内科学008干燥综合征（完整版）

干燥综合征是一种以侵犯泪腺、唾液腺等外分泌腺体、B淋巴细胞异常增殖组织淋巴细胞浸润为特征的弥漫性结缔组织病；临床表现为干燥性角结膜炎和口腔干燥症,还可累及内脏器官。

干燥综合征

• 概述
  • 本章主要讲述原发性干燥综合征（ primary Sjogren syndrome，pSS）。
  • 干燥综合征
    • 是一种以侵犯泪腺、唾液腺等外分泌腺体、B淋巴细胞异常增殖组织淋巴细胞浸润为特征的弥漫性结缔组织病
  • 临床表现
    • 干燥性角结膜炎和口腔干燥症，还可累及内脏器官
  • 分类
    • 原发性
    • 继发性
      • 继发于另一诊断明确的结缔组织病或其他疾病者
• 【流行病学】
  • 据估测我国pSS患病率为0.29％～.77％，老年人患病率为2％～4.8％
  • 女性多见，男女比为1:9～1:10
  • 任何年龄均可发病；好发年龄为30～60岁
    • 是一种较常见的风湿性疾病。
• 【病因和发病机制】
  • pSS确切病因和发病机制不明
  • 遗传、感染环境等多因素参与发病
    • 研究显示HLA-DRB1＊0301、DQA1＊0501、DQB1＊0201单倍体型与pSS发病易感的相关性最强；易感人群在感染某些病毒如EB病毒后，可以诱发自身免疫反应。
  • 外周血T细胞减少、B细胞过度增殖是pSS病人免疫异常最突出特点
    • 异常增殖的B细胞分化为浆细胞产生大量免疫球蛋白及自身抗体，尤其是抗SSA和SSB抗体。除自身免疫反应外，pSS还伴有明显的炎症过程，通过多种细胞因子和炎症介质造成组织损伤，尤其在外分泌腺体。
• 【病理】
  • 本病主要累及外分泌腺体
    • 以唾液腺和泪腺为代表
      • 腺体导管扩张狭窄
      • 腺体间质大量淋巴细胞浸润
      • 小唾液腺上皮细胞破坏和萎缩
    • 类似病变还可出现在其他外分泌腺体
      • 如皮肤、呼吸道、胃肠道和阴道黏膜
      • 以及肾小管、胆小管、胰腺导管等具外分泌腺体功能的内脏器官
• 【临床表现】
  • 概述
    • 起病多隐匿，临床表现多样
    • 主要与被破坏腺体的外分泌功能减退有关
  • （一）局部表现
    • 1.口腔干燥症
      • 唾液腺病变可引起下述症状
        • ①口干：近80％病人主诉口干，严重者需频频饮水，进食固体食物需以水送下
        • ②猖獗性龋齿：牙齿逐渐变黑，继而小片脱落，最终只留残根，是本病特征之一
        • ③唾液腺炎
          • 腮腺受累最常见，约50％病人有间歇性腮腺肿痛，累及单侧或双侧，可自行消退，持续肿大者应警惕恶性淋巴瘤的可能
          • 少数病人有颌下腺、舌下腺肿大
        • ④舌
          • 表现为舌痛，舌面干、裂、潮红，舌乳头萎缩，呈“镜面舌”样改变
    • 2.干燥性角结膜炎
      • 因泪液分泌减少而出现眼干涩、异物感、磨砂感、少泪等症状
      • 部分病人可因泪腺肿大表现为眼睑肿胀
      • 角膜干燥严重者可致角膜溃疡，但穿孔失明者少见
  • （二）系统表现
    • 概述
      • 可出现全身症状，如乏力低热等
      • 约2/3病人出现其他外分泌腺体和系统损害
    • 1.皮肤黏膜
      • 约1/4病人出现皮疹
        • 特征性的为高出皮面紫癜样皮疹
        • 多见于下肢，为米粒大小、边界清楚丘疹，压之不褪色，分批出现
        • 复发作者可遗留色素沉着，与高球蛋白、冷球蛋白血症有关
      • 还可有荨麻疹样皮疹、结节红斑等
    • 2.肌肉骨骼
      • 约80％病人有关节痛，其中1％者有关节肿，多不严重，多数可自行缓解，发生关节破坏者极少
      • 有些病人关节表现和类风湿关节炎非常相似
      • 3％～14％病人有肌炎表现
    • 3.肾
      • 30％～50％病人有肾损害
