内科学020多发性内分泌腺瘤病（完整版）

多发性内分泌腺瘤病(MEN) 为一组遗传性多种内分泌器官发痒综合征的总称，有2个或2个以上的内分泌腺体累及，肿瘤可为良性或恶性，可具功能性(分泌活性激素并造成特征性临床表现)或无功能性，可同时出现或先后发生，间隔期可长可短，病情可重可轻，病程可缓可急。

多发性内分泌腺瘤病

• 概述
  • 多发性内分泌腺瘤病（MEN）为一组遗传性多种内分泌器官发痒综合征的总称，有2个或2个以上的内分泌腺体累及
  • 肿瘤可为良性或恶性，可具功能性（分泌活性激素并造成特征性临床表现）或无功能性，可同时出现或先后发生，间隔期可长可短，病情可重可轻，病程可缓可急
  • MEN可分为两种类型:MEN 1及MEN2，后者又分为2种亚型:MEN2A，MEN2B，还有不能归属于MEN1或MEN2的混合型MEN
• 第一节 多发性内分泌腺瘤病1型
  • 流行病学
    • MEN1为一常染色体显性遗传疾病，又称 Wermer综合征，在普通人群中患病率为（2～20）/10万
    • MEN1病人中约10％其基因突变属新出现的，称为散发性
    • MEN1可有多种临床表现，其发生率于不同家系及同一家系的患病者中变化不一
  • 【发病机制】
    • MEN1基因遗传性缺陷及肿瘤组织中MEN1另一等位基因也发生缺失
      • MEN1基因位于第11号染色体，11q13带，码一含610个氨基酸的蛋白质，称为“多发性内分泌腺瘤蛋白”（menin）MEN1基因为一抑瘤基因，基因缺陷的性质多样化，并覆盖整个基因，常产生一截短并失去功能的 menin。除此通过遗传见于全身细胞的基因缺陷外，在MEN1肿瘤组织中发现MEN1另一等位基因也发生缺失，从而在肿瘤组织中MEN1两个等位基因都发生突变，一个是遗传的，全身细胞都存在，另一个是在一些出现肿瘤的特定组织中发生的获得性突变，于是在这些组织中，MEN1两个等位基因功能均丧失，导致细胞增殖，发生肿瘤，这一现象符合两次打击致肿瘤抑制基因功能丧失致瘤的学说。约20％散发性甲状旁腺腺瘤及一部分散发性胰腺内分泌癌肺类癌亦可出现ME基因突变但此种突变只发生于肿瘤组织而不见于病人的正常细胞，故不形成疾病家族性集聚现象。
  • 【临床表现】
    • 1.甲状旁腺功能亢进症
      • 临床表现
        • 为MEN1中最常见并最早出现的病变，与腺瘤所致散发性甲旁亢病例相比较，起病较早（20余岁），男女发病率相仿
        • 甲旁亢所致高钙血症可加重同时并存的胃泌素瘤病人症状，血胃泌素水平更高
      • 病理表现
        • 在病理上为多个甲状旁腺增生，大小可不一致
      • 诊断
        • 诊断依据与一般散发性病例相同
    • 2.肠胰内分泌瘤
      • 可为功能性或无功能性，包括以下肿瘤
      • 胃泌素瘤
        • 临床表现
          • 常伴Zollinger-Ellison-综合征，占MEN1中肠胰瘤的50％～60％
          • 此种胃泌素瘤的特点为体积小、多中心性，且可为异位性，不位于胰腺内，而处于十二指肠黏膜下，同于散发性者，常为恶性，但其侵犯性不如散发性者严重
        • 定性诊断
          • 诊断依据为同时存在高胃泌素血症及高胃酸分泌，据此可与常见的胃酸缺乏症伴高胃泌素血症相鉴别
          • 必要时可作胰泌素（ secretin）兴奋试验，胃泌素瘤病人血浆胃泌素升高
        • 定位诊断
          • 由于MEN中胃泌素瘤体积小，其定位诊断较困难，cT及MRI可检出肝转移性病灶，但对胃泌素瘤往往难以确诊
