内科学001血液系统疾病总论 （完整版）

血液病学(hematology) 是以血液和造血组织为主要研究对象的医学科学的一个独位分支学科。血液系统主要由造血组织和血液组成。

总论

• 血液病学（hematology）是以血液和造血组织为主要研究对象的医学科学的一个独立分支学科。血液系统主要由造血组织和血液组成。
• 【血液系统结构】
  • 1.造血组织与造血功能
    • 造血组织
      • 概念
        • 造血组织是指生成血细胞的组织
      • 构成
        • 包括骨髓、胸腺、淋巴结、肝脏、脾脏、胚胎及胎儿的造血组织
          • （图6-1-1）
    • 造血部位
      • 不同时期的造血部位不同，可分为胚胎期、胎儿期及出生后3个阶段的造血期:
      • 胚胎期（中胚叶造血期）
        • 卵黄囊是胚胎期最早出现的造血场所
      • 胎儿期（肝脾造血期）
        • 卵黄囊退化后，由肝、脾代替其造血功能
      • 出生后（骨髓造血期）
        • 骨髓成为出生后造血的主要器官，当骨髓没有储备力量时，一旦需要额外造血，即由骨髓以外的器官（如肝、脾）来参与造血，发生所谓髓外造血（extramedullary hemapoiesis）。
        • 胎儿第4～5个月起，肝、脾造血功能逐渐减退
        • 骨髓、胸腺及淋巴结开始出现造血活动，出生后仍保持造血功能
        • 青春期后胸腺逐渐萎缩，淋巴结生成淋巴细胞和浆细胞
  • 2.血细胞生成与造血调节
    • 血细胞生成
      • 现已公认各种血液细胞与免疫细胞均起源于共同的骨髓造血干细胞（HSC）
        • 自我更新与多向分化是HSC的两大特征。血细胞的发育如图6-1-2所示。 可以根据细胞表面抗原的特征来识别HSC。多能HSC主要为CD34+的细胞群体，缺乏属于各系细胞特有的抗原（Lin抗原）。随着造血干细胞的分化成熟，细胞表面CD34抗原的表达逐渐减少。髓系的祖细胞有CD34、CD33等抗原，淋巴系的祖细胞除CD34外，还有CD38和HLA-DR等抗原。目前研究发现CD34+细胞占骨髓有核细胞的1％，在外周血中大约是0.05％。
      • 血细胞生成除需要HSC外，尚需正常造血微环境及正、负造血调控因子的存在
        • 造血组织中的非造血细胞成分，包括微血管系统、神经成分、网状细胞、基质及其他结缔组织，统称为造血微环境。造血微环境可直接与造血细胞接触或释放某些因子，影响或诱导造血细胞的生成。
    • 造血调节
      • 调控造血功能的体液因子，包括刺激各种祖细胞增殖的正调控因子和各系的负调控因子
        • 正调控因子如促红细胞生成素（eryth ropoietin，EPO）、集落刺激因子（colony-stimulating- factor，CSF）及白细胞介素3（IL-3）等 各系的负调控因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及干扰素-γ（IFN-γ）等
      • 二者互相制约，维持体内造血功能的恒定
• 【血液系统疾病的分类】
  • 血液系统疾病指原发（如白血病）或主要累及血液和造血器官的疾病（如缺铁性贫血）。血液系统疾病分类如下。
  • 1.红细胞疾病
    • 如各类贫血和红细胞增多症等
  • 2.粒细胞疾病
    • 如粒细胞缺乏症、中性粒细胞分叶功能不全（ Pelger--huËt畸形）、惰性白细胞综合征及类白血病反应等
  • 3.单核细胞和巨噬细胞疾病
    • 如炎症性组织细胞增多症等
  • 4.淋巴细胞和浆细胞疾病
    • 如各类淋巴瘤，急、慢性淋巴细胞白血病，嗜血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH），多发性骨髓瘤等
  • 5.造血干细胞疾病
    • 如再生障碍性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、骨髓增生异常综合征（MDS）、骨髓增殖性肿瘤（MPNs）以及急性髓系白血病（AML）等。
