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传出与中枢神经系统药理学
传出与中枢神经系统药理学知识梳理，这是按照我们学校本专业上课内容整理的，需要的可以看下。
编辑于2022-11-05 17:52:42 北京市- 传出与中枢神经系统药理学
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传出与中枢神经系统药理学
传出神经系统
1.传出神经系统概论
1.传出神经系统分类
传入神经的概念：把中枢神经系统的兴奋传到各个器官或外围部分的神经 反射弓的概念：
解剖学分类
植物神经
交感神经
副交感神经
支配内脏器官
运动神经：支配骨骼肌的随意运动
药理学分类
胆碱能神经：乙酰胆碱
去甲肾上腺素能（肾上腺素）神经：去甲肾上腺素
非肾上腺素能非胆碱能神经：5-羟色胺、多巴胺、P物质、神经肽Y
2.传出神经的递质
突触（synaptic）：植物神经末梢与次一级神经元的连接处
突触结构
突触前膜：传出神经末梢近突触间隙的细胞膜
突触间隙：15-1000nm的狭小间隙
突触后膜：次一级神经元近突触间隙的细胞膜
神经冲动的传递——量子释放、胞裂外排： 神经冲动→末梢去极化→Ca2+通道开放，Ca2+内流→囊泡相关膜蛋白（VAMPs）与突触体相关膜蛋白（SNAPs）相互作用→囊泡前移、与突触前膜融合、形成裂孔→释放神经递质
去甲肾上腺素（noradrenaline，NA）
合成：酪氨酸→多巴→多巴胺（进入囊泡）→NA
贮存：囊泡（NA+ATP+嗜铬蛋白）
释放：量子释放
受体结合：a1、a2、b1、b2、b3受体→受体后效应→效应
消除： 1.突触前膜再摄取（摄取-1）——主要； 2.突触后膜摄取（摄取-2）：由儿茶酚胺氧位甲基转移酶（CMOT）、单胺氧化酶（MAO）灭活； 3.突触间隙NA扩散至血液，在肝、肾进行消除，
乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）
合成：
贮存：囊泡（Ach+ATP+蛋白多糖）
释放：量子释放
受体结合：N1、N2、M1、M2、M3受体→受体后机制→效应
消除：
3.传出神经的受体
突触前受体与突触后受体
突触前受体：分布在突触前膜，调节神经递质的释放
负反馈调节：M、a2受体 正反馈调节：b2受体
自身受体（autoreceptor）：递质直接激动位于本神经末梢突触前膜的受体，对本递质释放产生正、负反馈调节作用。如a2、b2受体。
异身受体（heteroreceptor）：受体位于本神经纤维突触前膜，受其他神经递质或神经调质的激动，调节本神经纤维的递质释放。如M受体。
突触后受体：分布在突触后膜，通过受体-效应偶联机制，调节突触后细胞的功能
受体-效应偶联机制
b受体
b受体→Gs（兴奋性鸟苷酸结合蛋白）→活化AC（腺苷酸环化酶）→cAMP↑→活化PKA（蛋白激酶A）→蛋白酶磷酸化→效应
a2受体
a2受体→Gi（抑制性鸟苷酸结合蛋白）→抑制AC（腺苷酸环化酶）→cAMP↓→抑制PKA→抑制蛋白酶磷酸化→效应
a1、M1、M3受体
a1、M1、M3受体→Gq（鸟苷酸调节蛋白）→激活PLC（磷脂酶C）→使PIP2（磷脂酰肌醇二磷酸）分解成： ①IP3（三磷酸肌醇）→内质网→Ca2+释放→效应 ②DAG（二酰基甘油）→PKC→蛋白磷酸化→效应
N1、N2、M2受体
直接或间接通过Gq蛋白分别与Na+和Ca2+通道偶联
受体-分子效应
肾上腺素受体的分类与分布
乙酰胆碱受体分类与分布
4.传出神经的生理功能
运动神经：支配骨骼肌完成随意运动 交感神经：“应激”反应时兴奋，机体的代谢消耗增快 副交感神经：“应激”前后兴奋，机体的代谢消耗减慢，能量储存过程
交感神经功能
中枢： 冲动，注意力集中
呼吸： 支气管扩张
皮肤： 多汗
肝脏：糖原分解↑，血糖↑
胃肠：括约肌张力↑，蠕动↓，血供↓
眼：瞳孔扩张
心脏：心率↑，心肌收缩力↑，血压↑
脂肪：脂肪分解↑，脂肪酸释放↑
膀胱：括约肌张力↑，逼尿肌张力↓
骨骼肌：血管扩张，血流↑，糖原分解↑
副交感神经功能
呼吸：支气管收缩，分泌↑
唾液：分泌增加
胃肠：蠕动↑，括约肌张力↑
眼：瞳孔缩小
心脏：心率↓，血压↓
膀胱：括约肌张力↓，逼尿肌张力↑
交感与副交感神经支配的相互关系——三原则
5.传出神经系统药物
定义：影响植物神经或运动神经，从而改变效应器活动的药物
作用方式
1.直接作用于受体：拟似药
2.影响神经递质合成、储存、释放、消除的任何环节
影响合成——卡比多巴，促进多巴胺合成（抗帕金森药）
影响储存——利血平，耗竭囊泡内NA（降压药）
影响释放——麻黄碱，促进NA释放（感冒药）
影响消除——新斯的明，抑制AchE（重症肌无力）
2.拟肾上腺素药
定义：是一类化学结构与肾上腺素相似的药物，通过直接兴奋肾上腺素受体或促进肾上腺素的释放而发挥与肾上腺素相似的作用。
化学结构 母核：β-苯乙胺 儿茶酚胺：3、4位碳原子带有羟基 非儿茶酚胺：3、4位上碳原子不带有羟基-不易降解-作用持久
分类
根据受体
α、β受体激动药
α受体激动药
β受体激动药
根据化学结构
儿茶酚胺类
非儿茶酚胺类
肾上腺素受体激动药
α、β受体激动药——肾上腺素
肾上腺素（Adrenalin，epinephrine，Adr）
来源：肾上腺髓质嗜铬细胞分泌 （药用肾上腺素：人工合成）
化学结构：儿茶酚胺类
物理性质： 1.化学性质不稳定——避光保存 2.在中性、碱性环境中易氧化——失去活性
体内过程： 1.不宜口服：在消化道中被破坏 2.皮下注射：收缩局部血管，吸收速度慢，起效慢、作用时间长 3.肌肉注射：起效快（骨骼肌血管扩张），作用时间短
药理作用、临床应用、不良反应与禁忌症
1.心脏
药理作用
强大的心脏兴奋作用（β1受体）——快速强效的心脏兴奋剂
（1）兴奋心肌、窦房结和传导系统的β1受体，提高心肌自律性、兴奋性、传导性、收缩性——心率加快、心肌收缩力增强、传导加快、心输出量增加。
（2）增加心肌代谢率、耗氧量。
临床应用
心脏骤停的复苏——首选药 溺水、药物中毒、麻醉意外、急性传染病、心脏传导阻滞等引起的心脏骤停，可心室给药
不良反应与禁忌症
心悸、大剂量下可以引起心律失常、心室纤颤。
缺血性心脏病、心力衰竭患者慎用。
2.血管
药理作用
激动血管平滑肌的α1（收缩）、β2（舒张）受体，主要收缩小动脉和毛细血管前括约肌，对静脉和大动脉的影响小
（1）皮肤、粘膜、胃肠道、肾、肠系膜血管收缩——α1＞β2
（2）对脑血管影响不大——α1=β2
（3）骨骼肌血管、冠状血管舒张——β2＞α1
（4）对肺血管有双向作用——小剂量舒张、大剂量收缩
临床应用
过敏性休克（对症治疗）
局部应用： （1）局部止血（牙龈、鼻黏膜出血） （2）局部麻醉：与麻醉药配伍使用
不良反应与禁忌症
中毒：严重的肺水肿
3.血压
药理作用
收缩压升高（兴奋心脏的β1受体）、舒张压与剂量有关
（1）小剂量：舒张压降低（β受体对低浓度Adr较敏感）
（2）大剂量：舒张压升高（α受体对高浓度Adr较敏感）
激动肾小球旁器细胞β1受体，促进肾素分泌，影响血压
肾上腺素对血压的双向反应：静脉注射肾上腺素后血压急剧上升，随后出现持续时间较长的、微弱的降压作用。
肾上腺素升压作用的翻转：预先给予α受体阻断，肾上腺素的升压作用被翻转为降压作用，充分表现为肾上腺素对血管β2受体的激活作用。
不良反应与禁忌症
血压剧烈升高可引起脑溢血，引起波动性疼痛
禁忌：高血压、脑血管硬化
4.支气管
药理作用
兴奋支气管的β2受体，使支气管扩张
兴奋支气管粘膜层和粘膜下层肥大细胞的β2受体，抑制炎症因子的释放
兴奋支气管粘膜层血管的α受体，血管收缩，有利于缓解粘膜充血和水肿
临床应用
支气管哮喘：主要用于支气管哮喘的急性发作
5.代谢
药理作用
促进机体代谢
（1）增强新陈代谢，促进肝糖原分解（α、β2）
（2）抑制胰岛素的分泌（β2），减少外周组织对葡萄糖的摄取，使血糖升高，乳酸增加
（3）激活甘油三酯酶（β1、β3），使脂质代谢加强，血中游离脂肪酸含量升高
不良反应与禁忌症
甲状腺功能亢进、糖尿病患者
麻黄碱（ephendrine）
来源：中药麻黄中提取的生物碱、人工合成
化学结构：非儿茶酚胺类
体内过程： 1.性质稳定 2.消化道易吸收 3.大部分以原型经肾排出 4.可通过血脑屏障，中枢兴奋作用强（失眠） 5.作用缓慢、温和、持久
药理作用
兴奋α和β受体
促进去甲肾上腺素神经末梢释放NA
1.心脏、血管、血压
激动心脏β1受体，心收缩力增强、心输出量增加，反射性兴奋迷走神经，心率不变或减慢。
皮肤、粘膜、内脏血管收缩；骨骼肌、冠脉和脑血管舒张
升压作用缓慢而持久
2.松弛支气管平滑肌，起效慢，作用持久
3.兴奋中枢神经系统：不安、焦虑、失眠
临床应用
麻醉给药——防治腰麻和硬膜外麻醉引起的低血压
鼻塞用药——充血性鼻塞，收缩鼻粘膜血管，缓解鼻粘膜水肿和组织液渗出
防治轻度支气管哮喘——对症治疗
缓解荨麻疹和血管神经性水肿等变态反应的皮肤黏膜症状
不良反应及禁忌症
兴奋中枢神经系统，失眠
快速耐受性：促进NA释放，使递质的储存逐渐减少，最终耗竭
禁忌：高血压病、动脉硬化、甲亢、冠心病患者慎用或禁用
多巴胺（dopamine，DA）
来源：神经递质、人工合成
化学结构：儿茶酚胺类
作用特点： 1.性质不稳定、口服无效、静脉滴注给药 2.不易通过血脑屏障、无中枢作用
药理作用
兴奋α 、β、DA受体 ，促进去甲肾上腺素的释放
1.心脏、血管、血压
高浓度的DA激动心脏β1受体，正性肌力作用，心输出量增加，心率加快
激动血管α受体，皮肤、粘膜血管收缩、血压升高
激动肾、肠系膜和冠状血管的D1受体，使血管扩张
大剂量下，血压明显上升，可被α受体拮抗剂酚妥拉明拮抗
2.肾脏
低浓度即可激动肾血管DA1受体，血管扩张，肾血流、肾小球滤过率增加。
高浓度激动肾血管α1受体，收缩血管，肾血流减少。
抑制肾小管重吸收Na+，排钠利尿。
临床应用
抗休克：感染性、心源性、出血性休克，有效缓解心功能低下、尿少、尿闭症状，需要补充血容量、纠正酸中毒。
急性心功能不全
急性肾功能衰竭：与利尿剂配伍使用，增加尿量，降低血中非蛋白氮
不良反应与禁忌症
偶见恶心、呕吐
静脉滴注过快时，可诱发心动过速、心律失常、头痛、高血压等
α受体激动药——去甲肾上腺素
去甲肾上腺素（Noradrenaline，NA/Norepinephrine，NE）
