内科学005系统性红斑狼疮（完整版）

系统性红斑狼疮(SLE) 是一种以致病性自身抗体和兔疫复合物形成并介导器官、组织损伤的自免疫病，临床上常存在多系统受累表现，血清中存在以抗核抗体为代表的多种自身抗体。

系统性红斑狼疮

• 【概述】
  • 系统性红斑狼疮（SLE）是一种以致病性自身抗体和免疫复合物形成并介导器官、组织损伤的自身免疫病
  • 临床上常存在多系统受累表现
  • 血清中存在以抗核抗体为代表的多种自身抗体
  • SLE患病率因人群而异，全球平均患病率为（12～39）/10万
    • 北欧大约40/10万，黑种人患病率约为100/10万。我国患病率为（30.13～70.41）/10万，以女性多见，尤其是20～40岁的育龄期女性。在全世界的种族中，汉族人SLE发病率位居第二。通过早期诊断及综合性治疗，本病的预后已较前明显改善。
• 【病因】
  • （一）遗传
    • 1.流行病学及家系调查
      • SLE病人第1代亲属中患SLE者8倍于无SLE病人家庭，单卵双胎患SLE者5～10倍于异卵双胎
      • 临床上SLE病人的家族中也常有患其他结缔组织病的亲属
    • 2.易感基因
      • SLE是多基因相关疾病
        • 有HLA-Ⅲ类的C2或C4缺失，HLA-Ⅱ类的DR2、DR3频率异常，推测多个基因在某种条件（环境）下相互作用改变了正常免疫耐受而致病。
      • SLE的发病是很多易感基因异常的叠加效应
        • 然而，现已发现的SLE相关基因也只能解释约15％的遗传可能性。
  • （二）环境因素
    • 1.阳光
      • 紫外线使皮肤上皮细胞凋亡，新抗原暴露而成为自身抗原
    • 2.药物、化学试剂
      • 一些药物使得DNA甲基化程度降低，从而诱发药物相关狼疮
    • 3.微生物病原体等
      • 可诱发疾病
  • （三）雌激素
    • 女性患病率明显高于男性，在更年期前阶段为9:1，儿童及老人为3:1
• 【发病机制及免疫异常】
  • 概述
    • SLE发病机制目前认为主要是外来抗原（如病原体、药物等）引起人体B细胞活化
      • 易感者因免疫耐受减弱，B细胞通过交叉反应与模拟自身组织组成成分的外来抗原相结合，并将抗原提呈给T细胞，使之活化，在T细胞活化刺激下，B细胞得以产生大量不同类型的自身抗体，造成大量组织损伤。
  • 1.致病性自身抗体
    • ①以IgG型为主，与自身抗原有很高亲和力
      • 如抗DNA抗体可与肾组织直接结合导致肾小球损伤
    • ②抗血小板抗体及抗红细胞抗体导致血小板和红细胞破坏
      • 临床出现血小板减少和溶血性贫血
    • ③抗SSA抗体经胎盘进入胎儿心脏引起新生儿心脏传导阻滞
    • ④抗磷脂抗体引起抗磷脂综合征（血栓形成、血小板减少、习惯性自发性流产）
    • ⑤抗核糖体抗体与神经精神狼疮相关
  • 2.致病性免疫复合物
    • SLE是一个免疫复合物病
      • 免疫复合物（IC）由自身抗体和相应自身抗原相结合而成，能够沉积在组织造成组织损伤
    • 本病IC增高原因
      • ①机体清除IC的机制异常
      • ②IC形成过多（抗体量多）
      • ③因IC大小不当而不能被吞噬或排出
  • 3.T细胞和NK细胞功能失调
    • SLE病人CD8＋T细胞和NK细胞功能失调，不能产生抑制CD4＋T细胞作用
      • 在CD4＋T细胞的刺激下，B细胞持续活化而产生自身抗体
    • T细胞功能异常导致新抗原不断出现，使自身免疫持续存在
• 【病理】
  • 主要病理改变为炎症反应和血管异常，可以出现在身体任何器官