        • 主要累及远端肾小管
          • 表现为因肾小管酸中毒引起的周期性低钾性麻痹
          • 严重者出现肾钙化、肾结石、肾性尿崩症及肾性骨病
        • 近端肾小管损害较少见
        • 部分病人肾小球损害较明显，可能与淀粉样变、免疫复合物沉积、药物不良反应等有关
    • 4.呼吸系统
      • 上、下呼吸系统均可受累
        • 表现为鼻干、干燥性咽喉炎、干燥性气管/支气管炎，引起干咳，小气道受累者可出现呼吸困难
        • 部分病人胸部影像学上表现为肺大疱、间质性肺炎等
        • 一些病人可发展为呼吸衰竭
        • 少数病人会出现肺动脉高压
    • 5.消化系统
      • 因黏膜层外分泌腺体破坏出现食管黏膜萎缩萎缩性胃炎慢性腹泻等非特异症状
      • 肝脏损害见于约20％病人
        • 临床上可无相关症状部分病人并发免疫性肝病，以原发性胆汁性胆管炎多见
      • 部分病人出现亚临床胰腺炎导致慢性胰腺炎者亦非罕见
    • 6.神经系统
      • 周围和中枢神经系统均可累及，以周围神经损害多见
      • 可出现感觉、运动神经异常，偏瘫，横断性脊髓炎等
      • 亦有无菌性脑膜炎、视神经脊髓炎和多发性硬化报道
    • 7.血液系统
      • 可出现白细胞减少和（或）血小板减少
      • pSS病人发生淋巴瘤危险较普通人群高近40倍，多为大B细胞来源的非霍奇金淋巴瘤
      • 持续腮腺肿大、新近出现白细胞减少、贫血、单克隆球蛋白、原有自身抗体消失提示可能发展为淋巴瘤
    • 8.甲状腺疾病
      • 近45％病人出现甲状腺功能异常
      • 约20％病人同时伴有自身免疫性甲状腺炎的表现
• 【实验室和其他检查】
  • （一）血、尿常规及其他常规检查
    • 20％病人出现贫血，多为正细胞正色素型
    • 16％病人出现白细胞减低
    • 13％病人出现血小板减少
    • 通过氯化铵负荷试验可发现约50％病人有亚临床肾小管酸中毒
    • 60％～70％病人血沉增快、C反应蛋白增高
  • （二）自身抗体
    • 80％以上病人ANA阳性，抗SSA、抗SSB抗体阳性率分别为70％和40％
      • 前者对诊断敏感性高，后者特异性较强。
    • 抗U1RNP抗体抗着丝点抗体（ACA）的阳性率均为5％～10％
    • 43％的病人类风湿因子（RF）阳性
    • 约20％的病人抗心磷脂抗体（aCL）阳性
    • 一些病人中能够检测到抗α-fodrin抗体
      • α- fodrin是一种唾液腺特异蛋白；
    • pSS病人中存在抗毒蕈碱受体3（M3）抗体，可能与口眼干有关
  • （三）高球蛋白血症
    • 以IgG升高为主，为多克隆性，少数病人出现巨球蛋白血症
  • （四）其他检查
    • 1.干燥性角结膜炎检测
      • （1）Schirmer试验
        • 将5mm×35mm长滤纸一端折成直角消毒后放入结膜囊内
          • 滤纸浸湿长度正常为15mm/5min，≤5mm/5min则为阳性
      • （2）泪膜破裂时间（BUT试验）
        • ＜10秒为阳性
      • （3）眼部染色
        • 即OSS（OSS）染色评分，采用角膜荧光素染色和结膜丽丝胺绿染色进行综合评分
          • 将每眼眼表分为3部分，即鼻侧结膜、角膜和颞侧结膜
          • 其中鼻侧和颞侧结膜按照睑裂区结膜着染点的数量评分,OSS评分≥3分即为阳性
          • OSS受试者在试验前不能使用滴眼液，5年内未行角膜手术或眼睑整容手术
    • 2.口干燥症相关检查
      • （1）唾液流率
        • 将中空导管相连的小吸盘以负压吸附于单侧腮腺导管开口处，收集唾液分泌量
        • 未经刺激唾液流量＞0.5ml/min为正常