来源：神经递质、药用：人工合成
化学结构：儿茶酚胺类
理化性质： 1.化学性质不稳定——避光保存 2.在中性、碱性环境中易氧化——失去活性
体内过程： 1.口服无效，不能皮下或肌肉注射（局部缺血坏死），需静脉滴注 2.不易透过血脑屏障，无中枢作用
不宜口服（除治疗食管静脉曲张出血），禁止局部注射给药，静脉滴注给药
药理作用、临床应用、不良反应与禁忌症
主要兴奋α受体，对β1受体作用弱
1.血管
药理作用
兴奋血管平滑肌的α1受体，强大的血管收缩作用，收缩小动脉和小静脉
（1）收缩皮肤、粘膜＞肾、肠系膜、脑、肝＞肌肉血管
（2）例外：冠脉舒张（强心作用导致腺苷等代谢物增多）
临床应用
血管扩张性休克、神经源性休克早期（收缩血管，维持收缩压）
药物中毒性低血压（氯丙嗪中毒）
上消化道出血（口服)
不良反应与禁忌症
局部组织缺血坏死
急性肾功能衰竭： 肾血管剧烈收缩，导致少尿、尿闭
禁忌症：无尿及微循环严重障碍
2.心脏
药理作用
兴奋心脏的β1受体，强心作用
（1）心肌收缩力增强、传导加速、心输出量增加
（2）心率变化不大：血压升高→反射性心迷走神经兴奋
（1）离体：兴奋心脏 （2）整体：反射性心率下降
不良反应与禁忌症
剂量过大可引起心律失常
禁忌症：器质性心脏病患者（冠心病、心力衰竭）
3.血压
药理作用
升高血压
（1）小剂量：收缩压升高（兴奋心脏），舒张压略升。
（2）大剂量：收缩压、舒张压均显著升高（缩血管作用），脉压减小。
临床应用
嗜铬细胞瘤切除术后低血压
药物中毒引起的低血压（全麻药、镇静催眠药等中毒）
不良反应与禁忌症
较长时间滴注若突然停药，可引起血压剧降
禁忌症：高血压、动脉硬化
间羟胺（metaraminol）/阿拉明（aramine）
来源：人工合成
化学结构：非儿茶酚胺类
体内过程： 1.性质稳定、不易被单胺氧化酶（MAO）代谢，作用持久 2.可皮下注射、肌肉注射、静脉滴注
药理作用
直接兴奋α1、β受体（作用弱）
促进去甲肾上腺素的释放，间接地激动α受体
1.心血管系统：收缩血管、血压上升，反射性地兴奋心迷走神经，心率下降
2.对肾血管的作用轻微——较少引起肾功能衰竭
3.易引起耐受性——耗竭去甲肾上腺素神经末梢的神经递质
临床应用
治疗低血压——升压作用稳定、持久
抗休克
阵发性室上性心动过速——反射性心率减慢，直接抑制窦房结细胞
β受体激动药——异丙肾上腺素
异丙肾上腺素（isoproterenol）/喘息定、治喘灵
来源：药用异丙肾上腺素——人工合成
化学结构：儿茶酚胺类
体内过程： 1.口服无效、舌下含服或喷雾剂吸入均吸收良好、可静脉注射、静脉滴注 2.代谢：主要被COMT代谢，代谢产物具有阻断β受体的作用 3.反复用药产生耐受性
1.不能口服，一般选择静脉注射或静脉滴注，也有喷雾或舌下给药剂型 2.被儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）代谢较慢，作用持久
药理作用、临床应用、不良反应与禁忌症
1.心脏
药理作用
兴奋心脏（β1受体）
（1）兴奋心肌、窦房结和传导系统的β1受体，提高心肌自律性、兴奋性、传导性、收缩性——心率加快、心肌收缩力增强、传导加快、心输出量增加
（2）增加心肌代谢率、耗氧量
临床应用
心脏骤停的复苏：适用于心室自身节律缓慢、高度房室传导阻滞或窦房结功能衰竭而导致的心脏骤停
房室传导阻滞
不良反应与禁忌症
心悸、易引起心动过速，严重时导致心律失常、心绞痛
禁忌：心力衰竭、冠心病、心肌炎
2.血管和血压
药理作用
兴奋β1受体，血管舒张
骨骼肌血管＞冠脉血管＞肠系膜、肾血管
收缩压上升，舒张压下降，脉压增强
（1）兴奋心脏，收缩压上升
（2）血管舒张，舒张压下降
临床应用
抗休克：适用于血容量已充足、低排高阻型休克（感染中毒性休克）
不良反应与禁忌症
皮肤潮红（血管舒张）
头痛、头晕（脉压波动）
3.支气管
药理作用
兴奋支气管的β2受体，使支气管扩张——作用比肾上腺素强
兴奋支气管粘膜层和粘膜下层肥大细胞的β2受体，抑制炎症因子的释放
不能缓解粘膜充血和水肿——区别于肾上腺素
临床应用
支气管哮喘： 舌下含服或吸入给药，长期滥用药物可导致猝死
4.代谢
药理作用
促进机体的代谢
糖原分解，脂肪分解，升高血糖、游离脂肪酸，促进组织的耗氧量
不良反应与禁忌症
禁忌：甲状腺功能亢进
其他β受体激动药：多巴酚丁胺——选择性激动β1受体（自学）
单胺氧化酶（MAO）抑制剂
儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）抑制剂
去甲肾上腺素重摄取抑制剂
3.抗肾上腺素药
定义：又称肾上腺素受体阻断药，能与肾上腺素能神经递质或拟肾上腺素药竞争受体，从而拮抗其作用。
分类
α受体阻断药
α1、α2受体阻断药——酚妥拉明、酚苄明
α1受体阻断药——哌唑嗪（治疗高血压）
α2受体阻断药——育亨宾（药理工具药）
β受体阻断药
α、β受体阻断药
α受体阻断药
短效（竞争性）α受体阻断药——酚妥拉明
酚妥拉明（phentolamine）/利其丁（rigitine）
来源：人工合成
化学结构：咪唑啉类衍生物
体内过程： 1.口服或注射给药，但是口服给药生物利用度低 2.药物在体内迅速代谢、作用时间短暂，约1-1.5小时
药理作用
竞争性地阻断α1、α2受体
扩张血管、降低血压
阻断α受体，松弛血管平滑肌，血管扩张，外周阻力降低、回心血量减少、血压下降，肺动脉压下降尤为明显
兴奋心脏
（1）降低血压→反射性兴奋心脏
（2）阻断NE能神经突触前膜α2受体，NE释放增多
心肌收缩力增强、心率加快、传导加速、心输出量增加
抑制5-HT的作用，激动M胆碱受体，激动H1、H2组胺受体
拟胆碱作用：兴奋胃肠道平滑肌
组胺样作用：促进胃酸分泌
临床应用
外周血管痉挛性疾病、血管闭塞性脉管炎
雷诺综合征肢端动脉痉挛，冻伤后遗症
缓解去甲肾上腺素外漏引起的血管痉挛
抗休克
（1）可治疗感染性、心源性、神经源性休克
（2）机制：扩张血管→降低阻力→增加心输出量→改善组织的血供→解除微循环障碍
（3）需要补充血容量，否则导致血压下降，病情恶化
（4）与去甲肾上腺素合用，仅保留去甲肾上腺素的强心作用
充血性心力衰竭和急性心肌梗死
机制：解除心功能不全时小动脉和小静脉的反射性收缩，降低外周血管阻力，降低心脏的前后负荷，改善心功能
诊治嗜铬细胞瘤
肾上腺嗜铬细胞瘤分泌大量的肾上腺素和去甲肾上腺素，引起高血压和代谢紊乱。
酚妥拉明诊疗嗜铬细胞瘤的药理机制——肾上腺素升压作用的翻转
不良反应与禁忌症
胃肠道反应
恶心、呕吐、腹痛、腹泻，胃酸增多诱发胃溃疡
体位性低血压
原因：酚妥拉明阻断交感神经收缩血管的作用，使压力反射系统失灵
心动过速、心律失常、心绞痛
禁忌症：胃炎、胃及十二指肠溃疡、冠心病、低血压患者慎用
长效（非竞争性）α受体阻断剂——酚苄明
酚苄明（phenoxybenzamine）
来源：人工合成
化学结构、理化性质、体内过程
药理作用
非竞争性α受体阻断药
心血管系统
（1）扩张血管、降低外周血管阻力、明显降低血压
（2）血压下降→反射性兴奋心脏
其他
（1）抗5-羟色胺作用
（2）抗组胺作用
临床应用
血管痉挛性疾病
抗休克
嗜铬细胞瘤
良性前列腺肥大——改善排尿症状
不良反应与禁忌症
鼻塞
心悸、体位性低血压
消化道症状：恶心、呕吐
中枢抑制症状
禁忌症：冠心病、低血压
β受体阻断药
定义：可选择性的与β受体结合，竞争性阻断神经递质或激动药与β受体结合，从而阻断β受体激动后的效应。
分类
根据选择性
非选择性β受体阻断药：吲哚洛尔、普萘洛尔等
选择性β1受体阻断药：阿替洛尔、艾司洛尔等
根据内在活动
有内在活性（激动剂）：吲哚洛尔、艾司洛尔等
无内在活性（拮抗剂）：普萘洛尔、阿替洛尔等
理化性质、体内过程
脂溶性高的药物（普萘洛尔、阿普洛尔、美托洛尔）
1.吸收：口服以吸收，首关效应，生物利用度低 2.分布：透过血脑屏障，中枢作用 3.代谢：肝脏代谢，代谢迅速，药物的半衰期短暂 4.排泄：少量以原型经肾排出
脂溶性低的药物（阿替洛尔）
1.吸收：口服难吸收 2.分布：局限 3.排泄：以原型经肾排出，排泄缓慢，药物半衰期长
药物作用基础
β受体的阻断作用
心脏、血管、血压、支气管、眼睛、肾素、代谢、抑制正反馈
内在拟交感胺活性（吲哚洛尔、阿普洛尔）
（1）阻断β受体，又能直接激动β受体，但激动作用被阻断作用掩盖
（2）对心脏的抑制作用和对支气管的收缩作用较弱
膜稳定作用（局部麻醉作用）
高浓度时阻断Na+通道，膜对离子通透性降低
药理作用、临床作用、不良反应与禁忌症
1.心血管
药理作用
抑制心脏：阻断β1受体，负性肌力，负性频率，负性传导、心肌耗氧量减少
收缩血管、脏器的血流灌注减少
（1）阻断血管β2受体，α受体兴奋性相对升高
（2）阻断心脏β1受体，心输出量减少，反射性兴奋交感神经
血压：对正常血压没有影响，对高血压有降低作用
临床应用
抗心律失常（室性、室上性）
抗心绞痛（增加运动耐力）
可减少发作次数和运动耐力改善，降低心梗复发和猝死
抗高血压
选择性、非选择性均有效。可单独或配伍使用
不良反应与禁忌症
心脏抑制：重度心功能不全，心脏停搏
外周血管痉挛（肢体发冷、间歇性跛行）
禁忌症：心功能不全、窦性心动过缓、房室传导阻滞禁用
2.支气管
药理作用
收缩支气管平滑肌
阻断支气管平滑肌的β2受体，收缩支气管平滑肌、呼吸道阻力增加
不良反应与禁忌症
诱发或加重哮喘的发作
禁忌症：哮喘
3.眼睛
药理作用
降低眼内压：阻断睫状体的β受体，通过cAMP途径，抑制房水的生成，降低眼内压
临床应用
开角型青光眼的治疗——噻吗洛尔（局部应用）
4.代谢
药理作用
抑制代谢
（1）抑制脂肪代谢： 抑制拟肾上腺素物质对脂肪的分解作用，降低游离脂肪酸含量。 增加极低密度脂蛋白，减少高密度脂蛋白和胆固醇。
（2）抑制糖原分解： 对正常血糖无影响。抑制Adr引起的高血糖反应，抑制心肌和骨骼肌的糖原分解
（3）抑制T4转变为T3，可有效控制甲亢症状
临床应用
甲状腺功能亢进辅助治疗
不良反应与禁忌症
低血糖（糖尿病患者）
增加动脉粥样硬化的危险
长期使用增加冠脉疾病的风险
抑郁症、糖尿病患者慎用
5.其他
药理作用
抑制肾素的分泌： 抑制肾脏的β1受体，抑制肾素的分泌，继而影响心血管系统和水盐代谢。
抑制正反馈：阻断NE能神经末梢突触前膜的β2受体，抑制NA的正反馈，减少NA的释放。
