病生生理学 第十二章 缺血再灌注损伤

机体的组织细胞必须持续不断地获得氧、生成ATP以维持正常的功能代谢，充足的血液灌注对于维持氧及营养物质的供应至关重要。由于各种原因造成组织血液灌注减少而使细胞发生损伤，称为缺血性损伤 。缺血时间越长，细胞就可能出现不可逆损伤而导致器官、系统功能障碍。因此，尽快恢复器官血流灌注是缺血性损伤最重要的治疗策略。

缺血再灌注损伤

• 概念
  • 恢复某些缺血组织器官的血液灌注及氧供反而会加重组织损伤，此现象称为缺血-再灌注损伤
• 原因
  • 组织器官缺血后恢复血液供应
    • 休克时微循环疏通、断肢再植
  • 某些医疗技术的应用
    • 溶栓疗法、冠脉搭桥手术
  • 体外循环条件下的心脏手术、肺血栓切除手术，心肺复苏、脑复苏
• 条件
  • 缺血时间
    • 时间短→无明显再灌注损伤
    • 时间长→易导致再灌注损伤
    • 时间过长→不可逆性损伤甚至坏死
  • 易形成侧支循环则不易发生
  • 需氧程度
    • 心、脑
  • 再灌注的条件
    • 再灌注液体压力大小、温度、pH、电解质浓度
    • 减轻损伤
      • 降低：速度、压力、温度、pH、Ca、Na
      • 适当增加：K、Mg
• 发生机制
  • 自由基增多(主要)
    • 概念
      • 外层电子轨道上具有单个不配对电子的原子、原子团或分子
    • 自由基分类
      • 氧自由基（OFR）
        • OH·最活跃
      • 含氧化合物
      • 活性氧（ROS）
      • 其他自由基：脂性自由基
    • 生成
      • 氧化磷酸化过程中单电子还原
        • Haber-Weiss反应
        • Fenton型Haber-Weiss反应
      • 其他反应中生成
        • 酶促反应
          • 黄嘌呤氧化酶、NADH
        • 非酶促反应
          • 电离辐射、中性粒细胞
    • 清除
      • 抗氧化物质
        • 维生素E、维生素C…
      • 抗氧化酶
        • 超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）
    • 增多机制
      • 线粒体损伤
        • 缺血使线粒体损伤-ATP 生成减少-Ca进入增多-细胞色素氧化酶系统功能失调-抗氧化酶活性下降-再灌注的氧反应-活化氧增多
      • 中性粒细胞聚集及激活
        • 缺血时
          • 产生趋化因子吸引聚集
            • 白三烯LTB4
            • C3片段
        • 再灌注
          • 激活的中性粒细胞耗氧量显著增加，产生大量氧自由基（呼吸爆发/氧爆发）
      • 黄嘌呤氧化酶形成增多
        • 缺血时
          • 条件：钙泵功能障碍，Ca增多，黄嘌呤脱氢酶（XD）大量转化为黄嘌呤氧化酶（XO）
          • 氧分压降低，ATP转变为次黄嘌呤大量堆积
          • 再灌注时，XO将次黄嘌呤转变为黄嘌呤再转变为尿酸产生H2O2
      • 儿茶酚胺自身氧化增加
        • 缺血时
          • 肾上腺素分泌增多
        • 再灌注
    • 引起损伤机制
      • 膜脂质过氧化
        • 细胞膜和细胞器膜结构破坏
        • 生物活性物质生成增多
        • ATP生成减少
      • 蛋白质功能抑制
      • 核酸破坏与DNA断裂
        • 80%为OH·所致
  • 细胞内钙超载
    • 即是结果又是原因
    • 概念
      • 各种原因引起细胞Ca2+转运机制异常、细胞内Ca2+增多，导致细胞结构损伤和功能代谢障碍，称为钙超载
        • 细胞膜内外Ca浓度差1万倍
    • 导致机制
      • Na-Ca交换异常
        • 生理条件：3Ca出1Na入
        • 直接激活
          • 缺血时ATP生成减少
            • Na泵活性降低
              • 胞内Na升高
                • 再灌注
                  • 激活Na泵
                  • 激活Na/Ca交换蛋白，加速Na排出，Ca大量进入细胞
        • 间接激活
          • 缺血时
            • 无氧代谢增强
              • 细胞内H生成增多，酸中毒
                • 再灌注
                  • H外排，离子交换Na进入增多
      • 蛋白激酶C（PKC）激活
        • 儿茶酚胺增多
          • PKC激活
            • IP3——促进内质网释放Ca
            • DG——促进H-Na交换，增加Na-Ca交换，促进Ca内流
          • 增加L型钙通道开放，促进Ca内流
      • 生物膜损伤
        • 细胞膜损伤
        • 线粒体膜损伤
        • 内质网膜损伤
    • 引起损伤机制
      • 能量代谢障碍
      • 细胞膜及结构蛋白分解
      • 加重酸中毒
  • 炎症反应过度激活
    • 导致机制
      • 细胞黏附分子生成增多
        • 缺血损伤刺激血管内皮细胞表面多种黏附分子表达增强
      • 趋化因子与细胞因子生成增多
        • 缩血管物质增多
        • 扩血管物质减少
    • 引起损伤机制
      • 微血管损伤
        • 血液流变学改变
          • 中性粒细胞聚集、黏附于血管内皮细胞
          • 内皮细胞肿胀、血小板黏附、微血栓形成和组织水肿
            • 引起无复流现象：指恢复血液灌注后，缺血区仍然得不到充分的血液灌注的现象
        • 通透性增高
      • 细胞损伤
• 功能代谢变化
  • 心肌
    • 再灌注性心律失常
      • 发生率越高的因素
        • 可恢复心肌细胞越多
        • 再灌注速度越快
        • 缺血越严重
        • 缺血心肌数量越多
      • 以室性心律失常居多
    • 心肌舒缩功能障碍
      • 再灌注性心肌顿抑
        • 缺血心肌在恢复血液灌注后，心肌舒缩功能要经过较长的一段时间（数天到数周）后恢复，为可逆性的心肌功能障碍
      • 微血管阻塞
        • （无复流现象
    • 结构变化
      • 基底膜部分缺失
      • 质膜破坏
      • 线粒体损伤
  • 脑
    • 酸中毒
    • 细胞水肿、神经元功能障碍
    • 脑水肿、脑细胞坏死
    • 机制
      • 兴奋性氨基酸毒性作用
      • 自由基、活性氧化物质于炎症介质增多
      • 钙超载
  • 其他器官 (比缺血严重)
    • 肺（最易受攻击
    • 肝
    • 肾
    • 肠
• 防治的病理生理基础
  • 尽早恢复血流与控制再灌注条件
    • 低压、低流、低温、低pH、低钙、低钠
    • 高钾
  • 清除与减少自由基、减轻钙超载
    • 自由基清除剂
    • 减少自由基生成
    • 应用钙拮抗剂
  • 应用细胞保护剂与抑制剂
  • 激活内源性保护机制
    • 缺血预适应
      • 器官移植
    • 缺血后适应
    • 远程缺血预适应（RIPC）
• 自氧化产生大量氧自由基