内科学006生长激素缺乏性矮小症（完整版）

生长激素缺乏性矮小症又称儿童生长激素缺乏症(GHD)，是指因垂体生长激素GH)缺乏或生长激素生物效应不足所致的躯体生长障碍。

生长激素缺乏性矮小症

• 【概述】
  • 生长激素缺乏性矮小症
    • 又称儿童生长激素缺乏症（GHD）。
    • 定义
      • 指因垂体生长激素GH）缺乏或生长激素生物效应不足所致的躯体生长障碍
    • 分类
      • 可为单一性GH缺乏，也可伴有腺垂体其他激素缺乏。
      • 按病因
        • 特发性
        • 获得性
        • 遗传性
      • 按病变部位
        • 下丘脑性
        • 垂体性
  • 生长激素不敏感综合征
    • 由于靶细胞对GH不敏感而引起的一种矮小症
    • 本病多呈常染色体隐性遗传
    • 病因复杂多样，多数为GH受体基因突变（ Laron综合征），少数因GH受体后信号转导障碍、胰岛素样生长因子（IGF-1）基因突变或IGF-1受体异常等因素引起
• 【病因和发病机制】
  • 1.特发性
    • 病因不明
      • 可能由于下丘脑垂体功能或结构的异常，导致生长激素（GH）分泌不足
    • 部分病人在接受生长激素释放激素（GHRH）治疗后，GH水平升高，生长加速，从而明确了有些病人的病因在下丘脑
    • 部分患儿有围生期异常，臀位产横位产生后窒息等，可能系GHD导致胎儿宫内转位障碍
  • 2.获得性（继发性）
    • 本病可继发于
      • 下丘脑垂体肿瘤
        • 如颅咽管瘤、 Rathke囊肿、生殖细胞肿瘤、垂体瘤
      • 颅内感染（脑炎、脑膜炎）及肉芽肿病变
      • 创伤、放射损伤等
      • 影响下丘脑腺垂体的结构和功能，引起继发性生长激素缺乏症
  • 3.遗传性
    • 分子生物学研究已明确这些病人存在决定下丘脑垂体发育的转录因子的基因突变，或GHRH受体基因的突变，或GH基因缺失/突变
    • 转录因子突变多表现为复合性垂体激素缺乏，如GH、PRL、TSH促性腺激素
• 【临床表现】
  • 1.生长迟缓
    • 本病病人出生时身长、体重往往正常，数个月后躯体生长迟缓，但常不被发觉
    • 多在2～3岁后与同龄儿童的身高差别愈见显著，但生长并不完全停止，只是生长速度缓慢，生长速度低于正常速度1SD（一般指2～4岁低于每年5.5cm、4岁至青春期每年不超过4～5cm）
    • 体态一般尚匀称，成年后多仍保持童年体形和外貌，营养状态一般良好
    • 成年身高一般不超过130cm，但最终身高与生长激素缺乏的程度、时间都有关系
      • （图7-6-1）详见第九版内科学P671。
  • 2.性腺发育障碍
    • 病人至青春期，性器官常不发育，第二性征缺如
      • 男性生殖器小，与幼儿相似，睾丸细小，可伴隐睾症，无阴毛和腋毛
      • 女性可表现为原发性闭经，乳房发育差，子宫和附件均小
    • 单一性GH缺乏者可出现性器官发育与第二性征，但往往明显延迟
  • 3.智力与年龄相称
    • 智力发育一般正常，但在精神方面可因身材矮小而有自卑感、心情忧郁
  • 4.骨发育延迟和骨代谢异常
    • 临床上通常选用左手腕部进行X线摄片来观察骨骺骨化中心的成熟程度（骨龄）
    • 未治疗过的GHD患儿的骨龄较正常同龄儿童显著落后2年或2年以上
    • 除骨骼成熟缓慢外，骨转换水平也较低，骨量减少甚至出现骨质疏松
    • X线摄片可见长骨短小，骨龄幼稚，骨化中心发育迟缓，骨骺久不融合
  • 5. Laron综合征
    • 呈常染色体隐性遗传，病人有严重GH缺乏的临床表现
