、自身免疫性肝病、代谢性/遗传性疾病等相鉴别
      • （ Wilson病、血色病及α1-抗胰蛋白酶缺乏症等）
• 【治疗】
  • 一般治疗
    • 首先须停用和防止再使用导致肝损伤的相关药物，早期清除和排泄体内药物
    • 并尽可能避免使用药理作用或化学结构相同或相似的药物
    • 其次是对已存在肝损伤或肝衰竭病人进行对症支持治疗
      • 还原型谷胱甘肽（GSH）为体内主要的抗氧化剂，具有清除自由基、抑制胞膜脂质过氧化作用，可减轻肝损伤。甘草类药物除具有抗脂质过氧化作用外，还能降低血清转氨酶水平。多烯磷脂酰胆碱可与膜结合，起到修复、稳定、保护生物膜的作用。S-腺苷蛋氨酸通过转硫基作用，促进谷胱甘肽和半胱氨酸的生成，从而对抗自由基所造成的肝损伤；其在体内合成的牛磺酸与胆酸结合后可增加胆酸的可溶性，对肝内胆汁淤积有一定的防治作用。重型病人可选用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。NAC可清除多种自由基，临床越早应用效果越好。成人一般用法:50～150mg/（kg•d），总疗程不低于3天。治疗过程中应严格控制给药速度，以防不良反应。熊去氧胆酸（UDCA）为内源性亲水性胆汁酸，可改善肝细胞和胆管细胞的分泌，并有免疫调节作用。糖皮质激素对DILI的疗效尚缺乏随机对照研究，应严格掌握治疗适应证，宜用于超敏或自身免疫征象明显且停用肝损伤药物后生化指标改善不明显或继续恶化的病人，并应充分权衡治疗收益和可能的不良反应。
  • 对肝衰竭的重症病人治疗包括
    • 对症支持治疗、清除毒性药物（人工肝治疗）防治并发症及必要时进行肝移植
• 【预后】
  • 多数病人及时停药后预后良好，肝损伤严重者预后较差
    • 据报道，不同类型药物性肝病的病死率有差异，肝细胞型约12.7％、胆汁淤积型约7.8％、混合型约2.4％
• 【预防】
  • 有药物过敏史或过敏体质者、肝肾功能障碍者新生儿及营养障碍者应注意药物的选择和剂量
  • 尽量避免使用具有潜在肝毒性的药物
  • 加强对新药治疗时不良反应的监测