导图社区 内科学008遗传性肾病（完整版）
内科学的思维导图，主要从常染色体显性遗传性多囊肾病、Alport综合征两个方面进行知识点的总结概括。
目的：病史采集是疾病诊治的重要步骤，要做到准确、完整，同时重视沟通技巧及尊重患者隐私。包含病史采集、体格检查、妇科疾病常见症状的鉴别要点。
外科学下肢骨、关节损伤思维导图，总结了 解剖特点、 分类、 临床表现、 影像学检查等。
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遗传性肾病
第一节 常染色体显性遗传性多囊肾病
【概述】
常染色体显性遗传性多囊肾病（ADPKD）
是最常见的遗传性肾脏病，全世界发病率为1/1000～1/400，我国约有1500万病人
其主要病理特征为双肾广泛形成囊肿并进行性生长，最终破坏肾脏的结构和功能，导致终末期肾病（ESRD）
为一系统性疾病，除累及肾脏外，还可伴肝脏、胰腺囊肿，颅内动脉瘤、结肠憩室及心脏瓣膜缺陷等肾外表现
【病因和发病机制】
病因
主要是由PKD1（85％）和PKD2突变引起，这两个基因分别编码多囊蛋白-1（PC-1）和多囊蛋白-2（PC-2）
ADPKD为常染色体显性遗传性疾病，生理状态下，PC-1和PC-2相互作用，形成多囊蛋白复合体并共同表达在肾小管细胞纤毛上，发挥正常功能，参与调节细胞周期、分裂及凋亡等生物学过程。
ADPKD的发病机制尚未完全阐明
目前认为胚胎期从亲代遗传的PKD1和PKD2基因杂合子突变（生殖突变）不足以发病，在感染、中毒等后天环境因素的“二次打击”下，杂合子正常等位基因也发生突变（体细胞突变）时才引起囊肿发生。此时，多囊蛋白复合体功能障碍将改变肾小管上皮细胞纤毛介导的信号传导，促进囊肿形成，同时肾间质炎症纤维化，血管硬化，最终引起ESRD。
【临床表现】
ADPKD病程长，进展慢，多数病人在30岁以后出现临床症状。该病临床表现多样，主要包括肾脏表现和肾外症状。
1.肾脏表现
包括结构和功能异常。
结构异常
肾脏主要结构异常是囊肿形成
背部或肋腹部疼痛是最常见的早期症状之一。急性疼痛或疼痛突然加剧提示囊肿破裂出血、结石或血块引起的尿路梗阻或合并感染（常伴发热慢性疼痛多由增大的肾脏或囊肿牵拉肾包膜压迫邻近器官所致。
初期仅少数小囊肿，随年龄增长，囊肿体积和数目逐渐增加，肾脏体积也逐渐增大
部分病人可在腹部触及肿块（增大的肾脏），质地硬，表面呈结节状，随呼吸移动
功能异常
其他肾脏表现还包括高血压、蛋白尿、血尿和感染
高血压较常见，是促进肾功能恶化的主要危险因素
蛋白尿一般＜1g/24h，中、大量蛋白尿病人肾功能进展快，需排除合并原发性肾小球病的可能
血尿多为自发性，也见于剧烈运动或创伤后，其发生频率随囊肿的增大而增加，且与肾功能恶化速度呈正相关
泌尿道和囊肿感染是ADPKD病人发热的首要病因，主要表现为膀胱炎、肾盂肾炎、囊肿感染和肾周脓肿，逆行性感染为主要途径
ADPKD进展最终导致肾功能进行性下降至ESRD，并出现贫血等并发症
2.肾外表现
可分为囊性和非囊性两种。
囊性病变
囊肿可累及肝脏、胰腺、脾脏、卵巢及蛛网膜等器官
其中肝囊肿最常见，大多数病人无症状，少数可表现为疼痛、囊肿感染和出血
非囊性病变
包括心脏瓣膜异常、结肠憩室和颅内动脉瘤等
其中颅内动脉瘤危害最大，发生率随年龄增长而增加，一旦破裂导致蛛网膜下腔出血或颅内出血时可出现剧烈头痛、癫痫发作等，是病人早期死亡的主要原因
【诊断】
家族史、临床表现、影像学检查及分子遗传学检测是诊断的主要依据。
（一）家族遗传史
约60％ADPKD病人有明确家族史，呈现典型的常染色体显性遗传特征，即男女发病率相等，父母一方患病，子代发病概率为50％
（二）临床诊断标准
分为主要标准和次要标准。 符合两项主要标准及一项次要标准，临床即可确诊。如仅有主要标准的第一项，无多囊肾病家族史，则需要符合三项以上的次要标准，才能确诊。
1.主要标准