  • 6.脾功能亢进
  • 7.出血性及血栓性疾病。
    • 如血管性紫癜、血小板减少性紫癜、凝血障碍性疾病、弥散性血管内凝血以及血栓性疾病等
  • 8.其他
    • 血液病学除了血液系统疾病外，还包括输血医学及造血干细胞移植
• 【血液系统疾病的诊断】
  • 血液病具有许多与其他疾病不同的特点，这是由血液和造血组织本身的特点所决定的，由于血液以液体形式存在，不停地在体内循环，灌注着每一个器官的微循环，因此血液病的表现多为全身性。同时由于血液是执行不同生理功能的血细胞和血浆成分的综合体，并且与造血组织共同构造一个完整的动态平衡系统，血液病的症状与体征多种多样，往往缺乏特异性；实验室检查在血液病诊断中占有突出地位；继发性血液学异常比原发性血液病更多见，几乎全身所有器官和组织的病变都可引起血象的改变，甚至有些还可引起严重或持久的血象异常，酷似原发性血液病。
  • （一）病史采集
    • 血液病的常见症状有贫血，出血倾向，发热，肿块，肝、脾、淋巴结肿大，骨痛等
      • 对每一位病人应了解这些症状的有无及特点。
    • 还应询问有无药物、毒物或放射性物质接触史，营养及饮食习惯，手术史，月经孕产史及家族史等
  • （二）体格检查
    • 皮肤黏膜颜色有无改变，有无黄疸、出血点及结节或斑块
    • 舌乳头是否正常
    • 胸骨有无压痛
    • 浅表淋巴结、肝、脾有无肿大，腹部有无肿块等
  • （三）实验室检查
    • 1.血常规检查
      • 正确的血细胞计、血红蛋白测定以及血涂片细胞形态学的详细观察是最基本的诊断方法，常可反映骨髓造血病理变化
    • 2.网织红细胞计数
      • 反映骨髓红细胞的生成功能
    • 3.骨髓检查及细胞化学染色
      • 包括骨髓穿刺液涂片及骨髓活检，对某些血液病有确诊价值（如白血病、骨髓瘤、骨髓纤维化等）及参考价值（如增生性贫血）
      • 细胞化学染色对急性白血病的鉴别诊断是必不可少的，如过氧化物酶、碱性磷酸酶、非特异性酯酶染色等
    • 4.出血性疾病检查
      • 出血时间、凝血时间、凝血酶原时间、白陶土部分凝血活酶时间、纤维蛋白原定量为基本的检查
      • 尚可做血块回缩试验、小板聚集和黏附试验以了解血小板功能，亦有凝血因子检测以评估体内凝血因子活性
    • 5.溶血性疾病检查
      • 常用的试验
        • 游离血红蛋白测定、血浆结合珠蛋白测定、Rous试验、尿潜血（血管内溶血）
        • 酸溶血试验、蔗糖溶血试验（阵发性睡眠性血红蛋白尿症）
        • 渗透脆性试验（遗传性球形红细胞增多症）
        • 高铁血红蛋白还原试验（红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏）
        • 抗人球蛋白试验（自身免疫性溶血性贫血）等
    • 6.生化及免疫学检查
      • 如缺铁性贫血的铁代谢检查，自身免疫性血液疾病及淋巴系统疾病常伴有免疫球蛋白的异常、细胞免疫功能的异常及抗血细胞抗体异常。
      • 应用特异性单克隆抗体进行免疫学分型已成为急性白血病诊断标准之一
      • 免疫组化是淋巴瘤诊断的必需检查
    • 7.细胞遗传学及分子生物学检查
      • 如染色体检查及基因诊断
    • 8.造血细胞的培养与测试技术
    • 9.器械检查
      • 如超声波、电子计算机体层显像（CT）、磁共振显像（MRI）及正电子发射计算机体层显像（PET/CT）等对血液病的诊断有很大帮助
    • 10.放射性核素
      • 应用于红细胞寿命或红细胞破坏部位测定、骨髓显像、淋巴瘤显像等
    • 11.组织病理学检查
      • 如淋巴结或浸润包块的活检、脾活检及体液细胞学病理检查
        • 淋巴结活检对诊断淋巴瘤及其与淋巴结炎、转移癌的鉴别有意义；脾活检主要用于脾显著增大的疾病；体液细胞学检查包括胸腔积液、腹腔积液和脑脊液中的瘤细胞（或白血病细胞）的检查，对诊断、治疗和预后判断有价值。 血液病的实验室检查项目繁多，如何从中选择恰当的检查来达到确诊目的，应综合分析，全面考虑。