临床应用
抗血小板：普萘洛尔
偏头疼
减轻肌肉震颤
幻剑戒酒症状
不良反应与禁忌症
反跳现象：突然停药原有症状加重
中枢神经系统的症状：多梦、幻觉、失眠、头晕、乏力、抑郁
胃肠道症状
α、β受体阻断药
4.拟胆碱药
胆碱受体激动剂
M、N胆碱受体激动剂——乙酰胆碱
完全拟胆碱药
乙酰胆碱（Acetylcholine，Ach）
来源：胆碱能神经递质；人工合成（药用）
化学结构
理化性质： 1.化学性质不稳定 2.水溶性，难吸收，不能透过血脑屏障 3.极易被乙酰胆碱酯酶水解，作用极短
药理作用
可直接激动M受体和N受体，兼有M样作用和N样作用
M样作用
眼睛
缩瞳——激动瞳孔括约肌的M受体
调节痉挛——激动睫状肌的M受体，睫状肌收缩，晶状体变凸
心血管系统
心脏——心率、传导减慢
血管——血管扩张、血压下降
平滑肌
支气管、胃肠道、泌尿道、子宫平滑肌收缩
括约肌松弛
腺体
分泌增加——泪腺、唾液腺、汗腺、呼吸道与消化道的腺体
N样作用
骨骼肌——兴奋运动终版的N2受体，收缩骨骼肌
兴奋肾上腺髓质嗜铬细胞的N1受体，促进肾上腺素的分泌，兴奋心脏，血压升高
神经节——兴奋交感神经、副交感神经，效应取决于效应器优势神经的支配，作用复杂
M胆碱受体激动药——毛果芸香碱
毛果芸香碱（pilocarpine，匹鲁卡品）
来源：从毛果芸香属植物中提取的生物碱，可人工合成
化学结构
体内过程： 易透过角膜 1%滴眼液滴眼后： 1.缩瞳作用：10-30min缩瞳，维持4-8h 2.降眼压作用：75min达峰，维持4-14h 3.调节痉挛：维持2小时
药理作用
选择性激动M受体，M样作用对眼和腺体的作用明显
眼睛（两肌三效）
（1）缩瞳：激动瞳孔括约肌（环状肌）的M受体，瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小
（2）降低眼内压：通过缩瞳作用
（3）调节痉挛：激动睫状肌环状肌纤维上M受体
腺体
激动腺体细胞的M受体，腺体分泌增多（全身给药）
临床作用
青光眼的治疗
缩瞳使前房角间隙扩大，眼内压迅速降低
扩大小梁间空隙，扩张小血管
给药方式：滴眼 剂量：1-2%毛果芸香溶液，可持续4-8小时
虹膜睫状体炎：与散瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。
缩瞳
口腔粘膜干燥症
M胆碱受体阻断药的中毒解救（阿托品、曼陀罗、洋金花等植物）
不良反应
局部应用副作用小，药物吸收后可出现M样作用
（1）腺体分泌增多：流涎、流涕、多汗、呼吸道分泌物增加
（2）兴奋胃肠道平滑肌：恶心、呕吐、腹痛
（3）兴奋呼吸道平滑肌：胸闷、气短、支气管痉挛
N胆碱受体激动药——尼古丁
胆碱酯酶抑制剂
胆碱酯酶的定义、分类、特点
胆碱酯酶药物的作用机制
易逆性胆碱酯酶抑制剂——新斯的明、毒扁豆碱
新斯的明（neostigmine）
来源：人工合成
化学结构
理化性质：季铵结构带电荷，亲水性强，脂溶性低
体内过程： 1.不易通过生物膜、血脑屏障； 2.口服吸收少、不规则； 3.对中枢的作用弱。
药理作用
与乙酰胆碱竞争胆碱酯酶，抑制胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解作用，乙酰胆碱堆积，具有M样、N样作用。
骨骼肌——兴奋作用特别强
新斯的明兴奋骨骼肌的作用机制
（1）抑制胆碱酯酶，增强乙酰胆碱的作用
（2）直接兴奋骨骼肌运动终版上的N受体
（3）促进运动神经末梢释放乙酰胆碱
胃肠道、膀胱平滑肌——作用较强
心血管、腺体、眼、支气管平滑肌——作用较弱
临床应用
重症肌无力——兴奋骨骼肌
术后腹气胀和尿潴留——兴奋胃肠道平滑肌、膀胱逼尿肌，松弛括约肌，促进排气、排尿
阵发性室上性心动过速——通过拟胆碱作用使心率减慢
阿托品中毒解救（外周症状）
非去极化型肌松药中毒解救——如筒箭毒碱
不良反应
新斯的明中毒
新斯的明过量，可使运动终板处的乙酰胆碱过量，导致持久去极化，使肌无力症状加重，并伴有恶心、呕吐、腹痛等——胆碱能危象
禁忌
机械性肠梗阻、尿路阻塞、支气管哮喘
毒扁豆碱（physostigmine）/依色林（eserine）
来源：毒扁豆种子中提取的生物碱，已人工合成
化学结构
理化性质： 1.化学性质不稳定——避光保存 2.脂溶性较好
体内过程： 1.易透过生物膜、角膜、血脑屏障 2.口服吸收好 3.眼部作用 4.中枢作用
临床应用
青光眼的治疗
作用与毛果芸香碱相似，缩小瞳孔，降低眼内压。
作用特点：显效快、作用持久刺激性强，不易耐受
中药麻醉催醒
毒扁豆碱对中枢神经系统小剂量兴奋，大剂量抑制
阿托品中毒解救
不良反应
眼部不适
缩瞳
调节痉挛——睫状肌收缩而引起调节痉挛，并出现头痛
内脏绞痛
全身毒性反应
血压下降、心力衰竭，大剂量可引起呼吸麻痹（抑制呼吸中枢）
难逆性胆碱酯酶抑制剂——有机磷酸酯
有机磷酸酯（organophosphate）
中毒来源： 1.农用杀虫剂：E1059、敌百虫、敌敌畏、乐果； 2.化学毒气：沙林、塔朋、索曼； 3.有机溶剂：增塑剂
化学结构
常见有机磷酸酯及其化学结构
理化性质：易挥发、脂溶性高
体内过程： 1.易透过生物膜、角膜、血脑屏障 2.经消化道、呼吸道、皮肤、粘膜等途径进入人体
中毒原理
中毒表现
急性中毒表现
轻度：M样症状
中度：M+N样症状
重度：M+N样症状，中枢神经系统症状，先兴奋后抑制
慢性中毒表现：血中乙酰胆碱酯酶的活性持续下降，神经衰弱综合征
中毒临床表现-与药物的吸收途径密切相关
1.M样作用
（1）眼睛：缩瞳、视力模糊、眼球疼痛
（2）腺体：流涎、流涕、流泪、出汗、支气管、胃肠道分泌增加
（3）呼吸道平滑肌收缩：胸闷、气短、呼吸困难
（4）胃肠道平滑肌收缩：恶心、呕吐、腹泻、腹痛
（5）经皮吸收：出汗、肌束颤动
乙酰胆碱过多也会导致肌松（先出现肌束颤动）
2.N样作用
骨骼肌：肌肉震颤、抽搐，严重时表现为肌无力，呼吸肌麻痹
3.中枢症状
先兴奋：不安、头痛、头晕、惊厥
后抑制：意识模糊、谵妄、反射消失、昏迷、抑制呼吸、心血管中枢
中毒致死的主要原因：呼吸道阻塞、肺水肿、呼吸麻痹
中毒解救
1.清除毒物（脱离现场，清洗皮肤，1%钠盐洗胃，硫酸镁导泻）
2.对症治疗（吸氧，输液，维持血压）
3.M受体阻断药——阿托品
及时，足量，反复
维持轻度阿托品化：颜面潮红、瞳孔稍大、口干、心率稍快，意识好转
4.胆碱酯酶复活药——碘解磷定、氯解磷定
及时，足量，反复
胆碱酯酶复活药
碘解磷定（Pralidoxine iodide）/派姆（PAM-I）
化学结构与理化性质： 水溶液不稳定，易析出碘
药理作用
碘解磷定+磷酰化AChE→磷酰化碘解磷定+AChE
碘解磷定+游离有机磷酸酯→磷酰化碘解磷定
静脉注射碘解磷定逆转有机磷酸酯对胆碱酯酶的抑制作用
临床应用
中度、重度有机磷酸酯类的中毒解救
（1）疗效与有机磷酸酯种类有关
对内吸磷、马拉硫磷、对硫磷中毒疗效好
敌百虫、敌敌畏中毒疗效较差
乐果中毒无效
（2）对有机磷酸酯引起的骨骼肌N样作用明显
（3）对自主神经系统M样作用较弱
（4）可改善中枢神经系统症状
5.抗胆碱药
M胆碱受体阻断药——阿托品
阿托品的合成代用品
阿托品（Atropin）
来源：茄科植物（曼陀罗、洋金花、颠茄等）中提取的生物碱
化学结构
体内过程： 1.易透过各种生物膜； 2.口服吸收迅速，生物利用度高； 3.组织分布广——作用广泛； 4.眼部作用持久。
作用机制
M胆碱受体的竞争性拮抗药——阿托品与M受体结合后，能阻断ACh或胆碱受体激动药与M受体的结合，从而竞争性地拮抗ACh或胆碱受体激动药对M受体的兴奋作用
阿托品对M受体的选择性高，但是对M受体亚型的选择性低
大剂量时，对神经节的N受体也有阻断作用
药理作用、临床应用、不良反应与禁忌症
阿托品样作用：口干、便秘、视力模糊
1.腺体
药理作用
阻断M受体，抑制腺体分泌
（1）唾液腺、汗腺最敏感（大剂量时，抑制汗腺，体温升高）
（2）泪腺、呼吸道腺体也较敏感
（3）对胃腺的作用弱，大剂量可抑制胃液的分泌，不影响胃酸的分泌
临床应用
全身麻醉前给药：手术过程中抑制呼吸道的分泌物，预防吸入性肺炎，抑制迷走神经反射性活动
严重的盗汗（结核）、流涎症（PD患者）
胃溃疡辅助用药
不良反应与禁忌症
口鼻咽喉干、皮肤干燥
体温升高
2.眼睛
药理作用
阻断瞳孔括约肌和睫状肌的M受体，松弛瞳孔括约肌与睫状肌
（1）散瞳——作用时间长（1周）
（2）升高眼内压
（3）调节麻痹——睫状肌松弛
临床应用
眼科应用
（1）检查眼底——扩瞳
（2）虹膜睫状体炎——扩瞳
（3）验光、配镜——调节麻痹
不良反应与禁忌症
视力模糊、瞳孔扩大
禁忌：青光眼
3.内脏平滑肌
药理作用
松弛内脏平滑肌，缓解平滑肌痉挛，但对正常活动的平滑肌的影响小
（1）对胃肠道平滑肌作用最好，降低蠕动的幅度和频率
（2）降低尿道、膀胱逼尿肌的张力和收缩幅度
（3）对胆道、输尿管、支气管平滑肌、子宫平滑肌的作用较弱
（4）对括约肌的作用不显著或不恒定
临床应用
缓解内脏绞痛
（1）迅速缓解胃肠道绞痛
（2）输尿管痉挛
（3）肾绞痛、胆绞痛疗效差，需加用镇痛药
（4）遗尿症
不良反应与禁忌症
排尿困难、便秘
禁忌：前列腺肥大、幽门梗阻
4.心脏
药理作用
心率
（1）小剂量心率减慢，阻断突触前膜M1受体，减弱ACh对递质释放的抑制作用
（2）大剂量心率加快，阻断窦房结突触后膜M2受体，解除迷走神经对心脏的抑制作用
促进房室传导：拮抗迷走神经过度兴奋所引起的房室传导阻滞和心率失常。
临床应用
治疗缓慢性心律失常
（1）窦性心动过缓
（2）窦房传导阻滞、房室传导阻滞
（3）窦房结功能低下的室性异位节律
（4）室性心律失常，急性心源性脑缺血
不良反应与禁忌症
心悸
禁忌：心肌梗死、心动过速
5.血管
药理作用
大剂量时能扩张外周及内脏血管，解除小血管痉挛
（1）治疗量对血管、血压无明显影响
（2）大剂量阿托品扩张内脏、外周血管，皮肤血管扩张明显
（3）解除小血管痉挛，可改善微循环
（4）阿托品扩张血管的机制不明
临床应用
抗感染性休克
（1）脑脊髓膜炎
（2）中毒性菌痢
（3）中毒性肺炎
不良反应与禁忌症
皮肤潮红、温热
休克伴有高热或心率过快者禁用
6.中枢神经系统
药理作用
兴奋中枢神经系统
（1）0.5-1mg对中枢作用不明显
（2）1-2mg时轻度兴奋延髓和大脑，呼吸加快，深度呼吸
（3）2-5mg时兴奋作用增强，烦躁不安、多语、谵妄
