内科学004成人Still病（完整版）

成人Still病(AOSD)是一组病因不明的临床综合征，主要以高热、过性皮疹、关节炎、关节痛、咽痛和白细胞计数升高为临床表现。常伴有肝、脾、淋巴结肿大。

成人Still病

• 【概述】
  • 成人 Still病（AOSD）是一组病因不明的临床综合征
    • 主要以高热、一过性皮疹、关节炎、关节痛、咽痛和白细胞计数升高为临床表现
    • 常伴有肝、脾、淋巴结肿大
  • 发病特点
    • 见于任何年龄阶段，女性稍多于男性，年轻病人居多，16～35岁多发，呈世界性分布
      • 发病率和患率在不同人种中并不一致，有报道发病率低于1/10万，我国尚无这方面的报道。
    • 约34％的AOSD可自发缓解，24％呈间歇性发作，36％转为慢性
• 【病因和发病机制】
  • 成人Still病的病因和发病机制至今仍然不清楚
    • 现有的研究证实成人 Still病病人存在细胞免疫和体液免疫异常
      • 现已发现单核-巨噬细胞活化是成人 Still病发病的重要环节，活化的单核-巨噬细胞生成大量的细胞因子，参与疾病的发生发展。成人 Still病活动期病人血清中存在高水平的IL-1β、TNF-α、IFN-γ、IL-6、IL-18等细胞因子；IL-18和血清铁蛋白水平明显相关，可作为诊断疾病和判断疾病活动度的指标之一；IL-18和TNF-α可为 Still成人病治疗的靶点，已有针对性药物应用于临床治疗。
  • 发病机制从本质上来讲不是感染
    • 从目前已有的研究来看，本病发病机制是通过各种免疫活性细胞之间的相互作用、致炎细胞因子的刺激，引起体内无菌性炎症反应，产生高热、关节肌肉疼痛等一系列症状，并且在后续病程中还能维持炎症的持续状态。
• 【临床表现】
  • 1.特征性症状
    • 发热、皮疹、关节痛/关节炎是最主要临床症状和体征
      • 发热（最突出症状）
        • 几乎见于所有病人，往往贯穿整个疾病过程
        • 热型以持续性弛张热多见
          • 体温最高可达39～40℃，一日内可有1～2次高峰，无需处理可自行恢复正常
        • 也可呈现稽留热或不规则热型
      • 皮疹
        • 约85％病人可出现橘红色斑疹或斑丘疹，也可为荨麻疹、结节性红斑紫癜
        • 主要分布在四肢近端、颈部及躯干
        • 多于高热时出现，热退消失，呈一过性，消退后不留痕迹
      • 关节痛/关节炎
        • 与发热伴行，高热时加重，热退后减轻
        • 任何关节均可受累，常见累及关节为膝和腕关节，踝、肩、肘、端指间关节、掌指关节远端指间关节亦可受累
        • 反复受累关节可逐渐出现侵袭性关节炎，导致受累关节强直、活动受限
  • 2.其他症状
    • 疾病早期70％病人可出现咽痛，发热时加重、热退缓解
      • 可见咽部充血、咽后壁淋巴滤泡增生及扁桃体肿大
      • 咽拭子培养阴性，抗生素治疗无效
    • 淋巴结肿大、肝脾大、腹痛、胸膜炎、心包积液、心肌炎、肺炎也可见于本病
    • 神经系统病变、肾脏损害少见，
    • 少数严重病人可出现急性肝衰竭、呼吸功能衰竭、充血性心力衰竭、弥散性血管内凝血及噬血细胞综合征等
• 【实验室检查】
  • 90％病人实验室检查中可出现以中性粒细胞增高为主的外周血白细胞总数增高
    • 本病是异质性疾病，临床表现差异大、缺乏特异性，常难以与其他系统损害性疾病感染性疾病等相鉴别。需要借助相关检查排除其他疾病来帮助确诊。
    • 常波动在（10～20）×10^9/L，部分病人可达50×10^9/L，可呈类白血病反应
  • 半数病人血小板计数升高，可合并正细胞正色素性贫血
  • 骨髓粒细胞增生活跃，核左移，胞质中有中毒颗粒，但病原学培养为阴性
  • 本病病人的急性炎症时相反应物C反应蛋白和血沉明显增高
  • 血清铁蛋白有助于本病诊断，在疾病活动期显著增高