      • 如身材矮小，蓝巩膜，肘关节活动受限，头相对较大，鞍鼻，前额凸出，外生殖器和睾丸细小，性发育延迟等
    • 血浆GH水平正常或升高，IGF-1、胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGFBP33）和生长激素结合蛋白（GHBP）降低
    • 本病病人对外源性GH治疗无反应，目前唯一有效的治疗措施是使用重组人IGF-1替代治疗
• 【诊断与鉴别诊断】
  • （一）主要诊断依据
    • 生长激素缺乏性身材矮小症确诊后，尚需进一步寻找致病原因。应作视野检查、蝶鞍CT或MRI等除外肿瘤，必要时进行染色体和基因检测。特发性者临床上无明显原因。
    • 身材矮小（身高为同年龄、同性别正常人均值-2SD以下），生长速度缓慢，可伴性发育障碍等临床特征
    • 骨龄检查较实际年龄落后2年以上
    • GH激发试验
      • 测定随机血标本GH浓度对诊断价值不大，临床上将GH激发试验中GH峰值变化作为诊断GHD的一种重要依据，包括胰岛素低血糖、左旋多巴、精氨酸、可乐定等激发手段。
      • 本病病人经两种试验兴奋后GH峰值常低于5μg/L为完全性GH缺乏，5～10μg/L为部分性GHD
    • 血IGF-1和 IGFBP3水平测定
      • GH刺激肝脏分泌IGF-1，GH的促进生长作用大部分是由循环中的IGF-1介导，因此测定IGF-1水平可反映GH的分泌状态
        • 已发现6种 IGFBP，分别称为 IGFBP1～ IGFBP6，其中IFBP3占92％，可反映CH的分泌状态。
    • 排除其他疾病，如呆小病、染色体畸变、慢性肝肾疾病
  • （二）鉴别诊断
    • 1.全身性疾病所致的身材矮小症
      • 儿童期心脏、肝肾、胃肠等脏器的慢性疾病和各种慢性感染如结核、血吸虫病、钩虫病等，均可导致生长发育障碍
      • 可根据其原发病的临床表现加以鉴别
    • 2.体质性生长发育延迟
      • 生长发育较同龄儿童延迟，16～17岁尚未开始发育，因而身材矮小，但智力正常，无内分泌系统或全身性慢性疾病的证据，血浆中GH、IGF-1正常
      • 一旦开始发育，骨骼生长迅速，性成熟良好，最终身高可达正常人标准
    • 3.呆小病
      • 甲状腺功能减退症发生于胎儿或新生儿，可引起明显生长发育障碍，称为呆小病
      • 病人除身材矮小外，常伴有甲状腺功能减退症的其他表现，智力常迟钝低下
    • 4.先天性卵巢发育不全综合征（Turner综合征）
      • 女性病人由于一条X染色体部分或全部的缺乏导致的性染色体疾病，身材矮小，性器官发育不全，常有原发性闭经，伴有颈蹼、肘外翻等先天性畸形
      • 血清GH水平不低
      • 典型病例染色体核型为45，X0
    • 5.其他
      • 如骨软骨发育不良、宫内发育迟缓Prader-willi-综合征等
• 【治疗】
  • 继发性生长激素缺乏性矮小症应针对原发病进行治疗。
  • 1.人生长激素
    • 基因重组人GH（rhGH）临床治疗生长激素缺乏性矮小症效果显著
    • 治疗初始剂量一般为0.1U/（kg•d），睡前皮下注射
      • 根据生长速度IGF-1水平等调整剂量
    • 注射rhGH的局部及全身不良反应较少
      • 仍需关注过敏、血糖、血压等相关不良反应的检测
    • 在使用过程中应当监测甲状腺功能
  • 2.胰岛素样生长因子-1
    • 近年来已用于治疗GH不敏感综合征
    • 早期诊断早期治疗者效果较好，80～120μg/kg，每日餐前或餐后20分钟内皮下注射2次
    • 不良反应有低血糖等