（4）中毒剂量10mg以上，可产生幻觉、定向障碍、运动失调、惊厥
（5）严重中毒可由兴奋转入抑制，出现昏迷、呼吸麻痹等
不良反应与禁忌症
中毒时可出现中枢兴奋作用
7.中毒
阿托品的中毒解救措施
1.口服中毒，洗胃、导泻、促进毒物的排泄
2.外周症状可注射拟胆碱药，如毛果芸香碱、毒扁豆碱、新斯的明
3.中枢症状明显时，可选用地西泮、短效巴比妥类
4.出现呼吸抑制时，可采用人工呼吸及吸氧
5.降低患者的体温
临床应用——阿托品可用于某些药物的中毒释放
解救有机磷酸酯类的中毒——缓解外周的M样症状，也可缓解中枢症状
解救毒蕈中毒
东莨菪碱（Scopolamine）
来源：洋金花、莨菪、东莨菪中提取的左旋生物碱
化学结构
体内过程： 1.易透过各种生物膜，血脑屏障、胎盘； 2.口服吸收迅速，生物利用度高； 3.口服几乎全部经肝脏代谢，极小部分以原形经肾排泄。
作用特点
外周抗胆碱作用-与阿托品类似仅作用强度有所不同
对眼睛、腺体作用强，对心血管系统、胃肠、支气管作用弱
中枢作用
治疗剂量对中枢具有镇静、催眠，大剂量引起浅麻醉
欣快、不安、幻觉，导致药物滥用
兴奋中枢作用
防晕、止吐作用
抑制前庭神经内耳功能或大脑皮质、中枢性抗胆碱作用，抑制胃肠蠕动
临床应用
麻醉前给药（比阿托品好）
中枢抑制作用，减少支气管腺体分泌
防治晕动病、妊娠以及放射病呕吐
抗震颤麻痹症
改善患者的流涎、震颤和肌肉强直，中枢抗胆碱作用
全身麻醉
有机磷酸酯中毒解救
不良反应与禁忌症
与阿托品相似，禁用于青光眼和前列腺肥大
山莨菪碱（Anisodamine）
来源：茄科植物山莨菪中提取的生物碱
化学结构
作用特点： 1.松弛平滑肌，解除血管痉挛，改善微循环； 2.抑制腺体分泌，散瞳作用比阿托品弱； 3.不易通过血脑屏障，中枢作用弱； 4.临床应用：感染性休克、内脏绞痛。
N胆碱受体阻断药
N1受体阻断药——美卡拉明、咪噻芬
神经节阻断药
药理机制
竞争性阻断ACh与神经节N1受体的结合，阻断神经冲动在植物神经节中的传递，对交感、副交感神经均有阻断作用，综合效应取决于效应器优势神经的支配
1.心血管系统
（1）血管——交感神经的支配占优势：血管扩张、血压下降
（2）窦房结——副交感神经支配占优势：心率轻度加快
2.平滑肌
胃肠道、膀胱、眼——副交感神经支配占优势：便秘、尿潴留、散瞳、视物模糊
3.腺体
唾液腺、汗腺——副交感神经支配占优势：口干、少汗
临床应用
高血压急症——不良反应多
动脉瘤手术（减压，抑制交感神经）
常用药物
美卡拉明（mecamylamine，美加明）
N2受体阻断药
骨骼肌松弛药 肌松药的概念：选择性地与运动终板上的N2受体结合、阻滞神经冲动的传递，使骨骼肌松弛。临床上主要用于全身麻醉药的辅助药物。
去极化型肌松药——琥珀胆碱
琥珀胆碱（succinylcholine）/司卡林（scoline）
来源：人工合成
化学结构
体内过程： 1.代谢：琥珀胆碱被假性胆碱酯酶水解 2.肾排泄：2%为原型，98%为代谢产物
药理作用
作用机制：与运动终板上的N2受体结合后，产生与ACh相似而更为持久的除极化作用，使运动终板膜对ACh不能产生反应，骨骼肌松弛。
电压依赖性钠通道的失活是琥珀胆碱引起肌松作用的重要环节
肌松特点
（1）肌松作用出现快、短暂
（2）用药后常见短暂的肌束颤抖
（3）肌松顺序：颈部、四肢、面、舌、咽喉肌、呼吸肌
（4）连续用药可产生快速耐受性
（5）治疗剂量无神经节阻断作用
（6）过量中毒不能用新斯的明解救
临床应用
气管内插管、气管镜、食道镜检查——静脉注射
手术前麻醉——静脉滴注
不良反应与禁忌症
肌肉酸痛、形态结构改变
血钾升高：肌肉持久除极化导致钾离子从胞内流向胞外
升高眼压：短暂地收缩眼外肌
中毒：呼吸肌麻痹——人工呼吸机抢救
禁忌：青光眼、白内障晶体摘除术患者；遗传性血浆假性胆碱酯酶活性低下者；严重肝功能低下者
非去极化型肌松药——筒箭毒碱
筒箭毒素（d-Tubocurarine）
来源：从南美洲产的马钱子科和防己科植物中提出的生物碱
化学结构
理化性质与体内过程： 1.极性大； 2.不易透过生物膜； 3.胃肠道难以吸收-口服无效； 4.静脉给药后，少量在肝脏代谢，大部分以原型从尿排出
药理作用
作用机制
（1）与ACh竞争运动终板膜上的N2受体，阻断ACh与N2受体结合引起除极化作用，使骨骼肌松弛。
（2）抑制神经递质的释放
肌松特点
（1）肌松作用出现慢、持久
（2）骨骼肌松弛前无肌兴奋现象
（3）肌松顺序：眼和头面部，颈躯干四肢，肋间肌
（4）过量中毒可用新斯的明解救
（5）有程度不等的神经节阻断作用
（6）有促进组胺释放的作用
临床应用
手术前麻醉
不良反应与禁忌症
心率减慢、血压降低——神经节阻断作用
支气管痉挛和唾液分泌过多——促进组胺释放作用
中毒：可用新斯的明解救
禁忌：重症肌无力、哮喘和严重休克患者。10岁以下儿童对此药高敏反应较多，不宜应用。
中枢神经系统
1.镇痛药（analgesics）
疼痛pain：一种令人不快的主观感受和情感体验，是机体受到伤害刺激后产生的一种保护性反应。
病理生理意义：具有保护作用（局限性），但带给病人极大痛苦
临床意义：疼痛的部位和性质具有诊断意义
分类
持续时间
急性疼痛
短期存在，＜2个月； 躯体损伤，如手术、创伤后等； 有保护作用。
慢性疼痛
≥3个月； 多数与以往的损伤有关，还受其它的因素影响（心理、社会、经济等）； 目前被认为是一种疾病。
性质
锐痛
痛觉和痛反应均比较强烈； 持续时间较短； 如刺痛、绞痛、跳痛、灼痛、切割痛、撕裂样痛、触电样痛等。
钝痛
痛觉和痛反应均比较轻； 持续时间较长； 如胀痛、酸痛、隐痛、闷痛等。
发生部位
躯体痛
定位明确； 刀割样、针刺样疼痛； 常见骨痛和软组织疼痛。
内脏痛
定位不准确； 钝性、绞榨样疼痛。
神经痛
神经损伤或兴奋性增高； 糖尿病性神经痛（DNP）、带状疱疹后遗神经痛（PHN）
产生原因
生理性疼痛（伤害感受性疼痛）
外周伤害性刺激引起； 持续时间短； 保护作用。
病理性疼痛（神经病理性疼痛）
自发的； 痛觉过敏或超敏； 持续时间长、范围大。
产生机制
疼痛与痛觉传导通路
伤害性信息的传入 传入纤维→背根节→终止于灰质
痛觉的上行传导通路： 经脊髓、脑干、间脑中继后到大脑边缘系统和大脑皮质，通过各级中枢整合后产生疼痛感觉和疼痛反应。
伤害性感受器 ——阈值较高
外周游离的神经末梢
广泛分布于机体的皮肤、肌肉、关节和内脏组织
直接接受伤害性刺激或者间接为致痛物质所激活
痛觉调制的机制
外周
伤害性刺激引起外周组织释放和生成多种化学和细胞因子，参与激活和调制伤害性感受器；
（1）组织损伤产物：缓激肽、前列腺素、5-羟色胺、组胺、乙酰胆碱、腺苷三磷酸、H+和K+等； （2）感觉神经末梢释放：谷氨酸、P物质、钙降素基因相关肽、甘丙肽、胆囊收缩素、生长抑素、一氧化氮等； （3）交感神经释放：神经肽Y、去甲肾上腺素、花生四烯酸代谢物等； （4）免疫细胞产物：白细胞介素、阿片肽、激肽类等； （5）神经营养因子； （6）血管因子：一氧化氮、激肽类、胺类等。
创伤和炎症反应产生的这些介质直接激活伤害性感受器，使高阈值痛觉感受器转化为低阈值痛觉感受器，产生痛觉致敏
中枢
1.闸门控制学说（20世纪60年代） 2.内源性痛觉调制系统（20世纪70年代） 3.可塑性改变或者中枢敏感化——痛觉调制的分子机制（20世纪80年代至今）
镇痛药概念：作用于CNS，在不影响患者意识状态下选择性地解除或减轻疼痛的药物。——对症治疗 使用原则：查明原因前不应轻易使用镇痛药。
止痛药物的选择
脏器平滑肌绞痛——抗胆碱药（颠茄）
血管痉挛引起的心绞痛——扩张血管药（硝酸甘油）
炎症发烧慢性钝痛——非甾体类抗炎药（阿司匹林）
剧烈难忍疼痛——麻醉性镇静药（多数易成瘾，作为麻醉药品管理）
抗抑郁药，在非抑郁症有镇痛作用（抑制单胺通路）
卡马西平（carbamazepine），治疗三叉神经痛
麦角胺（ergotamine）治疗偏头痛
分类
阿片生物碱类镇痛药
历史与常见药
罂粟果浆汁的干燥物，含20多种生物碱
菲类：吗啡（10-15%）、可待因（1%）——镇痛
异喹啉类：罂粟碱（1%）——松弛平滑肌、舒张血管
罂粟-鸦片（opium）-吗啡（morphine）-海洛因（二乙酰吗啡，heroin）-冰毒（甲基苯丙胺）
产生欣快、镇痛、催眠、止泻
吗啡（morphine）
构效关系
作用机制
阿片受体（opioid receptors）
主要分为μ、δ、κ受体
阿片受体激动剂
吗啡-μ受体，脑啡肽-δ受体，内啡肽-μ受体，强啡肽-κ受体，二氢埃托啡-μ、δ、κ。
阿片受体拮抗剂
纳洛酮，拮抗以上三种受体
吗啡细胞内作用
吗啡镇痛作用机制
激动脊髓胶质区、延髓吻侧腹侧区、中脑导水管周围灰质的阿片受体，减少P物质释放，阻断神经冲动传递而镇痛。
欣快：激动蓝斑核的阿片受体
药理作用
（1）中枢神经系统
镇痛、镇静
作用强大，迅速缓解各种疼痛
不影响意识及其他感觉
镇静
欣快（euphoria）
抑制呼吸
阿片急性中毒最常见的致死原因
激动呼吸中枢的阿片受体，降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性，并抑制脑桥呼吸调整中枢，减慢呼吸频率，降低潮气量。
镇咳
激动延髓孤束核的阿片受体，抑制咳嗽
缩瞳
激动中脑盖前核的阿片受体
催吐
激动延脑极后区的阿片受体
（2）心血管系统
扩张血管
外周血管——降压（体位性低血压）
激动孤束核的阿片受体，降低中枢交感压力
促进组胺释放
脑血管——增高颅内压
抑制呼吸，CO2蓄积
（3）胃肠道
收缩（兴奋）平滑肌
提高胃肠道平滑肌张力，产生止泻及致便秘作用
兴奋胆道奥狄氏括约肌，提高胆囊内压而致上腹不适甚至胆绞痛
兴奋支气管平滑肌，诱发哮喘
提高膀胱括约肌张力，致尿潴留
临床应用
各种急性锐痛、癌症剧痛、心肌梗死引起的剧痛，血压正常者可用
心源性哮喘
机制：①扩张血管；②镇静；③抑制呼吸
止泻：急、慢性消耗性腹泻
不良反应
1.副作用：胆绞痛、便秘、缩瞳、呼吸抑制等
2.耐受性和依赖性：常规剂量2-3周，交叉耐受、替代疗法
药物耐受性（drug tolerance）：指人体在重复用药条件下形成的一种对药物的反应性逐渐减弱的状态。
对药物不同作用的耐受程度并非完全相同 （如吗啡）
具有可逆性
交叉耐受性-化学结构或作用机制类似的药物
药物依赖性（drug dependence）