    • 中小血管因IC沉积或抗体直接侵袭而出现管壁炎症和坏死
      • 继发血栓使管腔变窄，导致局部组织缺血和功能障碍
  • 受损器官特征性改变
    • 此外，心包、心肌、肺、神经系统等亦可出现上述基本病理变化。SLE肾脏受累的病理表现详见第五篇第三章第一节狼疮肾炎。
    • ①苏木紫小体（细胞核受抗体作用变性为嗜酸性团块）
    • ②“洋葱皮样病变”
      • 即小动脉周围有显著向心性纤维增生
        • 明显表现于脾中央动脉，以及心瓣膜的结缔组织反复发生纤维蛋白样变性而形成赘生物
• 【临床表现】
  • 临床症状多样，早期症状往往不典型。
  • 1.全身表现
    • 大多数疾病活动期病人出现各种热型的发热
      • 尤以低、中度热为常见
    • 可有疲倦、乏力、食欲缺乏肌痛、体重下降等
  • 2.皮肤与黏膜表现
    • 80％病人在病程中会出现皮疹
      • 包括颧部呈蝶形分布的红斑、盘状红斑、指掌部和甲周红斑、指端缺血、面部及躯干皮疹
      • 以鼻梁和双颧颊部呈蝶形分布的红斑最具特征性
    • SLE皮疹多无明显瘙痒
    • 口腔及鼻黏膜无痛性溃疡和脱发（弥漫性或斑秃）较常见，常提示疾病活动
  • 3.浆膜炎
    • 半数以上病人在急性发作期出现多发性浆膜炎
      • 但狼疮肾炎合并肾病综合征引起的低蛋白血症，或SLE合并心肌病变或肺动脉高压时，都可出现胸腔和心包积液，这并非狼疮浆膜炎，在临床评估狼疮活动性时需仔细甄别。
      • 包括双侧中小量胸腔积液，中小量心包积液
  • 4.肌肉关节表现
    • 关节痛是常见症状之一
      • 出现在指、腕、膝关节，伴红肿者少见
      • 常出现对称性多关节疼痛、肿
    • 10％病人因关节周围肌腱受损而出现 Jaccoud关节病
      • 特点为可恢复的非侵蚀性关节半脱位
      • 可以维持正常关节功能，关节X线检查多无关节骨破坏
    • 肌痛和肌无力，5％～10％出现肌炎
    • 有小部分病人在病程中出现股骨头坏死
      • 目前尚不能肯定是由于本病所致或为糖皮质激素的不良反应之一
  • 5.肾脏表现
    • 27.9％～70％SLE病人在病程中会出现临床肾脏受累
      • 中国SLE病人中以肾脏受累为首发表现的仅为25.8％
      • 肾脏受累主要表现为蛋白尿、血尿、管型尿、水肿、高血压，乃至肾衰竭
      • 有平滑肌受累者可出现输尿管扩张和肾积水
  • 6.心血管表现
    • 病人常出现心包炎，可为纤维蛋白性心包炎或渗出性心包炎
      • 但发生心包填塞者少见
    • 可出现疣状心内膜炎（ Libman--Sack心内膜炎）
      • 病理表现为瓣膜赘生物，常见于二尖瓣后叶心室侧，且并不引起心脏杂音性质改变
      • 通常不引起临床症状，但可以脱落引起栓塞，或并发感染性心内膜炎
    • 约10％病人有心肌损害，可有气促、心前区不适、心律失常
      • 严重者可发生心力衰竭导致死亡
    • 可有冠状动脉受累，表现为心绞痛和心电图ST-T改变，甚至出现急性心肌梗死
      • 除冠状动脉炎可能参与了发病外，长期使用糖皮质激素会加速动脉粥样硬化的发生，抗磷脂抗体导致动脉血栓形成也参与其中。
  • 7.肺部表现
    • SLE所引起肺间质病变主要是急性、亚急性磨玻璃样改变和慢性期的纤维化
      • 表现为活动后气促、干咳、低氧血症
      • 肺功能检查常显示弥散功能下降
    • 约2％病人合并弥漫性肺泡出血（DAH），病情凶险，病死率高达50％以上
