内科学006抗磷脂综合征（完整版）

抗磷脂综合征(APS)是一种非淡症性自身免疫性疾病，多见于年轻人，女发病比率为1:9,女性中位年龄为3岁。APS病人血中检出抗磷脂抗体是诊断APS的必要条件。

抗磷脂综合征

• 【概述】
  • 抗磷脂综合征（APS）是一种非炎症性自身免疫性疾病
    • 主要特征
      • 反复动静脉血栓形成
      • 习惯性流产
      • 血小板减少
      • 抗磷脂抗体持续中高滴度阳性
  • 多见于年轻人，男女发病比率为1:9，女性中位年龄为3岁
  • APS病人血中检出抗磷脂抗体是诊断APS的必要条件
  • 临床上最常用抗磷脂抗体包括
    • 抗心磷脂抗体
    • 狼疮抗凝物
    • 抗β2GPI抗体
    • 梅毒血清假阳性
• 【病因和发病机制】
  • 概述
    • 病因尚不明确，可能与遗传、感染等因素有关
      • 部分病人继发于其他弥漫性结缔组织疾病
    • 自身抗体的产生和存在是本病发生发展的主要基础
  • 抗磷脂抗体诱发血栓形成及凝血的机制可能为
    • 1.抗磷脂抗体影响血管内皮细胞和血小板功能
      • 抗磷脂抗体可选择性地抑制血管内皮细胞合成和释放PGI2
        • 介导内皮细胞上的黏附分子受体与组织因子表达
          • 与血小板磷脂结合后激活血小板，使其释放血栓素A2促使血小板聚集
            • 同时致使血管收缩，血流缓慢，导致血栓形成
    • 2.促进磷脂依赖性凝血过程的发生
      • 抗磷脂抗体与血小板和血管内皮细胞膜上带负电荷的磷脂相互作用形成免疫复合物
        • 使血小板和血管内皮细胞膜受损
          • 在磷脂膜上形成FXa-Va-Ca2＋--磷脂凝血酶原复合物
            • 从而激活凝血酶原，启动凝血过程
    • 3.对抗凝物质的影响
      • 抗磷脂抗体与蛋白共辅因子β2糖蛋白1（β2GPI）相互作用
        • 干扰β2GPI与激活的内皮细胞和血小板内层胞膜的负电荷磷脂结合，抑制其抗凝作用
      • 抗磷脂抗体使蛋白C活化受阻
        • 导致蛋白C的抗凝功能和促进纤维蛋白溶解功能缺陷，使血液处于高凝状态
      • 抗磷脂抗体可引起继发性抗凝血酶Ⅲ活性缺失
      • 诱发血管内皮细胞释放血管性假性血友病因子
        • 促进血栓形成诱导纤溶抑制
  • 总结
    • 导致病态妊娠的机制可能为
      • ①抗磷脂抗体与胎盘抗凝蛋白结合
        • 抑制X因子和凝血酶原活化，抑制磷脂依赖的Ⅶ、Ⅳ和因子活化
          • 使胎盘的局部抗凝能力下降，导致胎盘血栓形成及自发流产
      • ②抗磷脂抗体通过减少合体细胞的融合，影响绒毛滋养层的生长成熟
      • ③可能与植入前胚胎直接作用，阻碍胚胎植入导致流产
    • 抗磷脂抗体
      • 与红细胞膜结合可引起 Coombs试验阳性的溶血性贫血
      • 与血小板磷脂结合直接破坏血小板等
• 【临床表现】
  • 1.病态妊娠
    • 以自发性流产和死胎最常见
    • 习惯性流产和宫内死胎是APS主要特征之一
      • 可发生于妊娠的任何阶段，以妊娠4～9月最多
      • 病态妊娠的危险性随着抗磷脂抗体滴度增高而增加
        • 高滴度IgG型抗磷脂抗体（特别是IgG2亚型）对妊娠危险性最大
      • 胎盘活检提示
        • 胎盘滋养层变薄
        • 绒毛血管明显减少
        • 胎盘血管血栓形成
        • 胎盘梗死
      • 主要病理改变包括
        • 血栓形成
        • 急性粥样硬化
        • 合胞体血管膜数目增加
        • 微动脉闭塞
      • 母体胎盘螺旋动脉常有显著病变
        • 血管内膜增生
        • 管壁纤维蛋白样物质沉积
        • 泡沫细胞浸润
  • 2.血栓形成
    • 特点
      • 本病血管内血栓形成可发生于所有大、中、小动脉和静脉
      • 血栓可反复发生，既可单一发生也可广泛发生
      • 受累血管病理不同于血管炎，表现为血栓形成，但无炎症现象
      • 静脉血栓形成以深静脉血栓形成为主
        • 以下肢深静脉血栓和肺栓塞最常见
        • 还可见于上腔静脉、下腔静脉、肝静脉、视网膜和颅内静脉窦血栓形成
      • 动脉栓塞可引起脑卒中或短暂性脑缺血发作
      • 微血管受累可表现为肾衰竭和皮肤梗死
    • 血栓性病变多样
      • 少数病人可能同时或在1周之内出现多部位（≥3个部位）血栓形成，累及脑、肾、肝或心脏等重要脏器
        • 出现多器官功能衰竭而死亡，形成灾难性血管闭塞
          • 称之为恶性APS（CAPS）
• 【实验室检查】
  • 概述
    • 常规检查可见血小板减少、中性粒细胞减少、溶血性贫血、 Fisher-Evans-综合征
  • 特异性检查指标
    • 1.抗心磷脂抗体
      • 最常检测指标
        • ELISA检测的抗心磷脂抗体对诊断APS敏感性较高，特异度较低，常作为筛选试验
      • 鉴于血栓和流产复发的高风险以及抗心磷脂抗体对临床治疗的指导意义，将筛查范围扩大至下列情况