生理依赖性（physiological dependence）/身体依赖性（physical dependence）
精神依赖性（psychic dependence）
交叉依赖性（cross-dependence）
3.急性中毒：昏迷、呼吸深度抑制、针尖样瞳孔
可待因（codeine）
特点
镇咳作用较强（1/4吗啡）
镇痛作用弱（1/12吗啡）
成瘾性弱于吗啡（OTC）
用途：缓解中等程度疼痛。干咳、剧咳。
人工合成镇痛药
哌替啶（pethidine）/度冷丁（dolantin）
作用特点
镇痛作用弱，维持时间短
镇咳作用弱
不引起便秘，也无止泻作用
临床应用
各种剧痛：治疗胆绞痛需合用阿托品
麻醉前给药
人工冬眠
心源性哮喘
美沙酮（methadone）
口服与注射同样有效
虽也是阿片μ受体激动药，但消除半衰期期长，耐受性与成瘾性发生较慢，戒断症状不如吗啡明显
吗啡、海洛因等成瘾者使用美沙酮的主要目的是替代治疗，抑制吗啡戒断症状出现
芬太尼（fentanyl）
阿片μ受体激动剂
属强效中枢性镇痛药（100倍），镇痛作用产生快，但持续时间较短
用于麻醉的镇静与镇痛，也用于各种原因引起的疼痛
二氢埃托啡（dihydroetorphine）
主要激动阿片μ受体，对δ、κ作用弱
目前临床应用镇痛作用最强的药物（吗啡的6000-10000倍）
用于急性重度疼痛
依赖性强
喷他佐辛（pentazocin）
主要激动κ、δ受体，但拮抗μ受体，成瘾性很小
镇痛效力为吗啡的1/3，呼吸抑制为吗啡的1/2。用于各种慢性剧痛
大剂量引起血压升高，心率加快
其他类镇痛药
曲马朵
激动阿片受体
适用于中、重度急慢性疼痛
久用也可成瘾
罗通定
镇痛（比哌替啶弱），镇痛作用与阻断脑内多巴胺受体有关
催眠镇静
无成瘾性
用于治疗慢性持续性钝痛
阿片受体拮抗剂
纳洛酮（Naloxone）
竞争性阻断各亚型阿片R
解救阿片类药物急性中毒，改善呼吸抑制、 增加呼吸频率，使昏迷者复苏
诊断吸毒成瘾者（纳洛酮催瘾实验）
纳曲酮（Naltrixone）
防止复吸
2.解热镇痛抗炎药（antipyretic-analgesyic and anti-inflammatory drugs）——俗称消炎药
解热镇痛消炎药概念：是一类具有解热、镇痛，大多数还有显著抗炎抗风湿作用的药物
非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）
代表药：阿司匹林类药物
分类
COX-2非选择性抑制剂
水杨酸类-阿司匹林
阿司匹林的基本作用：感冒发热、头痛、神经痛关节痛、肌肉痛
阿司匹林的新用：缺血性中风（脑梗塞）、急性心肌梗塞、与他汀类合用预防结肠癌、防止一些抗生素造成的耳聋、胆道蛔虫病、预防息肉癌变……
作用机制
抑制前列腺素（Prostaglandin，PG）的合成
前列腺素的生理作用
保护胃黏膜
调节肾功能
调节支气管平滑肌
调节血小板聚集
前列腺素的病理（炎性）作用
升高体温
病原体刺激中性粒细胞→内生致热源（IL-1）↑→CNS→体温调节中枢的PG合成与释放↑→体温调定点↑→产热↑→体温↑
致痛
损伤或炎症→局部产生和释放PG↑→痛觉神经末梢敏感性↑→引起疼痛
参与炎症反应
PG合成与释放↑→血管扩张，血管通透性增加→局部充血、水肿
前列腺素生物合成
药理作用&临床应用
1.解热（Antipyretic）
体温调节点↓→散热↑→体温↓
热度过高或小儿高热时使用
仅为对症治疗，应着重于病因
2.镇痛（Analgesic）
轻中度的炎症性钝痛，对严重创伤性剧痛、内脏绞痛无效
可用于牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛、痛经及伤风感冒头痛
3.抗炎（Anti-inflammatory）
减轻风湿性、类风湿性关节炎
不能根治，不能阻止疾病发展
4.抑制血小板聚集（Platelet aggregation inhibition）
当前的主要作用
小剂量用于预防心肌梗死和脑血栓
小剂量减少缺血性心脏病的发作
阿司匹林的量效关系
疼痛三阶梯治疗： 1.第一阶梯：轻度疼痛给予非阿片类（非甾类抗炎药）药加辅助药，常用药物包括阿司匹林、扑热息痛、消炎痛等。 2.第二阶梯：中度疼痛或轻度疼痛持续或加剧给予弱阿片类药加非甾类抗炎药加辅助药，常用药物包括可待因、强痛定等。 3.第三阶梯：重度疼痛或中度疼痛持续或加剧给予阿片类药加非甾类抗炎药加辅助药，常用药物包括即释吗啡、长效缓释吗啡、多瑞吉贴剂等。
不良反应
1.胃肠道反应（Castrointestinal Effects）——恶心、呕吐、加重诱发胃溃疡（最明显的不良反应）
取消了PG对胃粘膜的保护作用
酸性直接刺激
抑制血小板聚集，易出血
大剂量刺激中枢神经引起呕吐
2.凝血障碍（Coagulation Abnormality）
3. 水杨酸反应（Salicylism）
剂量过大时，出现头痛、眩晕、呕吐、耳鸣、视听力减退
严重者过度呼吸、精神错乱
4.过敏反应 (Allergic Reaction)
荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性休克
“阿司匹林哮喘”——支气管解痉剂、肾上腺素对此无效
禁忌症
胃溃疡患者、严重肝功能不全、凝血障碍、哮喘、慢性荨麻诊慎用及禁用Aspirin
苯胺类-扑热息痛（Paracetamol）/对乙酰氨基酚（Acetaminophen）——成人退烧药
是非那西丁的活性代谢产物，毒性小于非那西丁
解热镇痛作用强，抗炎抗风湿作用很弱
临床用于止钝痛。不良反应较少，偶见皮疹、荨麻疹、药热、粒细胞减少。中毒可致肝、肾损害——当下解热镇痛最常用
吡唑酮类
保泰松（phenylbutazone）
羟布宗（oxyphenbutazone）是保泰松的代谢产物
氨基比林因可引起粒细胞减少，只作为复方成分之一应用
吡唑酮类抗炎抗风湿作用强，解热镇痛作用弱，主要用于强直性关节炎等的治疗，因不良反应多，已少用。
有机酸类
吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）
抑制环氧酶作用强；显著抗炎解热，对炎性疼痛效果明显
用于急性风湿性和类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、不易控制的癌性发热
不良反应多：1.胃肠道反应；2.中枢症状；3.血液系统障碍；4.过敏反应
布洛芬（ibuprofen）/芬必得——儿童退烧药
非选择性抑制环氧酶
解热镇痛抗风湿作用，主用于抗风湿、类风湿关节炎
胃肠道反应轻
易耐受
长期用可能发生视力障碍
甲芬那酸、氯芬那酸、双氯芬酸
非选择性环氧酶抑制药，有解热镇痛、消炎抗风湿作用。
COX-2选择性抑制剂
罗非昔布（万络）
抑制COX2＞＞COX1（800倍）
患者连续服药超过18个月，患心脏病和中风的几率会大大增加
尼美舒利（邦尼）
抑制COX2＞＞COX1（139倍）
用于抗风湿、镇痛，也用于呼吸道及软组织炎症
近年来，国外多有报告其有严重肝毒性反应
3.镇静催眠药
良好睡眠的作用： 促进脑功能的发育和发展； 保持脑功能的能量； 巩固记忆及保证大脑发挥最佳功能； 促进机体生长，延缓衰老； 增强机体的免疫功能。
非快动眼睡眠（NREM） 此时眼球不作转动，呼吸平稳，心率↓，BP↓，代谢↓，全身肌肉松弛，但仍能维持一定姿势，与肌肉组织休整，恢复体力疲劳有关。
浅睡眠
Stage 1
Stage 2
深睡眠（慢波睡眠，SWS）
Stage 3
Stage 4
快眼动睡眠（REM）（快波睡眠，FWS） 眼球活跃、多梦、呼吸快、心率快、血压高、骨骼肌极度松弛。与神经系统、记忆功能、恢复脑力疲劳有关。
Stage 5
生理性睡眠
睡眠的生理调节
睡眠-觉醒触发理论模型 1. 神经系统中存在觉醒中枢和睡眠中枢； 2. 觉醒时，觉醒中枢的神经元活跃，抑制睡眠中枢神经元的功能；睡眠时，睡眠中枢的神经元活跃，抑制觉醒中枢神经元的功能； 3. 睡眠中枢与觉醒中枢之间存在相互抑制性纤维投射； 4. 触发器：Orexin（食欲素）能神经元？
觉醒中枢
脑干上行网状激活系统
蓝斑核的NE能神经
中缝核5-HT能神经元
腹侧被盖区和黑质致密部的的DA能神经元
背侧被盖核和脑桥被盖核的ACh能神经元
桥脑内侧网状结构的谷氨酸能神经元
下丘脑
结节乳头核的组胺能神经元
外侧下丘脑穹窿周围的orexin能神经元
基底前脑（BFB）
Ach能神经元和谷氨酸能神经元
睡眠中枢： 下丘脑腹外侧视前区（VLPO）的GABA能神经元，投射至觉醒中枢，抑制觉醒中枢神经元的功能。
催眠药的作用靶点——GABA受体
神经递质学说
促进觉醒的神经递质/调质：5羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、多巴胺、Orexin、谷氨酸、组胺等
促进睡眠的神经递质/调质：γ-氨基丁酸（GABA）、甘氨酸、褪黑素、黑色素聚集激素、腺苷等
二者存在抑制性地的纤维投射，交替性工作
失眠的分类
病程的长短
暂时性失眠（<一周）
短期失眠（一周<<一月）
慢性失眠（>一月）
病因
原发性失眠症
继发性失眠症
睡眠剥夺
动物睡眠剥夺的实验：如果完全剥夺动物睡眠40天,实验动物将死亡
人类的睡眠剥夺（有限剥夺睡眠试验的结果）： 1. 损害思考和记忆力； 2. 影响情绪； 3. 增加冒险（冲动）； 4. 对免疫和激素的影响； 5. 诱发各种疾病:例如溃疡、高血压、癫痫。
定义：是一类对CNS具有抑制作用，能引起镇静和近似生理性睡眠的药物。随着剂量的增加，依次产生镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫和中枢性肌松作用。
苯二氮䓬（BDZ）类药物
药动学
常用药物
长效类
地西泮（安定）t1/2：30-60h 氟西泮（氟安定）t1/2：40-100h 氯氮䓬（利眠宁）t1/2：5-30h
中效类
硝西泮 t1/2 ：6-8h
短效类
三唑仑 t1/2 ：2-3h
口服吸收迅速完全，三唑仑最快
肌注吸收缓慢且不规则
脂溶性高，极易透过生物屏障
血浆蛋白结合率高
主要由肝药酶转化，但代谢物往往仍有活性
肝功，老年，酒等使半衰期延长
香烟会影响安眠药的作用，原因是吸烟很容易增强肝脏的代谢酶的功能，加速破坏各种药物。吸烟时，安眠药的血中浓度会降低，效果会变弱