      • 肺泡灌洗液或肺活检标本肺泡腔中发现大量充满含铁血黄素的巨噬细胞
      • 或者肺泡灌洗液呈血性
      • 对于DAH的诊断具有重要意义
    • 肺动脉高压在SLE病人中并不少见，是SLE预后不良因素之一
      • 发病机制包括
        • 肺血管炎
        • 肺小血管舒缩功能异常
        • 肺血栓栓塞
        • 广泛肺间质病变
      • 主要表现
        • 进行性加重的干咳和活动后气短
      • 超声心动图和右心漂浮导管可帮助确定诊断
  • 8.神经系统表现
    • 神经精神狼疮（NP-SLE）又称“狼疮脑病”，中枢神经系统和外周神经系统均可累及
      • 中枢神经系统病变
        • 包括癫痫、狼疮性头痛、脑血管病变、无菌性脑膜炎、脱髓鞘综合征、运动障碍、脊髓病、急性意识错乱、焦虑状态、认知功能减退、情绪障碍及精神病等
      • 外周神经系统受累
        • 吉兰巴雷综合征
        • 自主神经病
        • 单神经病
        • 重症肌无力
        • 脑神经病变
        • 神经丛病及多发性神经病等
    • 引起NP-SLE病理基础
      • 脑局部血管炎的微血栓
      • 来自 Libman--sack心瓣膜赘生物脱落的小栓子
      • 或针对神经细胞的自身抗体
      • 或并存抗磷脂综合征
    • 腰穿脑脊液检查以及磁共振等影像学检查对NP-SLE诊断有帮助
  • 9.消化系统表现
    • 可表现为食欲减退、腹痛、呕吐、腹泻等
      • 其中部分病人以上述症状为首发
    • 早期出现肝损伤与预后不良相关
    • 少数病人可并发急腹症
      • 如胰腺炎、肠坏死、肠梗阻，往往与SLE活动性相关
    • 消化系统症状与肠壁和肠系膜血管炎有关
    • 还可出现失蛋白肠病和肝脏病变
      • 早期使用糖皮质激素后这些表现通常都会很快得到改善
  • 10.血液系统表现
    • 活动性SLE中血红蛋白下降、白细胞和（或）血小板减少常见
      • 其中10%属于 Coombs试验阳性的溶血性贫血
      • 血小板减少与血清中存在抗血小板抗体抗磷脂抗体以及骨髓巨核细胞成熟障碍有关
    • 部分病人可有无痛性轻或中度淋巴结肿大
    • 少数病人有脾大
  • 11.抗磷脂综合征（APS）
    • 可出现在SLE活动期，其临床表现为
      • 动脉和（或）静脉血栓形成
      • 反复的自发流产
      • 血小板减少
      • 病人血清不止一次出现抗磷脂抗体
    • SLE病人血清可以出现抗磷脂抗体
      • 不一定是APS，APS现在SLE者为继发性APS
  • 12.干燥综合征
    • 有约30％SLE病人有继发性干燥综合征并存，有唾液腺和泪腺功能不全
  • 13.眼部表现
    • 约15％病人有眼底病变
      • 如视网膜出血视网膜渗出视盘水肿等，其原因是视网膜血管炎
    • 血管炎可累及视神经
      • 两者均影响视力，重者可在数日内致盲。早期治疗，多数可逆转。
• 【实验室和其他辅助检查】
  • （一）一般检查
    • 不同系统受累可出现相应血、尿常规、肝、肾功能与影像学检查等异常
    • 有狼疮脑病者常有脑脊液压力及蛋白含量的升高，但细胞数、氯化物和葡萄糖水平多正常
  • （二）自身抗体检查
    • 概述
      • 病人血清中可以检测到多种自身抗体
        • 可以是SLE诊断的标记抗体、疾病活动性的指标
        • 还可能提示可能出现的临床亚型