肾皮、髓质弥漫散布多个液性囊肿
明确的ADPKD家族史
2.次要标准
多囊肝
肾功能不全
腹壁疝
心脏瓣膜异常
胰腺囊肿
脑动脉瘤
精囊囊肿
（三）影像学检查
超声检查敏感性高，无放射性、无创伤，经济、简便，是首选的诊断方法
肾脏体积明显增大，肾内多个大小不等的囊肿与肾实质回声增强是 ADPKD三个主要表现
CT和MRI分辨率高，特别在囊肿出血或感染时，可提供有价值的信息
MRI还可通过计算囊肿与正常肾组织截面积比值，敏感地反映疾病进展
（四）分子诊断
目前广泛用于症状前和产前诊断，以及无明确家族遗传史而与其他囊肿性疾病鉴别困难者
基因测序技术的飞速发展显著提高了 ADPKD病人基因突变的检出率和诊断效率，推动了产前诊断的临床应用
特别是植入前诊断（PGD）的成功可获得健康胎儿胚胎，对提高出生人口质量意义重大
【鉴别诊断】
与其他肾脏囊肿性疾病相鉴别。
1.常染色体隐性多囊肾病（ARPKD）
起病早，多于婴幼儿期发病，合并先天性肝纤维化，导致门静脉高压、胆道发育不全等。可行肝脏超声肝活检鉴别，突变基因检测可确定诊断
2.多囊性肾发育不良
婴儿最常见，双侧病变难以存活
鉴别较易，发育不良的一侧肾脏布满囊肿，无泌尿功能，健侧肾脏可无囊肿
3.单纯性肾囊肿
老年人多见，无家族史，肾脏体积正常，典型肾囊肿为单腔，位于皮质，无肝、肾外表现
一般无症状，良性病程
4.获得性肾囊肿
见于长期血液透析病人，无家族史，常无临床症状，需警惕囊肿并发恶性肿瘤
【治疗】
简述
治疗原则
对症处理、预防和治疗并发症、延缓囊肿生长和肾功能进行性恶化速度
进入ESRD时，则进行肾脏替代治疗
（一）一般治疗
限制咖啡因摄入，高血压时低盐饮食，病程晚期推荐低蛋白饮食，根据口渴程度饮水，避免应用肾毒性药物
早期无需改变生活方式或限制体力活动
当囊肿较大时，应避免剧烈的体力活动和腹部受创，以免囊肿破裂出血
（二）对症治疗
1.疼痛
急性疼痛
针对病因进行治疗
慢性疼痛
程度轻者或一过性疼痛卧床休息并观察
如疼痛持续或较重按止痛阶梯序贯药物治疗，不能缓解可考虑囊肿穿刺硬化、囊肿去顶减压术及多囊肾切除术
2.出血
多为囊肿出血所致，呈自限性，轻者绝对卧床休息止痛、多饮水
出血量大、保守疗法效果差可行选择性血管栓塞或出血侧肾脏切除
3.高血压
首选RAAS阻断剂
血压控制目标值为130/80mmHg，应根据合并症等情况个体化治疗
顽固性高血压常需联合应用多种降压药，甚至考虑肾囊肿去顶减压术或肾脏切除术
4.感染
泌尿道感染选用敏感抗生素治疗，疗程1～2周
囊肿感染时应静脉联合应用水溶性和脂溶性抗生素，必要时囊腔引流，一般需要2周以上的疗程
5.多囊肝
多数不需治疗
肝脏明显增大可引起腹胀、呼吸困难、胃食管反流、门静脉高压等
可根据病情选择肝囊肿穿刺硬化、去顶减压术肝部分切除术或肝移植术
6.颅内动脉瘤
对于有动脉瘤和蛛网膜下腔出血家族史的病人，推荐MRI血管造影检查确诊
直径＞10mm的动脉瘤应采取介入或手术治疗
（三）肾脏替代治疗
包括血液透析、腹膜透析和肾移植
目前认为 ADPKD病人腹膜透析与血液透析的并发症和长期存活率无明显差异
移植后肾存活率、并发症与其他肾移植人群相似
（四）新型“特异性”药物治疗
近来多项研究显示托伐普坦（精氨酸加压素V2受体拮抗剂）可延缓 ADPKD病人肾脏体积增大和肾功能恶化，已被多个国家批准临床使用
可根据病人年龄、肾功能及病情进展情况选用，并注意肝功能损伤、脱水、电解质紊乱的并发症
第二节 Alport综合征
Alport综合征（AS）
又称遗传性肾炎、眼耳肾综合征
由编码基底膜Ⅳ型胶原α3-6链基因突变所致
临床主要表现血尿、进行性肾衰竭，伴或不伴感音神经性耳聋眼病变
【遗传方式及发病机制】
AS遗传方式
X伴性遗传AS（XLAS）
最为常见，约占80％，其致病基因为编码Ⅳ型胶原α5链和α6链基因COLA5和COLA6
常染色体显性遗传AS（ADAS）
常染色体隐性遗传AS（ARAS）