酒精是一种中枢神经抑制剂，有学说推论：酒精也是作用在“GABA-BZD复合体”上面，同样会增强氯离子进入神经细胞的数量。但是，酒精作用的位置，与各式安眠药都不同，所以一旦服用安眠药后再饮酒，中枢神经就可能被抑制过度，轻则睡得天昏地暗、第二天昏昏沉沉，重则抑制呼吸，导致死亡
作用机制：地西泮与GABAA受体复合物上的苯二氮䓬类受点结合→促进GABA与GABAA受体结合→当GABA激活GABAA受体后→Cl-通道开放，Cl-内流→神经细胞超极化→增强GABA的中枢抑制作用
γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid，GABA)
脑内主要的抑制性递质
和GABAA受体结合，激活受体，Cl-快速内流，细胞超极化，兴奋性降低
无GABA时，BDZ不能直接开放Cl-通道
药理作用&临床应用
镇静催眠作用：主要作用于Stage 2，使2期睡眠延长
特点
对REMS影响小，停药后很少出现“反跳”多梦现象
长期用药停药后出现“反跳”（bounce）现象，REM频率增加，时间延长，患者主诉多梦、恶梦，病人不愿停药，出现滥用（abuse），产生依赖和成瘾（addiction）
耐受性、成瘾性较小
不引起麻醉
用于失眠症、术前镇静
抗焦虑作用
焦虑（anxiety）：广泛性焦虑障碍（GAD），社交焦虑障碍（SP），惊恐障碍（PD），强迫障碍（OCD），创伤应激障碍（PTSD）等。 焦虑表现：紧张、忧虑、恐慌，伴有心悸、头晕、易激惹、颤抖、失眠等症状。
有特效，对各种原因均有效
小剂量即可显著改善紧张、忧虑、激动、失眠等症状
持续性——长效
间断性——中短效
临床用于各种焦虑症
抗惊厥抗癫痫作用
小剂量即能有效对抗戊四唑，印防己毒素所引起的惊厥。抑制癫痫病灶异常放电的扩散
用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥、药物中毒惊厥等
地西泮对癫痫大发作，癫痫持续状态有效
中枢肌松作用
具有较强的肌肉松驰作用，可缓解动物去大脑僵直，也可减轻人大脑损伤所致的肌肉僵直
用于脑血管意外、脊髓损伤等所致肌强直；局部关节病变、腰肌劳损及内窥镜检查所致肌痉挛
不良反应
1.副作用
精神常见服药次日出现嗜睡、乏力、头晕、记忆力下降不振、共济失调、动作能力低下等宿醉反应。饮酒加重CNS抑制。
2.依赖性
连续用药，会发生依赖性，突然停药可出现戒断症状
3.急性中毒
过量可致昏迷和呼吸抑制。用氟马西尼解毒
注意事项
长期大剂量：耐受性、依赖性
孕妇、哺乳期忌用
急性中毒：昏迷、呼吸抑制
同类药物
长效——氟西泮（flurazepam）
与地西泮相似，镇静催眠作用较强。代谢物有活性， 作用持久
中效——硝西泮（nitrazepam）
口服吸收好，30分起效，维持睡眠6～8小时；醒后无 明显后遗效应;兼抗癫痫作用
短效——艾司唑仑（estazolam，舒乐安定)
吸收快，口服后20～60分钟入睡，维持5～8小时;副作 用小；兼抗癫痫、抗惊厥作用
巴比妥类药物
药动学
构效关系
C5上-H被烃基取代，才产生作用
有分支或双键，取代基长则作用加强
以苯环取代有较强的抗惊厥作用
C2上-O被S取代，显效快、短
脂溶性高，易透过屏障
苯巴比妥是典型的肝药酶诱导剂
碱化尿液时，苯巴比妥解离增多，肾小管再吸收减少，排出增加；可用碳酸氢钠碱化尿液促其排出
作用机制
与GABAA受体和Cl-通道复合物上的某些结合位 点结合，延长Cl-通道平均开放时间
抑制谷氨酸受体
抑制电位依赖性Ca2+通道
大剂量抑制电压依赖性Na+通道
催眠剂量下主要抑制脑干网状结构上行激活系统
脑干网状结构接收感觉N上行传导束的侧枝传导冲动，经上行激活系统弥散投射于大脑皮层，使处兴奋状态
药理作用&临床应用
镇静催眠作用
引起非生理性睡眠，缩短REMS和SWS
久用突然停药后，REMS时相“反跳性”延长，焦虑、失眠、多梦
“反跳”是依赖性原因之一
抗惊厥抗癫痫
小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎、中枢兴奋药中毒
癫痫大发作和持续状态
麻醉及麻醉前给药
增强中枢抑制药的作用
作用特点
1.随着剂量增加，中枢抑制加强（镇静、催眠，麻醉抗惊厥，麻痹，死亡）； 2.明显抑制REM，停药反跳（停药困难）； 3.肝药酶诱导，与其他药物相互作用； 4.安全范围小，久用可成瘾。
不良反应
1.后遗作用（宿醉hangover）
催眠剂量的巴比妥类在次晨仍可出现头晕、困倦、精神不振和定向障碍等
药物消除缓慢，作用延迟至次日
危险、精细行业人员应警惕
2.耐受性
短期内反复使用可出现
药效降低需增大剂量才能维持原先的预期作用
原因
神经组织产生适应性
巴比妥诱导肝药酶加速自身代谢
3.依赖性
精神依赖和躯体依赖
停药出现“戒断症状”：兴奋、失眠、焦虑、震颤、肌肉痉挛及惊厥
严格控制，防止滥用
4.对呼吸系统的影响
呼吸功能不全者敏感
大剂量或快速注射抑制呼吸中枢
5.停药反跳，REM及Stage 4缩短
6.其他
过敏反应
肝功能损伤
临床用途
抗惊厥
抗癫痫（苯巴比妥）
与解热镇痛药合用，增加镇痛效果（如去痛片、APC片等）
新型抗焦虑药催眠药
丁螺环酮（buspirone）/布司匹（哌）隆
属于此类的还有吉吡隆（gepirone）, 伊（依）沙匹隆（ipsapirone），噻斯匹隆（tiaspirone）等
作用原理： 是5－HT1A受体部分激动剂，与GABA系统无直接关系。主要用于抗焦虑，和伴有焦虑的失眠、抑郁症等。 对于恐怖症无效。
佐匹克隆（Zopiclone)/依梦返(Imovane)
化学结构：虽非苯二氮䓬类，但具有类似的镇静、抗焦虑、肌松和抗惊厥作用
作用机制：作用于GABAA受体/Cl-通道复合体中不同于苯二氮䓬的结合位点
唑吡坦（Zolpidem)
镇静催眠作用较强。失眠者服用后入睡快，睡眠时间长。增加深睡眠，睡眠质量高，醒后感觉良好，常规剂量不产生耐受性，停药后无“反跳”现象。
良好安定镇静催眠药应具备的特点
治疗指数高，安全范围大
思睡、运动失调等副作用轻
延长慢波睡眠，而对快波睡眠无明显影响
对肝药酶诱导作用小
增大剂量不会产生麻醉作用
褪黑素受体激动剂
褪黑素（melatonin）
褪黑素的分泌是有昼夜节律的。夜幕降临后, 体内褪黑素的分泌水平也相 应增高，在凌晨2-3点达到高峰。夜间褪黑素水平的高低直接影响到睡眠的质量。
35岁以后,体内自身分泌的褪黑素明显下降,平均每10年降低10-15%,导致睡眠紊乱以及一系列功能失调。
Hypocretin (Hcrt)/Orexin受体拮抗剂
其他类
水合氯醛（chloral hydrate）
作用特点
1.不影响FWS，停药后无反跳现象
2.大剂量有抗惊厥作用
3.对胃肠道有强刺激作用
4.久服也可引起耐受性、成瘾性
5.大剂量对心脏有抑制作用
临床应用
催眠：顽固性失眠
抗惊厥：子痫、破伤风
甲丙氨酯（meprobamate, 眠尔通）
格鲁米特（glutethimide）
甲喹酮（methaqualone）
H1-受体阻断药（苯海拉明，异丙嗪）
镇静催眠药小结： 1.镇静催眠药为能减轻焦虑、诱导安静和睡眠的任何中枢神经抑制剂： 2.大部分具有引起遗忘、肌肉松驰，或抗惊厥特性； 3.主要包括苯二氮卓类、巴比妥类、丁螺环酮、水合氯醛、格鲁米特等， 酒精也具有此类作用； 4.巴比妥酸盐类治疗安全指数（中毒量：治疗量）较窄，过量时可致死，其滥用倾向高，易迅速产生耐受和躯体成瘾； 5.水合氯醛、格鲁米特等易导致躯体成瘾和误用倾向，过量有高度致死性，不宜长期用于治疗失眠； 6.丁螺环酮等新型镇静催眠药基本不引起遗忘、肌肉松驰和具有抗惊厥特性； 7.镇静催眠药常可损害注意、记忆和共济运动。 不良反应有宿醉、言语不清、步态不稳、困倦、口干、胃肠蠕动减弱及情感不稳； 8.长期治疗的病人可能在躯体上和心理上成瘾； 9.戒断症状包括焦虑、易激惹、失眠（常伴有梦魇）、恶心或呕吐、心动过速、出汗、体位性低血压、幻觉、肌肉痛性痉挛、震颤和肌阵挛 性抽搐、反射亢进，甚至可发展为癫痫持续状态的癫痫大发作。
4.抗精神失常抗癫痫药
抗精神失常药
精神病：严重的心理障碍，患者的认识、情感、意志、动作行为等心理活动均可出现持久的明显的异常；不能正常的学习、工作、生活，动作行为难以被一般人理解，显得古怪、与众不同，在病态心理的支配下，有自杀或攻击、伤害他人的动作行为，有程度不等的自制力缺陷，患者往往对自己的精神症状丧失判断力，认为自己的心理与行为是正常的，拒绝治疗。
阴性症状or阳性症状
本质：病因不清，但可能与脑内多巴胺（dopamine，DA）活性增强有关。此外，5-HT等也参与其中。
DA的合成
受体分类：至少有两大家族，五种亚型。
抗精神病药主要作用于D2和D4受体
药理学特征
D1、D5——D1样受体
D2、D3、D4——D2样受体
精神分裂症发病原因的多巴胺假说
1.L-多巴使精神失常的患者症状加重； 2.精神失常的患者脑内的多巴胺β羟化酶活性比正常人低； 3.使用多巴胺β羟化酶抑制剂－双硫醒产生精神病样的反应； 4.多巴胺和NA的释放促进剂－苯丙胺中毒时产生急、慢性妄想型精神分裂症，并能使其症状恶化； 5.手术损伤与多巴胺有关的中枢部位，使精神病的症状缓解； 6.尸解见未经治疗的Ⅰ型患者的壳核和伏膈核的D-R(特别是D2-R亚型)数目↑； 7. 能减少DA合成、贮存，或能阻断D2样R的药物（氯丙嗪、氯氮平）对精神失常有效，其程度与效应平行。
脑内的DA能神经通路
1.调控锥体外系运动功能：黑质-纹状体通路
D1样受体，D2受体中的D2、D3型（阻断可致锥体外反应）
2.调控精神活动：中脑-皮层通路、中脑-边缘叶通路
D2样受体（与精神分裂症有关）
3.垂体激素分泌：下丘脑结节-漏斗-垂体通路
D2样受体的D2型
4.呕吐反应：延脑D2受体
5.摄食行为：髓质室周围通路
吩噻嗪类
氯丙嗪（chlorpromazine，冬眠灵）
作用机制
主要通过阻断D2受体发挥抗精神病作用，此外也阻断α受体、H1受体，5-HT2受体和M受体。
药理作用
抗精神病作用
阻断中脑-边缘系统、中脑-皮质通路的D2受体
消除躁狂、兴奋攻击状态，减轻幻觉和妄想。改善思维联想障碍，使病人的思维、情感和行为趋于一致，生活能自理。
镇静作用
抑制脑干网状结构上行激动系统外侧部α受体