      • 常见自身抗体依次为抗核抗体谱、抗磷脂抗体和抗组织细胞抗体
    • 1.抗核抗体谱
      • 出现在SLE的有抗核抗体（ANA）、抗双链DNA（ dsDNA）抗体、抗可提取核抗原（ENA）抗体
        • （1）ANA
          • 见于几乎所有SLE病人，特异性低
          • 单纯ANA阳性不能作为SLE与其他结缔组织病的鉴别指标
        • （2）抗dsDNA抗体
          • 诊断SLE的特异性抗体，为SLE的标记抗体
          • 多出现在SLE的活动期
          • 抗 dsDNA抗体滴度与疾病活动性密切相关
            • 稳定期的病人如抗 dsDNA滴度增高，提示复发风险较高，需要更加严密的监测。
        • （3）抗ENA抗体谱（一组临床意义不相同抗体）
          • ①抗Sm抗体
            • 诊断SLE标记抗体，特异性99％，敏感性仅25％
            • 有助于早期和不典型病人诊断或回顾性诊断
          • ②抗RNP抗体
            • 阳性率40％，对SLE诊断特异性不高
            • 往往与SLE雷诺现象和肺动脉高压相关
          • ③抗SSA（Ro）抗体
            • 与SLE中出现光过敏、血管炎、皮损、白细胞减低平滑肌受累新生儿狼疮等相关
          • ④抗SSB（La）抗体
            • 与抗SSA抗体相关联，与继发干燥综合征有关
            • 阳性率低于抗SSA（Ro）抗体
          • ⑤抗rRNP抗体
            • 往往提示有 NP-SLE或其他重要内脏损害
    • 2.抗磷脂抗体
      • 包括抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物、抗β2-糖蛋白1（β2GPI）抗体、梅毒血清试验假阳性等针对自身不同磷脂成分的自身抗体
      • 结合其特异临床表现可诊断是否合并有继发性APS
    • 3.抗组织细胞抗体
      • 抗红细胞膜抗体，现以 Coombs试验测得
      • 抗血小板相关抗体导致血小板减少，抗神经元抗体多见于NP-SLE
    • 4.其他
      • 部分病人血清可出现RF
      • 少数病人可出现抗中性粒细胞胞浆抗体
  • （三）补体
    • 常用有总补体（CH50）、C3和C4的检测
    • 补体低下，尤其是C3低下常提示有SLE活动
    • C4低下除表示SLE活动性外，尚可能是SLE易感性（C4缺乏）的表现
  • （四）病情活动度指标
    • 仍有指标变化提示狼疮活动
      • 除上述抗 dsDNA抗体、补体与SLE病情活动度相关外
      • CSF变化蛋白尿增多
      • 炎症指标升高
        • 红细胞沉降速度（ESR）增快
        • 血清C反应蛋白（CRP）升高
        • 血小板计数增加
  • （五）肾活检病理
    • 对狼疮肾炎诊断、治疗和预后估计均有价值
      • 尤其对指导狼疮肾炎治疗有重要意义
  • （六）×线及影像学检查
    • 有助于早期发现器官损害
      • 神经系统磁共振、CT有助于发现和治疗脑部的梗死性或出血性病灶
      • 胸部高分辨CT有助于发现早期的肺间质性病变
    • 超声心动图对心包积液、心肌、心瓣膜病变、肺动脉高压等有较高的敏感性而有助于早期诊断
• 【诊断与鉴别诊断】