        • 系统性红斑狼疮
        • 低龄（＜50岁）卒中或外周动脉栓塞病人
        • 连续≥3次习惯性流产者无明显原因静脉血栓病人或者存在其他危险因素但静脉血栓反复发作者
        • 只有过2次流产史或≥3次不连续流产史病人
        • 孕中/晚期内正常胎儿不明原因死亡者
        • 怀疑APS的早期、严重子痫前期或严重胎盘功能不全者
    • 2.狼疮抗凝物
      • 对诊断本病有较高特异性
    • 3.抗β2GPI抗体
      • 与血栓相关性强，假阳性低，是临床更可靠的实验室诊断依据
    • 4.部分病人可见抗核抗体、抗dsDNA抗体、抗ENA抗体阳性
    • 5.血浆同型半胱氨酸升高与血栓形成有关
      • 对有血栓形成者应检测蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ和因子V Leiden突变等
  • 补充
    • 组织病理学检查对确认非炎症性血管闭塞有帮助
• 【诊断】
  • 1.诊断抗磷脂综合征的诊断
    • 同时需要依靠临床表现和实验室检查
    • 根据2006年悉尼APS类标准至少满足一条临床标准和一条实验室标准方可诊断
      • 既往曾使用1998年日本Sapporo初步分类标准，2006年悉尼APS分类标准对血栓和病态妊娠的临床表现进行定义，提高了该标准的诊断特异性。
  • 2.鉴别诊断
    • 主要依据不同临床表现加以鉴别
      • 多种获得性或者遗传因素亦可导致妊娠丢失和（或）血栓栓塞性疾病
      • 静脉栓塞需要与之鉴别
        • 遗传性或者获得性凝血功能异常
          • （如蛋白C、蛋白S、 Leiden因子缺乏）
        • 抗凝血酶缺陷症
        • 恶性肿瘤和骨髓增殖性疾病
        • 肾病综合征等
      • 动脉栓塞需要与之鉴别
        • 动脉粥样硬化
        • 栓塞事件
        • 心房纤颤
        • 心房黏液瘤
        • 感染性心内膜炎脂肪栓塞
        • 血栓性血小板减少性紫癜及系统性血管炎等
      • 同时或者先后出现动脉和静脉栓塞时，需要与
        • 肝素诱导性血小板减少症
        • 低纤维蛋白原血症或者纤维蛋白原活化因子缺乏症
        • 同型半胱氨酸血症
        • 骨髓增殖性疾病
        • 真性红细胞增多症
        • 阵发性睡眠性血红蛋白尿
        • 华氏巨球蛋白血症
        • 镰状细胞病系统性血管炎
        • 反常栓塞等疾病鉴别
• 【治疗与预后】
  • 1.治疗目的和原则
    • APS治疗目的主要包括
      • 预防血栓形成
      • 避免妊娠失败
    • 治疗应做到个体化
      • 即根据病人不同临床表现、病情严重程度和对治疗药物的反应等制订恰当治疗方案
    • 治疗方法包括
      • 抗凝
      • 糖皮质激素
      • 免疫抑制剂
      • 对症支持治疗
    • 充分抗凝是治疗APS的关键
    • 一般情况下激素和免疫抑制剂在APS病人无需使用
      • 但当合并严重血小板减少溶血性贫血或发生灾难性抗磷脂综合征或有严重神经系统损害，尤其是继发SE等其他弥漫性结缔组织病时可以使用
  • 2.预防血栓形成
    • 主要应用抗凝和抗血小板药物预防APS病人的血栓形成
      • 肝素
        • 通过增强抗凝血酶Ⅲ与凝血酶亲和力，加速凝血酶失活
          • 增强蛋白C活性，刺激血管内皮细胞释放抗凝物质和纤溶物质
            • 抑制血小板黏附聚集等途径发挥抗凝作用
      • 华法林
        • 长期抗凝治疗时最广泛应用药物，是治疗aPL导致血栓形成的基础用药
      • 阿司匹林
        • 通过抑制血小板聚集阻止血栓形成
        • 小剂量阿司匹林不能有效预防血栓再发
    • 血清aPL持续阳性但未发生血栓事件APS病人
      • 应避免导致高凝的因素，如口服避孕药等
      • 可考虑口服小剂量阿司匹林
    • 对于无症状aPL阳性SLE病人
      • 除小剂量阿司匹林外
      • 可加用羟氯喹预防血栓形成
    • 对已发生血栓病人应给予正规抗凝治疗，预防再次血栓形成
      • 由于APS血栓复发率高，因此需要终身抗凝
  • 3.妊娠处理
    • 根据临床情况轻重以及既往有无血栓和病态妊娠史
      • 选用小剂量阿司匹林、普通肝素或者低分子量肝素、或者阿司匹林联合肝素治疗
    • 上述方案治疗失败者，再次妊娠时可加用静脉输注丙种免疫球蛋白
    • 所有病人在产后6周内均需继续使用阿司匹林和低分子量肝素
      • 有血栓病史者产后需重新恢复华法林抗凝治疗
    • 通过合理治疗，超70％APS妊娠妇女可顺利分娩
  • 4.恶性APS
    • 本病常骤然起病，病情凶险
    • 治疗
      • 主张抗凝并同时使用大剂量糖皮质激素
      • 必要时联合血浆置换、免疫吸附和静脉注射免疫球蛋白
      • 也有使用抗CD20单抗治疗的报道