使人安静、少动、淡漠、对周围事物不感兴趣，安静环境易入睡，思考力不受影响。减少动物的攻击行为使之驯服。
镇吐作用
阻断CTZ（催吐化学感受器）D2受体；作用强大，对前庭呕吐无效。
对体温调节的影响
抑制体温调节中枢，使体温随环境温度变化而变化。
加强中枢抑制药的作用
注意合用时减量
对植物神经和心血管系统的影响
降压，但不适合高血压治疗
阻断α受体
抑制血管运动中枢
直接舒张血管平滑肌
阿托品样作用（口干、便秘、视力模糊）
阻断M受体，作用弱
对内分泌系统的影响
阻断结节-漏斗通路的D2受体
催乳素抑制因子↓→催乳素↑→泌乳等
生长激素↓→试治巨人症
促性腺释放激素↓→排卵延迟等
ACTH释放↓→糖皮质激素↓
临床应用
各型精神分裂症
急性、阳性症状为主者疗效好
躁狂症和其他疾病伴随的阳性症状
呕吐、顽固性呃逆（前庭呕吐无效）
低温麻醉
人工冬眠：氯丙嗪+哌替啶+异丙嗪
常用冬眠药物的配方
严重的外伤、感染、中毒或精神创伤→过度应急反应
人工冬眠疗法：减轻机体的过度应急反应，使机体处于冬眠状态，降低代谢，减轻细胞耗氧，改善微循环，免予细胞遭受严重损害
给原发病的治疗争取了时间
不良反应
一般：嗜睡；视力模糊、口干等；血压下降；乳房肿大、生长缓慢等
锥体外系反应：锥体外系副反应有流涎，震颤，肌张力增高，面具样脸，静坐不能，扭转痉挛，动眼危象，口齿不清，吞咽困难，运动不能等。长期药物者可有迟发生运动障碍。
最常见 帕金森综合征：中老年 静坐不能：中青年 急性肌张障碍：青少年
与剂量、疗程和个体有关；停药、安坦可缓解
安定药恶性综合征：体温调节紊乱＋严重锥外症状，致命；溴隐亭、金刚烷胺对抗
心血管系统反应
眼部并发症
过敏反应
过量中毒：昏迷、休克、心肌损害等
用药注意事项
癫痫；昏迷；乳癌；老年心血管病；严重肝损害等慎用或禁用
其他酚噻嗪类
哌嗪类：氟奋乃静、三氟拉嗪
抗精神病作用强，锥体外系作用显著，镇静作用弱，心血管副作用小
哌啶类：硫利哒嗪
疗效不及氯丙嗪，锥体外系反应少，镇静作用强
硫杂蒽类
氟哌噻吨（flupenthixol）
抗精神分裂症强
锥体外系反应少
镇静作用弱
具有一定的选择性
丁酰苯类
氟哌啶醇（Haloperidol）
抗精神病作用及锥体外系反应均强
镇静、降压作用弱
镇吐作用强
主要治疗阳性症状为主的病例
其他类
舒必利（sulpiride）
选择性阻断边缘系统和皮层的D2受体
对急、慢性病例均有较好疗效
具抗抑郁作用
镇静作用弱
锥体外系反应轻，不影响血压
氯氮平（clozapine）
阻断D2作用弱，阻断D4和5-HT2受体强
疗效似氯丙嗪
对慢性和阴性症状疗效好
几无锥体外系反应
几无内分泌影响
抗癫痫药和抗惊厥药
癫痫（Epilepsy）：是一种突然发生的、阵发性、短暂性、反复发作的大脑功能障碍。发作时常伴有脑电的异常
病因：高热、颅脑损伤、感染、中毒、营养代谢疾病
发病特点
发作时，脑灰质神经元群过度放电。局部病灶神经元同时去极化，发生高频、阵发性、同步、爆发式放电（先兆）。
病灶的异常放电向周围正常组织扩散，导致更广泛的脑组织兴奋，引起癫痫发作的临床表现,出现惊厥症状。
可分别有运动、感觉和精神方面的异常
致病机理
向脑内注射谷氨酸可诱发异常高频放电；向脑内注射GABAA受体拮抗剂可诱发异常高频放电。——癫痫发作与脑内谷氨酸（兴奋性氨基酸）和GABA（抑制性氨基酸）失平衡有关。
发作类型
部分性发作
单纯性部分性发作
表现为身体某一局部重复抽动或由口角开始抽搐向面部扩展，最后扩展到 一侧肢体抽搐，可以伴有不醒人事；也可表现为肢体一部分或半身发作性麻木、刺痛感觉。
复杂性部分性发作
也叫精神运动性发作，过去称“颞叶癫痫”。以精神症状或异常行为为主，常被误认为精神病。主要表现：情绪异常、视物变形、机械地重复某种动作（如咀嚼、搓手、吸吮），甚至可以出现游走、奔跑、伤人等症状。症状发作时，对语言不反应，对环境接触不良，发作后无记忆。
全身性发作
失神发作（小发作）
多见于儿童，৾称小发作，突然意识丧失，两眼凝视，动作停止，持续30秒以内，自然恢复， 每日可发作数十次甚至百余次。
肌阵挛发作
强直阵挛发作（大发作）
৾又称强直一阵挛性发作，突然意识丧失，跌倒，全身强直性继而转为阵挛性抽搐，持续数分钟。
发展较慢，自1912年发现苯巴比妥后，直到1938年才发现苯妥英。两种传统药物一直应用至今。1964年发现了丙戊酸钠。近20余年，又合成了很多新的药物，仍停留在对症治疗水平。
作用特点
直接抑制病灶神经元过度放电(特别是抑制持久高频反复放电 sustained high frequence repetitive firing, SHRF)
作用于病灶周围正常神经组织，防止异常放电扩散
增强GABA介导的抑制性突触传递功能 阻滞离子通道：Na+、Ca2+、K+
苯妥英钠（Phenytoin sodium）/大仑丁（Dilantin）
药动学
口服吸收不规则，起效慢
药物消除速率与血药浓度密切相关
＜10μg/mL 一级动力学消除 t1/2=20h
＞10μg/mL 零级动力学消除 t1/2＞60h
作用机制
膜稳定作用（各种组织可兴奋膜：如中枢、外周神经元，心肌细胞）
阻断Na+通道，减慢电压依赖性Na+通道由失活态恢复到静止态的速率。对抗持久高频反复放电(SHRF),减少Na+、Ca2+内流、K+外流,降低膜兴奋性,阻止病灶放电向正常组织扩散
增强GABA的作用
GABA再摄取↓，诱导GABA受体增生
药理作用
抗癫痫
抗大发作、精神运动型发作——首选，部分性发作次之，但对小发作无效，甚增加发作次数
治疗中枢性疼痛综合征及外周神经痛（三叉神经、坐骨神经、舌咽神经痛）
抗心律失常
室性，特别是强心苷中毒（首选）
作用特点
起效慢。一次给药后约12小时血浆达峰浓度，连续服用的治疗量6-10天达稳态血浓。
个体差异大，吸收慢且不规则，制剂生物利用度显著不同。有条件最好在临床药物监控下给药，剂量个体化。
在治疗量下，不产生中枢抑制（与巴比妥类不同），过量可致兴奋，治疗期间不影响病人学习工作。
不影响智力发育
不良作用
局部刺激：齿龈增生
神经系统反应——＞20μg/mL共济失调；＞40μg/mL精神错乱;＞50μg/mL昏迷
过敏反应
低钙血症
同时加速多种药物代谢
巨幼红细胞性贫血
致畸、心律失常等
卡马西平（Carbamazepine）/酰胺咪嗪
作用特点
30年前开始用于治疗三叉神经痛，20年前在欧美开始用于治疗癫痫。为有效的广谱抗癫痫药。
对精神运动性发作，大发作效好（首选之一），对小发作效差。
对锂盐无效的躁狂症有效，对中枢性疼痛症（三叉神经痛、舌咽神经痛）其疗效优于苯妥英钠。
作用机制
与苯妥类钠相似，治疗浓度阻滞Na+、Ca2+通透性，提高放电兴奋阈值，也可阻止放电扩散，提高脑内GABA浓度增强其抑制。
不良反应
头昏、眩晕、眼球震颤，共济失调。本品治疗浓度与中毒浓度较接近，甚至重叠。严重不良反应有骨髓抑制、过敏反应（肝损伤）、心律失常等。有条件监测血浓，调整剂量。
拉莫三嗪（Lamotrigine)
作用机制
似于苯妥英、卡马西平（减慢电压依赖性Na+通道复活速率）→抑制病灶的异常放电。
临床应用
多与其它抗癫痫药物合用，治疗难治性癫痫。
注意事项
与苯妥英、苯巴比妥、卡马西平合用时应逐渐加量；与丙戊酸钠合用时剂量应减半。
苯巴比妥(Phenobarbital) /鲁米那
由于化构含有苯基，选择性作用大脑皮层运动区而具有抗癫痫作用。对大 发作效好，可作首选药之一；对精神运动性发作，部分发作有效，可用于癫痫持续状态。但对小发作无效。本品中枢抑制作用较强，不作长期维持用药。
扑米酮（Primidone）
在体内代谢为苯巴比妥和PEMA（苯乙基丙二酰胺）
对部分性发作和大发作疗效好（不能耐受苯妥英钠或苯巴比妥的大发作），对小发作无效
乙琥胺 (ethosuximide)
对抗PTZ致惊作用，提高电惊厥阈值。用于小发作，首选。
作用机制：丘脑神经元有电压调节钙电流，为快灭活型钙通道（T型), 产生低阈值电流——T电流。在小发作时丘脑出现3Hz异常放电。T电流与小 发作时3Hz放电有关。乙琥胺减弱T电流，抑制3Hz异常放电
丙戊酸钠 (Sodium Valproate)
广谱抗癫痫药，尤其对小发作好，但有肝毒性
机制
抑制Na+通道
增强脑内GABA功能
抑制GABA的再摄取
苯二氮䓬类
地西泮：癫痫持续状态首选(1mg/min)
氯硝西泮：对小发作、肌阵挛发作和不典型小发作疗效好。静注用于持续状态。也归为广谱抗癫痫药。
新型药物
抗癫痫药物应用原则 1. 对症选药； 2. 剂量渐增: 由小剂量始，逐渐增加剂量；剂量个体化； 3. 先加后撤: 不可突然停药；不可随意更换药物； 4. 久用慢停。
5.抗抑郁药抗帕金森病
抗帕金森病药（Anti-Parkinson Disease Drugs）
帕金森病（Parkinson’s disease, PD）：一种常见的中老年神经退行性疾病
临床表现： 头部、手、腿震颤，面具脸，驼背姿势，肘关节、腕关节、髋关节、膝关节轻度屈曲。 外周症状：便秘、尿频、性功能障碍、出汗、唾液分泌增多、呼吸问题、吞咽困难、说话困难——大部分是副交感神经系统功能亢进为主。
运动症状
运动功能亢奋：静止性震颤
静止时明显
随意活动时减轻
精神紧张时加剧
睡眠时消失
运动功能减退：启动困难、动作迟缓、肌僵直
肌强直
感觉肢体发僵发硬
肢体、颈部或躯干弯曲感觉到明显阻力
运动迟缓
起动缓慢
面部动作表情减少
言语不清
行走速度变慢
小写征
姿势平衡障碍
不易维持身体平衡
慌张步态
冻结现象（走着走着双脚好像粘在地上动不了）
非运动症状
感觉障碍：嗅觉减退、痛觉
睡眠障碍
精神障碍：抑郁、痴呆
植物神经功能紊乱
病理表现：黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成
路易小体：嗜酸性包涵体，主要成分α-突触蛋白、泛素
生化异常：纹状体多巴胺降低，多巴胺与乙酰胆碱递质失平衡
中枢神经系统的运动传导通路
锥体系： 起始部位是运动皮层的锥体神经元，皮质脊髓束主要控制四杆躯体的随意运动，皮质核束主要控制面部肌群。
大脑皮层下行控制躯体运动的最直接路径
调节骨骼肌的随意运动
损伤：瘫痪
锥体外系： 主要调节肌张力、协调肌肉运动、维持体态姿势、完成习惯性和节律性动作
锥体系以外影响和控制躯体运动的传导通路
调节精细运动
通路：小脑通路、纹状体通路→与帕金森病的运动障碍有关