  • 普遍采用美国风湿病学会（ACR）1997年推荐的SLE分类标准
    • 该分类标准的11项中，符合4项或4项以上者，在除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后，可诊断为SLE，其敏感性和特异性分别为95％和85％。2012年 SLICC对SLE的分类标准进行了修订，提高了诊断敏感性，有助于SLE的早期诊断。新标准在临床应用尚有待进一步广泛验证。
  • 鉴别诊断
    • SLE存在多系统受累，每种临床表现均须与相应的各系统疾病相鉴别
    • SLE可出现多种自身抗体及不典型临床表现，尚须与其他结缔组织病和系统性血管炎等鉴别
    • 有些药物如肼屈嗪等
      • 如长期服用可引起类似SLE表现（药物性狼疮）
      • 极少有神经系统表现和肾炎
      • 抗dsDNA抗体、抗Sm抗体阴性，血清补体常正常，可资鉴别
• 【病情判断】
  • 概述
    • 诊断明确后则要判定病人的病情严重程度及活动性，以便采取相应的治疗措施
  • 1.疾病的活动性或急性发作
    • 依据受累器官的部位和程度来进行判断
      • 出现脑受累表明病情严重
      • 出现肾病变者，其严重性又高于仅有发热、皮疹者
      • 有肾功能不全者较仅有蛋白尿的狼疮肾炎为严重
    • 狼疮危象是指急性的危及生命的重症SLE，包括
      • 急进性狼疮肾炎
      • 严重的中枢神经系统折害
      • 严重的溶血性贫血
      • 血小板减少性紫癜
      • 粒细胞缺乏症
      • 严重心脏损害
      • 严重狼疮性肺炎
      • 弥漫性肺泡出血
      • 严重狼疮性肝炎
      • 严重的血管炎
    • 多种标准可用于进行疾病活动度评估
      • 现用标准有 SLEDAI、SLAM、SIS、 BILAG等
        • 较为简明实用的为 SLEDAI，内容见表8-5-2。根据病人前10天内是否出现上述症状进行计分，凡总分≥10分者考虑疾病活动。
  • 2.脏器功能状态和不可逆损伤
    • 随SLE病情反复发作，造成组织损伤不断积累叠加
    • 长期应用糖皮质激素和免疫抑制剂引起的药物不良反应
    • 均可导致不可逆病变和脏器功能减退
      • 其程度决定了狼疮病人的远期预后
  • 3.并发症
    • 动脉粥样硬化、感染、高血压、糖尿病等往往使SLE病情加重，预后更差
• 【治疗】
  • 概述
    • SLE目前尚不能根治，治疗要个体化，但经合理治疗后可以达到长期缓解
    • 肾上腺皮质激素加免疫抑制剂依然是主要的治疗方案
      • 治疗原则
        • 急性期积极用药物诱导缓解，尽快控制病情活动
        • 病情缓解后调整用药，并维持缓解治疗使其保持缓解状态，保护重要脏器功能并减少药物副作用
    • 重视伴发疾病的治疗
      • 包括动脉粥样硬化、高血压、血脂异常、糖尿病、骨质疏松等的预防及治疗
    • 对病人及家属教育甚为重要
  • （一）一般治疗
    • 非药物治疗殊为重要
      • ①进行心理治疗，病人对疾病树立乐观情绪
      • ②急性活动期要卧床休息，病情稳定的慢性病人可适当工作，但注意勿过劳
      • ③及早发现和治疗感染
      • ④避免使用可能诱发狼疮的药物，如避孕药等
      • ⑤避免强阳光暴晒和紫外线照射
      • ⑥缓解期才可作防疫注射尽可能不用活疫苗
  • （二）对症治疗
    • 对发热及关节痛者可辅以非甾体类抗炎药
    • 对有高血压、血脂异常糖尿病、骨质疏松等者应予相应治疗
