内科学018原发性甲状旁腺功能亢进症（完整版）

甲状旁腺功能亢进症简称甲旁亢，可分为原发性、继发性和三发性3种。本章着重介绍原发性甲旁亢的知识点内容。

原发性甲状旁腺功能亢进症

• 概述
  • 甲状旁腺功能亢进症简称甲旁亢，可分为原发性、继发性和三发性3种。本章着重介绍原发性甲旁亢。
  • 分类
    • 原发性甲状旁腺功能亢进
      • 发病机制
        • 由于甲状旁腺本身病变（肿瘤或增生）引起的甲状旁腺激素（PTH）合成与分泌过多，导致血钙增高和血磷降低
      • 临床表现
        • 主要临床表现为反复发作的肾结石、消化性溃疡、精神改变与广泛的骨吸收
    • 继发性甲状旁腺功能亢进
      • 发病机制
        • 由于各种原因所致的低钙血症，刺激甲状旁腺代偿性分泌过多PTH
      • 常见临床
        • 常见于肾功能不全、骨软化症和小肠吸收不良等
    • 三发性甲状旁腺功能亢进
      • 发病机制
        • 在继发性甲旁亢的基础上，由于腺体受到持久和强烈的刺激，部分增生组织转变为腺瘤，自主地分泌过多PTH
      • 常见临床
        • 主要见于肾衰竭病人
• 【流行病学】
  • 资料显示，原发性甲状旁腺功能亢进症的发病率为1/1000～1/500，发病高峰在60岁左右，女性与男性比例约为3:1
  • 此症多为散发性。但在某些病人，它是家族性疾病的一部分，许多遗传性甲旁亢是多发性内分泌腺瘤病（MEN）的主要特征
• 【病因和病理】
  • 甲旁亢的甲状旁腺组织病理有甲状旁腺腺瘤、增生和腺癌3种。大多数病因不明。
  • 1.腺瘤
    • 临床占比
      • 占总数的80％～85％，绝大多数为单个腺瘤，较少有2个或以上腺瘤
    • 病因
      • 这些腺瘤是甲状旁腺主细胞的同源细胞，可能为细胞突变
    • 病理
      • 腺瘤体积一般较小，重0.5～5.0g，但也可大至10～20g
      • 有完整的包膜，有时在组织学上腺瘤与增生不易区分
  • 2.增生
    • 临床占比
      • 约占总数的15％，常累及所有腺体，但可以某个腺体增大为主
    • 病因
      • 腺体增生常见的原因为慢性肾衰竭所致的低钙血症、高磷血症和血清1，25-（OH）2D3水平降低，刺激甲状旁腺细胞增生
    • 病理
      • 外形不规则，无包膜。但有时增生组织周围可形成假包膜，易误认为多发性甲状旁腺腺瘤
  • 3.腺癌
    • 临床占比
      • 约0.5％的病例为甲状旁腺癌
    • 病因
      • 这些病人的典型表现为严重的高钙血症以及治疗后易复发
    • 病理
      • 单纯的病理学较难区分甲状旁腺腺瘤和腺癌
• 【病理生理】
  • 该病主要特点是相对血钙水平有不适当的PTH分泌PTH对骨骼和肾脏发挥直接作用，对肠道上皮细胞发挥间接作用，总的效应表现为血钙升高。
  • 骨骼影响
    • 在骨骼，PTH分泌增多使骨钙溶解释放入血，引起高钙血症
      • 开始可为间歇性，大多数病人仅有轻度高血钙（2.7～2.8mmol/L），随后可有较明显的高钙血症。由于肿瘤的自主性，高血钙不能抑制PTH的分泌，故血钙持续增高。
    • 持续增多的PTH，引起广泛骨吸收脱钙等改变，严重时可形成纤维囊性骨炎（棕色瘤）
    • 血钙过高还可导致迁徙性钙化，肺、胸膜、胃肠黏膜下血管内、皮肤等