    • 可作为疾病活动和检测治疗效果的指标
  • 糖化铁蛋白在成人 Still病中下降显著，可作为更具特异性诊断指标
    • 有报道糖化铁蛋白下降结合血清铁蛋白升高诊断成人 Still病的敏感性为67％、特异性为84％。
  • 本病病人的免疫学检查、病原学培养常为阴性
• 【诊断】
  • 无特异诊断方法，主要依靠临床判断，并充分排除其他疾病方能作出正确诊断
    • 如出现不明原因发热、伴随发热的一过性皮疹、与发热相关的关节痛/关节炎、外周血以中性粒细胞增高为主的白细胞显著增高血清铁蛋白明显增高、身抗体阴性、抗生素治疗无效而激素有效等情况，需警惕存在本病的可能。
  • Yamaguchi标准
    • 目前使用诊断标准主要是日本标准（Yamaguci标准）美国Cush标准及2002年 Fautrel标准。其中日本标准被认为诊断成人 Still病准确性最好，敏感性为78.57％～96.2％，特异性为87.1％～92.1％。
    • 主要标准
      • 发热≥39℃并持续1周以上
      • 关节炎/关节痛持续2周以上
      • 典型皮疹
      • 白细胞≥10×10^9/L且80％以上为多形核白细胞
    • 次要标准
      • 咽痛
      • 淋巴结和（或）脾大
      • 肝功能异常
      • 类风湿因子和抗核抗体阴性
    • 排除标准
      • 排除肿瘤性疾病、感染性疾病和其他风湿性疾病
    • 符合5条或5条以上（其中主要标准必备至少2条）可考虑诊断成人 Still病
  • Cush标准
    • 必备条件
      • 发热≥39℃
      • 关节炎/关节痛
      • 类风湿因子＜1:80
      • 抗核抗体＜1:100
    • 另外具备以下2项
      • 皮疹
      • 血白细胞≥15×10^9/L
      • 胸膜炎/心包炎
      • 肝大或脾大或淋巴结肿大
  • Fautrel标准
    • 主要标准
      • 发热≥39℃
      • 关节痛
      • 一过性皮肤红斑
      • 咽炎
      • 多形核白细胞≥80％
      • 糖基化铁蛋白≤20％
    • 次要标准
      • 皮肤斑丘疹
      • 血白细胞≥10x10^9/L
    • 满足≥4项主要标准或3项主要标准＋2项次要标准时考虑本病诊断
• 【治疗与预后】
  • 治疗主要针对发病机制中已经明确的参与疾病发生发展的细胞因子致炎因子等
    • 目前主要治疗药物
      • 非甾体抗炎药
        • 首选用于轻型病人，约1/4病人可缓解且预后良好，但应用过程中需警惕药物不良反应
      • 糖皮质激素
        • 首选药物，特别是非甾体抗炎药治疗效果不佳者、减量复发者或伴随系统损害的病人
      • 免疫抑制剂
        • 有效协同糖皮质激素控制病情，并有助于减少糖皮质激素用药剂量，是有效减少激素相关不良反应的重要药物
          • 甲氨蝶呤已被证实对本病的控制和预防复发有效。另外，硫唑嘌呤、羟氯喹、环磷酰胺、环孢素等也对本病有不同疗效。
    • 对严重病人
      • TNF-α抑制剂IL-1拮抗剂、IL-6拮抗剂可针对细胞因子靶向作用，应用于重症难治、复发及疾病高活动度病人，能有效缓解临床症状。
      • 可采用大剂量免疫球蛋白静脉注射、血浆置换、免疫吸附等方法
        • 封闭和清除体内大量产生的细胞因子和异常免疫球蛋白，起到治疗作用
  • 本病过程多样化，多数病人预后良好
    • 多数病人如果在发病第一年内接受诊治，可有效缓解不再复发
    • 少数病人可在缓解后复发，但大多复发症状较初发症状轻
    • 少数病人呈现慢性疾病持续活动状态，可逐渐出现关节畸形
    • 发病时即伴随重要脏器损害的病人可出现脏器功能不全，甚至死亡