          • 进一步的定位方法包括内镜超声、选择性动脉注射胰泌素后肝静脉采血测胃泌素以及放射性核素标记奥曲肽扫描
      • 胰岛素瘤
        • 发生率约占起源于胰岛肿瘤的20％，其余的为胰高血糖素瘤舒血管肠肽瘤及无功能瘤
        • MEN1中胰岛素瘤亦常为多中心性，定位亦较困难，内镜超声检查、选择性滴注钙剂后肝静脉采血测胰岛素等有助于定位
    • 3.垂体瘤
      • 发生率约为25％，大多为催乳素瘤可伴或不伴生长激素分泌增多，其次为生长激素瘤、无功能瘤及ACTH瘤伴库欣综合征
      • MEN1中垂体瘤甚少为恶性，其诊断治疗同于散发性病例
    • 4.肾上腺腺瘤及其他病变
      • 分泌皮质醇的腺瘤
        • MEN1中出现的库欣综合征有3种可能性
        • 肾上腺腺瘤
        • 垂体ACTH瘤
        • 类癌伴异位ACTH综合征，以垂体瘤较多
      • 其他
        • 在MEN1中甲状腺腺瘤及其他甲状腺疾病亦较为多见
        • 在MEN1的家族成员中，出现皮下脂肪瘤、皮肤胶原瘤及多发性面部血管纤维瘤者占30％～90％
          • 此类表现有助于对这些个体进行筛查，以明确携带MEN1缺陷基因者的诊断。
  • 【治疗】
    • 治疗方法
      • 手术切除治疗
        • MEN1中甲状旁腺功能亢进症的治疗为切除3个甲状旁腺，另一个切除一半，留下半个甲状旁腺，也有主张作4个甲状旁腺全切除，将外表上最接近正常的一个腺体的一半移植于一侧习惯上非主要使用的前臂肌肉中。
    • 预后表现
      • MEN1中手术后甲旁亢持续存在发生率高的一个原因是由于甲状旁腺不止4个，或有异位的甲状旁腺组织；复发率高是由于剩余的甲状旁腺组织继续受到促进生长的刺激。
      • 手术治疗后甲旁亢持续存在或复发的频率均明显高于散发性甲旁亢病人
      • 术后甲旁亢持续存在，即血钙与血甲状旁腺激素均未恢复正常者占36％
      • 复发者，指血钙恢复正常3个月以上甲旁亢又复发占16％
      • 而散发性病例术后疾病持续存在及复发者分别占4％及16％
  • 【筛查】
    • 对MEN1病人的家族成员应作全面的病史采集及体检
    • 重要的实验室检查为血离子钙浓度测定，或作血总钙测定加血浆蛋白测定作校正，从15岁起开始定期检查
    • 催乳素、胃泌素及空腹血糖测定也有助于诊断
    • MEN1基因突变检测由于过于复杂昂贵，只有具备条件的研究室方可施行
• 第二节 多发性内分泌腺瘤病2型
  • 概述
    • 流行病学
      • MEN2为一常染色体显性遗传疾病，其患病率占普通人群的（1～10）/10万，携带有MEN2缺陷基因者，其疾病外显率高于80％
    • 临床分型
      • MEN2可分为两种独立的综合征
      • MEN2A（又称 Sipple综合征）
        • 临床表现包括甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤及甲状旁腺功能亢进症
      • MEN2B
        • 临床表现包括甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤及一些身体异常表现，但甲状旁腺功能亢进症少见
  • 【发病机制】
    • MEN2的发病机制系ret原癌基因（RET）发生突变所致