• 【血液系统疾病的治疗】
  • （一）一般治疗
    • 包括饮食与营养及精神与心理治疗
  • （二）去除病因
    • 使病人脱离致病因素的作用
  • （三）保持正常血液成分及其功能
    • 1.补充造血所需营养
      • 巨幼细胞贫血时，补充叶酸和（或）维生素B12（Vit B12）
      • 缺铁性贫血时补充铁剂
    • 2.刺激造血
      • 如慢性再生障碍性贫血时应用雄激素刺激造血
      • 粒细胞减少时应用粒细胞集落刺激因子刺激中性粒细胞释放等
    • 3.脾切除
      • 切脾去除体内最大的单核-巨噬细胞系器官，减少血细胞的破坏与潴留，从而延长血细胞的寿命
      • 切脾对遗传性球形红细胞增多症所致的溶血性贫血有确切疗效
    • 4.过继免疫治疗
      • 如给予干扰素或在异基因造血干细胞移植后的供者淋巴细胞输注（DLI）
    • 5.成分输血及抗生素的使用
      • 严重贫血或失血时输注红细胞，血小板减少、有出血危险时补充血小板
      • 白细胞减少有感染时予以有效的抗感染药物治疗
  • （四）去除异常血液成分和抑制异常功能
    • 1.化疗
      • 联合使用作用于不同周期的化疗药物可杀灭病变细胞
    • 2.放疗
      • γ射线、X射线等电离辐射杀灭白血病或淋巴瘤细胞
    • 3.诱导分化
      • 我国科学家发现全反式维A酸（ATRA）、三氧化二砷（ATO）通过诱导分化，可使异常早幼粒细胞加速凋亡或使其分化为正常成熟的粒细胞，是特异性去除白血病细胞的新途径
    • 4.治疗性血液成分单采
      • 通过血细胞分离器选择性地去除血液中某一成分，可用于治疗MPNs、白血病等
      • 血浆置换术可治疗巨球蛋白血症、某些自身免疫病、同种免疫性疾病及血栓性血小板减少性紫癜等
    • 5.免疫抑制
      • 使用糖皮质激素、环孢素及抗淋巴/胸腺细胞球蛋白等，减少淋巴细胞数量，抑制其异常功能以治疗自身免疫性溶血性贫血、再生障碍性贫血及异基因造血干细胞移植时发生的移植物抗宿主病等
    • 6.抗凝及溶栓治疗
      • 如弥散性血管内凝血时为防止凝血因子进一步消耗，采用肝素抗凝
      • 血小板过多时为防止血小板异常聚集，可使用双嘧达莫等药物
      • 一旦有血栓形成，可使用尿激酶等溶栓，以恢复血流通畅
  • （五）靶向治疗
    • 如酪氨酸激酶抑制剂治疗慢性髓系白血病（CML）
  • （六）表观遗传学抑制
    • 如组蛋白去乙酰化酶（HDAC）口服抑制剂西达本胺，用于治疗复发及难治性外周T细胞淋巴瘤
    • 去甲基化药物5-氮杂-2-脱氧胞苷一线治疗老年MDS及AML
  • （七）造血干细胞移植（HSCT）
    • 通过预处理，去除异常的骨髓造血组织，然后植入健康的HSC，重建造血与免疫系统
    • HSCT是一种可能根治血液系统恶性肿瘤和遗传性疾病等的综合性治疗方法
  • （八）细胞免疫治疗
    • 嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞免疫治疗在急性淋巴细胞白血病（ALL）及非霍奇金淋巴瘤治疗中有显著作用
• 【血液病学的进展与展望】
  • 进展
    • 近10年来，血液病学，特别是血液恶性肿瘤学，是当今世界医学研究中最引人注目的学科之一
    • 从18世纪发现血细胞以来，近200年的基础与临床的结合使血液病研究进入了崭新的纪元
    • 自18世纪发现白血病以来，到21世纪已可使儿童ALL和成人急性早幼粒细胞白血病（APL）获得75％治愈的临床疗效
    • 血液系统恶性肿瘤的诊断已从形态学发展到分子生物学、基因学的高水平阶段
    • 治疗已从既往的化疗进展到诱导分化、靶基因治疗、HSCT治疗、细胞免疫治疗，成为治疗恶性肿瘤的新典范
  • 展望
    • 未来血液病学的发展方向是探索新的治疗靶点、生物效应治疗、基因治疗等领域，血液学的发展必将带动其他医学领域的发展