          • ≤0.1ml/min为阳性
      • （2）腮腺造影
        • 腮腺导管不规则、狭窄或扩张，碘液淤积于腺体末端呈葡萄状或雪花状
      • （3）涎腺放射性核素扫描
        • 观察99mTc化合物的摄取、浓缩和排泄
    • 3.唇腺活检
      • 凡淋巴细胞聚集≥50个即为1个灶，每4mm^2唾液腺组织中有≥1个灶，则为组织病理学检查阳性，可作为诊断依据
      • 如腺体萎缩、导管扩张、其他炎症细胞浸润等非特异表现不能作为诊断依据
• 【诊断与鉴别诊断】
  • 概述
    • 诊断有赖于
      • 干燥性角结膜炎和口干燥症检测
      • 血清抗SSA和（或）抗SSB抗体阳性（特异性较强）
      • 唇腺组织病理学检查有灶性淋巴细胞浸润（特异性较强）
  • （一）诊断标准
    • 2002年修订pSS国际分类标准被普遍采用
      • 敏感性为89.5％，特异性为97.8％
        • 但必须除外头、颈、面部放疗史，丙型肝炎病毒感染，艾滋病，淋巴瘤，结节病，移植物抗宿主病，抗乙酰胆碱药物的使用（如阿托品、莨菪碱、溴丙胺太林、颠茄等）及IgG4相关疾病。
  • （二）鉴别诊断
    • 1.系统性红斑狼疮
      • 好发于青年女性
      • 常伴发热、面部蝶形红斑、口腔溃疡、脱发、关节肿痛
      • 血尿、蛋白尿常见
      • 血清学检查有特征性抗 dsDNA抗体抗Sm抗体和低补体血症
      • 出现明显口眼干症状、肾小管酸中毒者少见
    • 2.类风湿关节炎
      • 以对称性多关节肿痛、晨僵为突出特点
        • 除类风湿因子阳性外，还会检测到特异性较高的抗CCP抗体
        • 关节病变是进展性的
        • X线检查能看到关节破坏
        • 晚期可出现特征性的关节畸形
      • pSS病人关节症状远不如类风湿关节炎明显和严重
        • 极少有关节破坏、畸形和功能受限
    • 3.其他原因引起的口眼干
      • 老年性腺体功能下降糖尿病或药物所致，可通过病史来鉴别
    • 4.丙型肝炎病毒感染
      • 可引起口干眼干症状，一些病人会出现下肢紫癜和血清冷球蛋白，易与pSS混淆
      • 血清抗丙型肝炎抗体阳性、抗SSA/SSB抗体阴性可鉴别
    • 5.lgG4相关疾病
      • 是一组以血清IgG4水平升高和组织中出现表达IgG4浆细胞为特征的疾病
      • 临床表现
        • 泪腺、腮腺肿大
        • 可出现自身免疫性胰腺炎、原发性硬化性胆管炎、腹膜后纤维化等
• 【治疗】
  • 概述
    • 尚无根治方法
    • 没有内脏损害者以替代和对症治疗为主
    • 有内脏损害者则需进行免疫抑制治疗
  • 1.局部治疗
    • 减轻口干很困难，应停止吸烟、酒及避免服用引起口干的药物
      • 保持口腔清洁，减少龋齿和口腔继发感染
    • 替代品如人工泪液、人工唾液和凝胶等可减轻局部症状
    • M3受体激动剂毛果芸香碱可用于改善口眼干症状
  • 2.系统治疗
    • 对出现关节炎、肺间质病变、肝、及神经等唾液腺外表现的病人
      • 应根据病情严重程度予糖皮质激素、免疫抑制剂等治疗
  • 3.对症处理
    • 纠正急性低钾血症以静脉补钾为主
      • 平稳后改口服钾盐片，有的病人需终身服用，以防低血钾再次发生
    • 非甾体抗炎药对肌肉、关节疼痛有一定疗效
  • 4.生物制剂
    • 抗CD20单克隆抗体可以抑制B细胞生成
      • 可能成为有效的治疗药物
• 【预后】
  • 病变仅局限于唾液腺、泪腺、皮肤黏膜等外分泌腺体者预后良好
  • 有内脏损害者经恰当治疗后大多可以控制病情
  • 如治疗不及时，病情可恶化甚至危及生命
  • 出现肺纤维化中枢神经病变、肾功能不全、恶性淋巴瘤者预后较差