纹状体通路对运动的调节： 1.纹状体通路调节皮质运动前区活性 2.黑质DA能神经元调节纹状体的GABA能神经元
直接通路
兴奋皮层 通过激活多巴胺D1受体，作用：目标相关运动发起
黑质通过D1受体增强直接通路，促进目标相关运动的发起
运动精细化调节有利因素
间接通路
抑制皮层 作用：目标无关运动的抑制
黑质通过D2受体抑制间接通路
弱化目标无关运动的抑制
运动精细化调节不利因素 病理效应
运动协调性调节
运动精细化调节有利因素 生理效应
帕金森病：黑质DA能神经元丢失
直接通路兴奋皮层的功能弱化：DA-D1受体介导的促发目标相关运动的功能受损
间接通路抑制皮层的功能强化：DA-D2受体介导的运动协调性调节功能受损
与运动功能减退症状有关，如启动困难、动作迟缓、齿轮样强直。
PD患者出现震颤的原因： １.纹状体的DA含量下降 ２.纹状体的DA受体表达上调
黑质DA能神经元的丢失导致新纹状体中D2受体代偿性增加，可能对间接通路起瞬时病理性抑制作用。可能与运动功能亢奋症状有关，如震颤、药物的不良反应。
DA易化皮层，对运动起正向调节作用
帕金森病人黑质的多巴胺能神经元大量丢失，失去DA神经元对皮层的易化作用，出现各种运动障碍，因此进行药物治疗时，我们首选最为关键的是补充多巴胺神经递质。
DA能神经元的丢失使维持运动的直接通路变为低兴奋状态，而抑制运动的间接通路变得过渡兴奋，造成运动的减少、僵直。
这条通路可以解释帕金森病患者为什么运动功能降低，但是不能解释运动亢进部分。
ACh调节纹状体的GABA能神经元
DA对间接通路的作用通过ACh能中间神经元实现
ACh与DA调节GABA能神经元：DA受体、胆碱受体均位于GABA能神经元胞体
正常人
帕金森病人
分类与作用机制
中枢拟多巴胺类药物
左旋多巴
左旋多巴增效剂
外周多巴脱羧酶抑制剂：卡比多巴、苄丝肼
单胺氧化酶B抑制剂：司来吉兰
儿茶酚胺氧位甲基转移酶抑制剂：托卡朋
中枢DA受体激动剂
麦角胺类：溴隐亭、倍高利特
非麦角胺类：吡贝地尔
促多巴胺释放药：金刚烷胺
促进DA释放、激动DA受体、抑制DA重摄取、抗胆碱（主要是D2受体）
中枢胆碱受体阻断药
苯海索（安坦）
左旋多巴（L-dopa）
体内过程
口服吸收迅速
分布： 1%进入中枢→治疗作用 99%在外周→副作用
消除：代谢产物及原药经肾脏
作用机制
多巴胺的合成前体，增加DA的含量
药理作用&临床应用
（1）治疗帕金森病
左旋多巴在脑内转化为DA后，增强DA能神经功能
疗效特点
显效慢，用药2-3周起效，1-6月疗效最好，3-5年疗效差
疗效与黑质纹状体的病变程度有关
轻症患者和年轻者效果好
老年或重症患者疗效差
老年或重症患者因耐受较差，一般效果不好
重症患者的纹状体内，多巴胺能神经严重变性、残存功能无几，多左旋多巴的生物转化能力明显减弱，疗效降低。此外，神经纤维的损伤，丧失了对多巴胺的摄取和贮存功能，导致疗效差。
先改善运动迟缓，改善肌震颤效果不佳（需长期服用）
疗效差的原因：病程的进展、受体下调、其他补充机制？有些人对L-doba的缓冲能力丧失、疗效出现波动，需服用COMT抑制剂。
改善情绪，但对痴呆疗效不明显
延长寿命，改善生活质量
左旋多巴对轻症患者更有效、在疾病初期更有效且随着病程延长疗效逐渐下降的原因： 胞体数量减少→多巴脱羧酶减少→左旋多巴转化多巴胺的效率下降； 轴突丢失→多巴胺重摄取、贮存能力逐渐减少。
（2）治疗肝昏迷
使意识从昏迷转为清醒，但不能改善肝功
不良反应
（1）胃肠道反应
表现：恶心、呕吐、食欲减退
机制：DA刺激胃黏膜和延脑催吐化学感受区
措施：饭后服药，多潘立酮/吗丁啉（D2受体阻断剂，不进入中枢）
（2）心血管反应
表现：体位性低血压，心动过速或心律失常
机制：DA舒张血管、兴奋心脏β1受体
措施：β受体阻断剂
早期反应
（3）精神障碍
表现：中枢兴奋——激动、失眠、焦虑、幻觉、幻视
机制：兴奋中脑-边缘系统、中脑-皮质的DA通路
措施：非典型抗精神病药物（氯氮平）
（4）不自主异常运动（运动过多）
表现：咬牙、吐舌、点头、做怪相及舞蹈样动作
机制：DA补充过度有关，间接通路的病理性激活
措施：须减量，多巴胺受体拮抗药——左旋千金藤啶碱[(-)-stepholidine]可减轻不自主运动
（5）症状波动、“开-关现象”（on-off phenomenon）
症状波动： 服药后：患者运动功能正常（有疗效） 药物代谢后：患者出现PD症状（无效）——剂末效应
“开-关现象”： 患者突然多动不安（开），随后又出现全身性或肌僵直性不动状态（关）
原因：左旋多巴血药浓度波动
机制：多巴胺受体非生理性“脉冲样”刺激；纹状体神经可塑性损伤，多种神经递质功能紊乱。
措施
增加给药次数（静脉滴注、应用注射泵）
合用左旋多巴增效剂
左旋多巴增效剂
增加中枢DA，减少外周DA
1.L-多巴与卡比多巴合用，增加外周L-多巴，活化COMT，不但减少可利用的L-多巴水平，代谢产物3氧甲基多巴与左旋多巴竞争跨膜运输。 2.为什么不用单胺氧化酶A的抑制剂？单胺氧化酶A主要存在外周，代谢NA、5-HT，其抑制剂增加外周NA、5-HT含量增加，与左旋-多巴合用非常危险。
COMT：儿茶酚胺氧位甲基转移酶
AADC：多巴脱羧酶
MAO-B：单胺氧化酶B
卡比多巴
外周脱羧酶抑制剂
不能进中枢，对中枢脱羧酶无效果
单用无效，与L-dopa合用，提高疗效、减少副作用
使L-dopa最适有效量比单独用时减少75% 信尼麦 / 美多巴等
左旋多巴/卡比多巴十二指肠注射泵应用于重症PD患者
苯海索（trihexyphenidyl)/安坦（artane）
机制：中枢胆碱能受体阻断药，减弱纹状体中ACh作用
应用
早期轻症PD患者
不能耐受L-dopa的患者
抗精神病药物引起的帕金森氏综合征
与复方多吧合用—协同
对静止性震颤治疗效果显著
抗抑郁药（Antidepressant）——不考
抑郁障碍： 1.是一种常见的心境障碍，可由各种原因引起，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，且心境低落与其处境不相称，临床表现可以从闷闷不乐到悲痛欲绝，甚至发生木僵；部分病例有明显的焦虑和运动性激越；严重者可出现幻觉、妄想等精神病性症状。 2.多数病例有反复发作的倾向，每次发作大多数可以缓解，部分可有残留症状或转为慢性。
鉴别诊断
与焦虑障碍鉴别（常常共患，诊断优先级不同）
抑郁：核心情绪全面抑制。认知抑制。
焦虑：核心情绪过度紧张。认知歪曲，自寻烦恼，强求。
焦虑障碍临床表现 1.躯体症状：植物神经系统反应如颜面潮红、出汗、心悸、胸闷、气短、颤抖等。 2.精神/行为症状：紧张恐惧，搓手顿足，坐立不安，来回踱步，并同时有内心紧张不安。
病因
发病机制
单胺学说与应激学说
神经递质假说
素质-应激假说
其他机制
谷氨酸能神经传递改变； GABA能神经传递减少； 异常的昼夜节律； 神经甾体合成缺乏； 受损的内源性阿片样功能； 单胺—乙酰胆碱失衡； 细胞因子介导的免疫系统和大脑之间的交联。
脑内的神经递质
兴奋性神经递质如谷氨酸。 抑制性神经递质如γ-氨基丁酸、甘氨酸。 单胺类神经递质如去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺。 其他神经递质如组胺、乙酰胆碱。 神经肽如内源性阿片肽、脑啡肽、β-内啡肽、P物质、下丘脑释放因子、促肾上腺皮质激素释放激素。
自身受体介导的负反馈机制——有利于突触间隙单胺递质稳态平衡
自身受体：递质直接激动位于本神经末梢突触前膜的受体，对本递质释放产生负或正反馈调节作用。如5-HT1受体、α2受体。
异身受体：递质激动突触前膜受体,调节其他递质的释放。如5-HT2受体。
药物治疗
A级推荐药物（五大类12种）：氟西汀、帕罗西汀、氟伏沙明、舍曲林、西酞普兰、艾司西酞普兰、文拉法辛、度洛西汀、米氮平、米那普仑、安非他酮 、阿戈美拉汀 B级推荐药物：阿米替林、氯丙咪嗪、多塞、丙咪嗪、马普替林、米安色林、曲唑酮、瑞波西汀、噻奈普汀 C级推荐药物：吗氯贝胺
作用机制
分类
单胺再摄取抑制剂
非选择性NE/5-HT再摄取抑制剂——丙米嗪（三环类）
选择性NE再摄取抑制剂——马普替林（四环类）
选择性5-HT再摄取抑制剂
氟西汀（Fluoxetine）/百忧解（Prozac）
作用机制
选择性抑制5-HT再摄取，使突触间隙5-HT含量升高而达到洽疗目的
临床应用
适用于各种类型和不同严重程度的抑郁障碍
不良反应
胃肠道反应，上呼吸道、子宫和脑出血，增加自杀的危险性
舍曲林（Sertraline）/左洛复
作用机制
为一种SSRI，可选择性地抑制5-HT转运体，阻断突触前膜对于5-HT再摄取，延长和增加5-HT的作用
临床应用
老年患者适用，可用于预防抑郁症复发
不良反应
胃肠道反应，失眠、震颤、头晕、疲劳及激动等
曲唑酮（ Trazodone ）/美时玉
作用机制
本品属四环类非典型抗抑郁药，其抗抑郁作用相似于TCAs和MAOIs，能选择性地拮抗5-HT的再摄取，并有微弱的阻止NE再摄取的作用
临床应用
可改善睡眠，显著缩短抑郁症患者入睡潜伏期，延长整体睡眠时间，提高睡眠质量
不良反应
包括嗜睡，偶见皮肤过敏、视力模糊、便秘、口干、高血压或低血压、心动过速、头晕、头痛、腹痛、恶心、呕吐、肌肉痛、震颤、协同动作障碍
艾司西酞普兰
作用机制
艾司西酞普兰在5-HT转运体上有两个结合位点
中心结合域：5-HT结合位点
变构结合域：调节中心结合域功能
单胺氧化酶抑制剂
非竞争性抑制剂——苯乙肼
竞争性抑制剂——吗氯贝胺
非典型抗抑郁药
α2受体阻断剂——曲唑酮、米氮平
5-HT2受体的阻断剂——曲唑酮、米氮平
药物的抗抑郁作用延迟现象
现象
服药1-2小时内，脑内单胺神经递质升高
抗抑郁药发挥作用需要持续用药2-3周
停药，抗抑郁作用可延续
原因
自身受体
抑郁症：单胺神经递质减少，自身受体增多，易身受体增多
用药前期：药物抑制转运体，突触间隙单胺递质含量暂时增加，激活负反馈机制，导致突触间隙递质水平上升不明显，持续时间短暂
用药后期：自身受体长期被激活，自身受体表达减少，负反馈效应弱化，递质水平增加
自身受体的脱敏是抗抑郁药起效的关键点
突触可塑性
抗抑郁药改善前额叶皮层、海马突触可塑性
突触可塑性改善涉及多种蛋白质的合成和结构的重塑，需要时间——疗效滞后
抗抑郁药增加脑源性神经营养因子（BDNF）的表达
解决方法
快速抗抑郁药的研发