      • 如发生在肌腱与软骨，可引起关节部位疼痛。
    • PTH还抑制肾小管重吸收碳酸氢盐，使尿液呈碱性，进一步促使肾结石的形成，同时引起高氯血症性酸中毒后者使游离钙增加，加重高钙血症症状
  • 肾脏影响
    • 在肾脏，PTH可促进25-（OH）D3转化为活性更高的1，25-（OH）2D3，后者可促进肠道钙的吸收，进一步加重高钙血症
    • 从肾小球滤过的钙增多，尿钙排出增加；同时，肾小管对无机磷再吸收减少，尿磷排出增多，血磷降低
    • PTH促进骨基质分解，黏蛋白羟脯氨酸等代谢产物自尿排泄增多，形成尿路结石（多为草酸钙结石）或肾钙盐沉着症，加重肾脏荷，影响肾功能，严重时甚至发展为肾功能不全
  • 其他影响
    • 高浓度钙离子可刺激胃泌素的分泌，胃壁细胞分泌胃酸增加，形成高胃酸性多发性胃十二指肠溃疡
    • 还可激活胰腺导管内胰蛋白酶原，导致急性胰腺炎
• 【临床表现】
  • 本病的主要临床表现可归纳为以下几方面。
  • 1.高钙血症
    • 许多血钙轻度升高的原发性甲状旁腺功能亢进者常无明显临床表现。高钙血症的表现涉及多个系统，症状的出现与血钙升高的程度、升高速度、持续时间及病人的忍耐性有关。
    • 中枢神经系统
      • 可出现记忆力减退，情绪不稳定，淡漠，性格改变，有时由于症状无特异性，病人可被误诊为神经症
    • 神经肌肉系统
      • 可出现倦怠，肌无力，以近端肌肉为甚，长期可出现肌萎缩，常伴有肌电图异常
      • 当血清钙超过3mmol/L时，容易出现明显精神症状如幻觉狂躁，甚至昏迷
    • 消化系统
      • 可表现为食欲减退、腹胀、消化不良、便秘、恶心、呕吐
      • 约5％的病人伴有急性或慢性胰腺炎发作
        • 临床上慢性胰腺炎为甲旁亢的一个重要诊断线索一般胰腺炎时血钙降低，如病人血钙正常或增高，应考虑甲旁亢存在的可能性。也可引起顽固性多发性消化性溃疡。
    • 软组织钙化影响
      • 肌腱、软骨等处，可引起非特异性关节痛
    • 皮肤
      • 皮肤钙盐沉积可引起皮肤瘙痒
  • 2.骨骼系统
    • 病人早期可出现骨痛，主要发生于腰背部、髋部、肋骨与四肢，局部有压痛
    • 后期主要表现为典型的纤维囊性骨炎
      • 常发生于远端指（趾）骨和颅骨骨膜下骨吸收、骨囊肿、长骨棕色瘤、骨质疏松和骨折，可出现骨骼畸形、行走困难，甚至卧床不起。
  • 3.泌尿系统
    • 除高钙血症外，甲旁亢最常见的并发症为肾结石，约见于20％的病人
    • 长期高血钙可影响肾小管的浓缩功能，出现多尿、夜尿、口渴等症状，可出现肾实质钙化及反复发作的肾绞痛与血尿
    • 结石可诱发尿路感染或引起尿路梗阻，或进一步发展成慢性肾盂肾炎，影响肾功能
    • 肾钙质沉着症可导致肾功能逐渐减退，最后可引起肾功能不全
  • 4.其他
    • 甲旁亢病人可有家族史，常为MEN的一部分，为常染色体显性遗传
      • 可与垂体瘤及胰岛细胞瘤同时存在，即MEN1型。也可与嗜铬细胞瘤及甲状腺髓样癌同时存在，即MEN2A型，该型中通常甲旁亢较轻，发生率也较低。另外约1/3病人属无症状型甲旁亢，或仅有一些非本病特有的症状，经检查血钙而发现。
  • 5.高钙危象
    • 严重病例可出现重度高钙血症，伴明显脱水，威胁生命，应紧急处理
• 【实验室和辅助检查】
  • 1.血
    • 血清钙约50％为离子钙，其余与血清蛋白和阴离子结合。
    • 如多次总钙超过2.75mmol/L或血清游离钙超过1.28 8 mmol应视为疑似病例