      • RET为一单链跨膜含酪氨酸激酶的蛋白，在许多起源于神经嵴的细胞（如甲状腺、肾上腺、内部神经系统等）中表达，在机体的发育方面起重要作用。RET结构上的特征是在其胞外区域近细胞膜处聚集有多个半胱氨酸，在其胞内部分则含有一酪氨酸激酶的结构域。MEN2A病人ET基因有突变存在，主要位于胞外近膜处半胱氨酸，可为错义突变，或小的DNA片段的缺失或插入均累及前述的半胱氨酸。家族性甲状腺髓样癌者往往可检出MEN2A中半胱氨酸突变，此外还有其他一些氨基酸突变。MEN2B病人的RET基因突变不涉及MEN2A中的半胱氨酸及家族性甲状腺髓样癌中的氨基酸，其突变的95％以上为第918位密码子甲硫氨酸（Met）变为苏氨酸（Thr）。
  • 【临床表现】
    • 1.甲状腺髓样癌（MTC）
      • 为MEN2中最常见并最早出现的病变，而且是决定病程进展的最重要因素
      • 病理演变
        • 开始时为产生降钙素的甲状腺滤泡旁细胞增生
        • 以后发展为癌，常为多中心性，并集中于甲状腺的上1/3处
          • 此与正常甲状腺内滤泡旁细胞的分布状况相符。
      • 遗传学
        • 全部甲状腺髓样癌中约1/4为遗传性的，后者的分布约45％为MEN2A，50％为单一性家族性MTC，5％为MEN2B
        • MEN2B中的MTC在家族性病例中病情最重、发生最早（常在5岁前即出现）进展最快
      • 病程进展
        • MTC的扩散最初在甲状腺内，继而累及区域性淋巴结，至后期可转移至肝肺、骨骼
      • 生化依据
        • MCT的生化诊断依据为五肽胃泌素或静脉滴注钙促使血浆降钙素明显升高
      • 病理诊断
        • 分化不良的甲状腺肿瘤可用免疫组化染色显示降钙素阳性结果
        • 细胞外淀粉样沉积物可与抗降钙素的抗血清起反应，也有助于诊断
    • 2.嗜铬细胞瘤
      • 约见于50％的MEN2病人，多位于肾上腺，常为双侧性，恶性者少见
      • 病理变化亦经过肾上腺髓质增生阶段，以后发展为肿瘤
      • 诊断方法同一般嗜铬细胞瘤病例
    • 3.甲状旁腺功能亢进症
      • MEN2中的甲旁亢与MEN1者一样系由甲状旁腺增生所致，约见于25％的MEN2A病人，而于MEN2B中较少见
        • 经外科手术后疗效较好，不似MN1中者难治。
      • MEN2B病人呈现一些不见于MEN2A的临床表现，包括一些部位黏膜神经瘤，类 Marfan综合征体态
        • 黏膜神经瘤：舌、唇、眼睑及胃肠道 Marfan综合征体态（胸廓凹陷、肢体细长等）
  • 【治疗】
    • 甲状腺髓样癌
      • MEN2中的甲状腺髓样癌，由于其病变为多中心性，应作全部甲状腺切除术及中心性淋巴结切除，部分甲状腺切除术将出现疾病复发
      • 如同时存在嗜铬细胞瘤，应先切除嗜铬细胞瘤，以免在行甲状腺髓样癌手术时诱发高血压危象或心力衰竭等危险
      • MRI以及选择性静脉采血测降钙素有助于发现癌肿转移灶，已有转移者手术治疗为姑息性而不能根治
      • 化疗及放疗的效果有限，仅适用于晚期的病人
    • 嗜铬细胞瘤
      • 嗜铬细胞瘤的治疗同于散发性者
      • 注意MEN2中的嗜铬细胞瘤可为双侧性的，需加强检查
      • 如为一侧性，则在切除后应密切随访，以及早发现另一侧肿瘤并及时治疗
  • 【筛查】
    • 由于RET基因突变的部位有限，对患MEN2的家族成员应争取作基因检测，远较以往测定降钙素的筛查方法可靠