常染色体遗传AS则与编码Ⅳ型胶原α3和α4链基因COL4A3、COL4A4相关
AS临床表现多样，XLAS男性、ARAS病人发病多较早、病情较重，而AS女性和ADAS病人则较晚和较轻。
血尿是最常见的临床表现
几乎所有XLAS男性和ARAS病人可见镜下血尿，且多呈持续性
90％以上的XLAS女性和50％～80％ARAS病人的杂合子家属可见镜下血尿
30％～70％病人可伴反复肉眼血尿，往往与感染或劳累有关
蛋白尿在发病初可无或少量，随病程进展可加重，肾病综合征少见
几乎所有XLAS男性和ARAS病人不可避免进入终末期肾衰竭（ESRD），仅部分XLAS女性和ADAS病人可出现肾功能受累
2.听力改变
主要表现为感音神经性耳聋，累及2～8kHz，病变以双侧为主
XLAS男性、ARAS病人及少数病情严重的XLAS女性可累及其他频率范围，表现为听力进行性下降
XLAS男性、ARAS病人伴发耳聋者较XLAS女性、ADAS病人多、出现亦早
3.眼病变
前锥形晶状体被认为是具诊断意义的眼病变，见于60％～70％XLAS男性、10％XLAS女性及约70％的ARAS病人
其他晶状体改变有球形晶状体后锥形晶状体等
黄斑周围视网膜色素改变是最常见的眼病变，这一改变出现较前锥形晶状体早
因此报道的发生率高于或接近前锥形晶状体
其他改变有角膜内皮大疱、反复角膜溃疡等
4.其他
包括平滑肌瘤、肌发育不良、甲状腺疾病、AMME综合征（AS伴精神发育迟缓面中部发育不良及椭圆形红细胞增多症等）等
【实验室检查】
（一）肾组织常规病理检查
1.光镜
无特异性
疾病早期或5岁之前，肾小球和肾血管基本正常，5岁以上病人可出现系膜和毛细血管襻改变
光镜下表现为轻微病变、灶节段肾小球透明变性和（或）硬化，弥漫系膜增生等
约40％肾组织标本可有间质泡沫细胞，此改变不具诊断意义，但若发现间质泡沫细胞应注意有无AS可能，尤其临床无肾病综合征表现者
2.免疫荧光（F）
多为阴性，少数标本系膜区、毛细血管壁可有 IgA、IgG、IgM、C3、C4等局灶节段或弥漫沉积
3.电镜
电镜改变多种多样
典型呈弥漫肾小球基底膜（GBM）厚薄不均分层、网篮样改变，极少数可见GBM断裂
多数XLAS男性、ARAS病人及少数XLAS女性、ADAS病人表现典型改变，部分儿童、XLAS女性和ADAS病人表现为弥漫GBM变薄
（二）皮肤及肾组织Ⅳ型胶原不同α链间接免疫荧光检测
采用针对α3、α4和α5链的特异性抗体进行免疫荧光检测，在肾组织及皮肤组织相应部位可见连续线样沉积
正常情况下，Ⅳ型胶原α3链、α4链在GBM、远端肾小管基底膜（dTBM）沉积，而Ⅳ型胶原α5链在GBM、包曼囊（BC）、dTBM、表皮基底膜（EBM）沉积。
在XLAS、ARAS病人肾组织和皮肤，Ⅳ型胶原α3-5链沉积出现异常，见于约75%的XLAS男性和50％的XLAS女性及部分ARAS病人
（表5-8-1）详见第九版内科学P509。
Ⅳ型胶原不同α链间接免疫荧光检测具有重要诊断意义，且有助于AS遗传方式的确定
【诊断与鉴别诊断】
AS诊断必须结合临床表现、电镜、家系调查、Ⅳ型胶原检测结果等综合判断
（图5-8-1）详见第九版内科学P510。
AS需与薄基底膜肾病、家族性IgA肾病、家族性局灶节段性肾小球硬化等鉴别
GBM超微结构改变和皮肤、肾组织Ⅳ型胶原不同α链检测以及基因筛查有助于鉴别
目前为止仍无特效的治疗，激素和免疫抑制剂对AS进程有弊无利
对尚未进入ESRD者，以综合对症治疗为主
减少蛋白摄入
控制高血压
纠正贫血水电解质酸碱紊乱
积极查找和去除感染灶
避免肾毒性药物。
ESRD者，依靠透析或移植
移植效果较好
有报道3％～4％病人可并发移植后抗GBM抗体性肾炎，此类病人再移植效果差
血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）、醛固酮抑制剂（螺内酯）可少蛋白尿、延缓进入肾脏替代治疗