    • 如同时伴有维生素D缺乏，肾功能不全或低白蛋白血症，血清总钙可不高，但血清游离钙水平总是增高
    • 血清磷一般降低，但在肾功能不全时血清磷可不低
    • 血清碱性磷酸酶常增高，在骨骼病变比较显著的病人尤为明显
    • 血氯常升高，可出现代谢性酸中毒
  • 2.尿
    • 血钙升高时，尿钙常增加
      • 但由于PTH可增加肾小管钙的重吸收，当血清钙升高不明显时，尿钙增加可不明显。
    • 尿磷常增高，由于受饮食等因素的影响，诊断意义不如尿钙增多
  • 3.血清PTH测定
    • 测定血清PTH可直接了解甲状旁腺功能
    • 全分子PTH（1-84）测定是原发性甲状旁腺功能亢进症的主要诊断依据
    • 如果血清蛋白存在异常，则需要测定离子钙以明确甲状旁腺功能亢进症
    • 血PTH水平增高结合血清钙水平一起分析有利于鉴别原发性和继发性甲旁亢
  • 4.×线检查
    • X线表现与病变的严重程度和病程相关
    • 典型表现为普遍性骨质疏松，弥漫性脱钙
    • 头颅相显示毛玻璃样或颗粒状，少见局限性透亮区
    • 由于骨皮质对PTH更加敏感，指（趾）有骨膜下吸收，皮质外缘呈花边样改变
    • 牙周膜下牙槽骨硬板消失
    • 纤维性囊性骨炎在骨的局部形成大小不等的透亮区，长骨骨干多见
    • 腹部平片示肾或输尿管结石、肾钙化
  • 5.骨密度测定和骨超声速率检查
    • 显示骨量丢失和骨强度减低
• 【诊断与鉴别诊断】
  • 1.甲旁亢的定性诊断
    • 病人如有反复发作尿路结石、骨痛，骨骼X线摄片有骨膜下皮质吸收囊肿样变化、多发性骨折或畸形等症状
    • 实验室检查有高血钙、低血磷、血清碱性磷酸酶增高尿钙增高，诊断基本上可以确定
    • 明确诊断需做血清PTH测定，并结合血清钙测定
      • 特别在早期、无症状病人，血清PTH增高的同时伴有高钙血症是原发性甲旁亢的重要诊断依据。
    • 其他原因所致血钙增高时，PTH分泌被抑制，血清PTH常降低
  • 2.甲旁亢的定位诊断
    • 定性诊断之后，尚需颈部超声检查、放射性核素检查如T甲氧基异丁基异腈（MIBI）扫描、颈部和纵隔CT扫描等定位诊断，这对手术治疗十分重要
  • 3.鉴别诊断
    • 甲旁亢应与其他引起高钙血症的疾病作鉴别。
    • 恶性肿瘤性高钙血症
      • 临床常见
        • 肺、肝、乳腺和卵巢等肿瘤的溶骨性转移
        • 肺癌、肾癌等分泌一种蛋白质，可与PTH受体结合，产生与PTH相似的作用，称为PTH相关蛋白（ PTHrP），从而引起高钙血症与低磷血症
      • 临床表现
        • 此类病人其血清PTH常降低，且常有原发恶性肿瘤的临床表现
        • 有时肿瘤部位较隐匿，尚未出现症状时即可出现高钙血症
          • 原因不明的高血钙必须除外肿瘤的可能性
    • 其他引起高钙血症的疾病
      • 结节病、维生素D过量等其血PTH正常或降低，皮质醇抑制试验可鉴别
      • 继发性甲旁亢病人血清PTH可明显增高，但血清钙常降低，多见于慢性肾功能不全及维生素D缺乏症
      • 长期制动、锂剂和噻嗪类利尿药也可引起轻度高钙血症，但停药后可恢复正常
      • 在年轻无症状病人或血PTH仅轻度增高者，高钙血症很可能是家族性低尿钙性高钙血症，而不是甲旁亢
      • 此外，还应与代谢性骨病如骨质疏松症、骨质软化症、肾性骨营养不良等鉴别