    • 对于SLE神经精神症状可给予相应降颅内压、抗癫痫、抗抑郁等治疗
  • （三）药物治疗
    • 1.糖皮质激素（简称激素）
      • 在诱导缓解期，根据病情泼尼松剂量为每日0.5～1mg/kg，病情稳定后2周或6周后缓慢减量
      • 如果病情允许，以＜10mg/d泼尼松的小剂量长期维持
      • 在出现狼疮危象者应进行激素冲击治疗
        • 即甲泼尼龙500～1000g静脉滴注每天1次，连用3～5天为1疗程
      • 如病情需要，1～2周后可重复使用，这样能较快控制病情活动，达到诱导缓解目的
    • 2.免疫抑制剂
      • 大多数SLE病人，尤其是在病情活动时需选用免疫抑制剂联合治疗
        • 加用免疫抑制剂有利于更好地控制SLE活动
        • 保护重要脏器功能，减少复发
        • 以及减少长期激素的需要量和副作用
      • 有重要脏器受累SLE病人诱导缓解期建议首选CTX或MMF治疗
        • 如无明显副作用，建议至少应用6个月以上
      • 维持治疗中，可根据病情选择1～2种免疫抑制剂长期维持
      • 目前认为羟氯喹应作为SLE的背景治疗
        • 常用免疫抑制剂见表8-5-3。
        • 可在诱导缓解和维持治疗中长期应用
    • 3.其他药物治疗
      • 病情危重或治疗困难病例可根据临床情况选择静脉注射大剂量免疫球蛋白（IVIG）、血浆置换、造血干细胞或间充质干细胞移植等
      • 近年来生物制剂也逐渐应用于SLE的治疗
        • 目前用于临床和临床试验治疗SLE生物制剂主要有贝利木单抗和利妥昔单抗
    • 4.合并抗磷脂综合征的治疗
      • 需根据抗磷脂抗体滴度和临床情况，应用阿司匹林或华法林抗血小板、抗凝治疗
      • 对于反复血栓病人，可能需长期或终身抗凝
• 【SLE与妊娠】
  • 病情处于缓解期达半年以上者、没有中枢神经系统、肾脏或其他脏器严重损害、口服泼尼松剂量低于15mg/d的病人
    • 一般能安全地妊娠，并分娩出正常婴儿
  • 非缓解期SLE病人容易出现流产、早产和死胎，发生率约30％，应避孕
    • 大多数免疫抑制剂在妊娠前3个月至妊娠期应用均可能影响胎儿的生长发育，故必须停用半年以上方能妊娠
    • 目前认为羟氯喹和硫唑嘌呤、钙调蛋白酶抑制剂（如环孢素、他克莫司）对妊娠影响相对较小尤其是羟氯喹可全程使用
  • 妊娠可诱发SLE活动，特别在妊娠早期和产后6个月内
    • 有习惯性流产病史或抗磷脂抗体阳性者，妊娠时应服阿司匹林，或根据病情应用低分子量肝素治疗
    • 激素通过胎盘时被灭活（但是地塞米松和倍他米松
      • 孕晚期应用对胎儿影响小
      • 妊娠时及产后可按病情需要给予激素治疗应用免疫抑制剂及大剂量激素者产后避免哺乳
• 【预后】
  • 随着早期诊断方法增多和SLE治疗水平提高,SLE预后已明显改善
    • 目前，SLE病人的生存期已从20世纪50年代50％的4年生存率提高至80％的15年生存率；10年存活率也已达90％以上。随着现代免疫学的研究深入，大样本SLE病人队列长期随访资料不断完善，新型治疗药物不断涌现，病人教育和管理策略的加强，SLE病人的预后必将进一步改善。
  • 急性期病人死亡原因主要是
    • SLE造成的多脏器严重损害和感染
      • 尤其是伴有严重神经精神性狼疮、肺动脉高压和急进性狼疮肾炎者
  • SLE远期死亡主要原因
    • 慢性肾功能不全
    • 药物（尤其是长期使用大剂量激素）的不良反应
    • 冠状动脉粥样硬化性心脏病等