• 【治疗】
  • 有症状或有并发症的原发性甲旁亢病人，外科手术效果确切。若高钙血症极轻微，或年老体弱不能手术，可试用药物治疗。
  • 1.手术探查和治疗
    • 手术切除腺瘤是该病最佳治疗方法
    • 手术方法
      • 如4个腺体均增大，提示为增生，则应切除3个腺体，第4个切除50％
    • 手术目标
      • 如手术成功，血清PTH及血液和尿液中钙、磷水平异常可获得纠正
    • 术后维持
      • 术后低钙血症者只需给予高钙饮食或口服钙剂
    • 手术并发症
      • 在纤维囊性骨炎病人，由于“骨饥饿”可继发严重的低钙血症
      • 剩留的甲状旁腺血液供应发生障碍，手术后出现严重低钙血症
        • 如果血清钙持续降低，可有手足搐搦，给予钙剂和维生素D制剂。
      • 甲状旁腺手术的并发症包括喉返神经损伤和永久性甲状旁腺功能减退症
  • 2.无症状性甲旁亢者治疗
    • 随访治疗
      • 如血清钙＜3mmoL，肾功能正常，可定期随访
    • 手术治疗
      • 如有下列情况则需手术治疗
      • 有骨吸收病变的X线表现或骨密度降低
      • 活动性尿路结石或肾功能减退
      • 血清钙水平≥33mmol
      • PTH较正常增高2倍以上
      • 严重的精神病、溃疡病、胰腺炎等
  • 3.药物治疗
    • 临床注意
      • 对不选择手术治疗、手术失败或不能耐受手术的病人必须保持足够的水化避免使用利尿剂及长期制动
    • 治疗药物
      • 二膦酸盐对甲状旁腺功能亢进症的低骨量可起到预防或程度有限的逆转作用
      • 西那卡塞是一种钙变构激活剂，可直接抑制PTH分泌降低血钙
        • 但这种药物国内尚未被批准用于原发性甲旁亢，是否适合长期应用尚不确定。
      • 西咪替丁可阻滞PTH的合成和（或）分泌，目前应用较少
  • 4.处理高钙危象
    • 高钙危象指征
      • 甲旁亢病人血清钙＞3.75mmol/L时，可严重威胁生命，称高钙危象，应予以紧急处理
    • 处理方法
      • 补水是高钙危象治疗的第一步，可大量滴注生理盐水，根据失水情况每天给4～6L
        • 大量生理盐水一方面可纠正失水，同时因多量钠从尿中排出而促使钙从尿中排出。补水同时应严密监测电解质和心功能情况。
      • 二膦酸盐，如帕米膦酸钠60mg，静脉输注1次
        • 应用时以10ml注射用水稀释，加入1000ml液体（生理盐水或5％葡萄糖液中。也可用唑来膦酸钠4mg静脉输注15～30分钟用1次，约90％的病人3～5天血钙达到正常，可持续32天。
      • 呋塞米40～60mg静脉注射，促使尿钙排出，但同时可导致镁与钾的丧失，应适当补充，避免使用噻嗪类利尿剂
      • 降钙素可抑制骨质吸收，2～8U/（kg•d）皮下或肌内注射，但在24～48小时后降钙素会出现快速耐受
      • 血液透析或腹膜透析降低血钙，疗效显著
        • 当血清钙降至3.25mmol/L以下时，则相对安全。
      • 糖皮质激素（氢化可的松或地塞米松）静脉滴注或静脉注射
• 【预后】
  • 血清钙水平是判断手术成功的指标
    • 手术成功者，高钙血症和高PTH血症被纠正，不再形成新的泌尿系统结石，术后1～2周骨痛开始减轻，6～12个月症状明显改善，骨结构修复需1～2年或更久。