心血管疾病治疗药

对药物化学中心血管疾病治疗药相关知识点进行了总结、1,4-二 氢吡啶环是必需结构，吡啶或六氢吡啶环则无活性，1位N不被取代为佳。2,6-位取代基应为低级烷烃。若4C有手性结构有选择作用4位取代苯基上邻、间位有吸电子基团时活性较佳。

心血管疾病治疗药

• 调血脂药
  • 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(tatin)（降低内源性胆固醇）
    • 药物
      • 洛伐他汀，辛伐他汀，美伐他汀（前药）
      • 普伐他汀
      • 全合成：阿托伐他汀，匹伐他汀
    • 构效关系
      • 亲水性部分：3，5-二羟基戊酸（顺式）或其内酯是必需 基团。
      • 连接基为两个C长度，以乙基或乙烯基（反式）为最佳
      • 疏水性部分：杂环以4-F苯基最好。稠和苯环或稠杂环的活性优于相应的苯环或芳杂环
      • 二羟基戊酸邻位引入烷基，异丙基或环丙基最佳，可增强活性
    • 毒性：产生肌毒性，特别是当与贝特类药物合用时，致横纹肌溶解的危险会增加。 他汀类药物会产生肌毒性和肝脏转氨酶升高
  • 苯氧烷酸类药物（主要降甘油三酯TG）
    • 氯贝丁酯（前药）
      • 无色或黄色的澄清油状液体，有特臭
      • 有明显的降甘油三酯的作用，能抑制肝脏分泌脂蛋白，抑制三酰甘油的合成，还具有降低腺苷环化酶的活性和抑制乙酰辅酶A的作用
      • 体内首先由酯酶水解为对氯苯氧异丁酸，即氯贝酸，是一种有活性的代谢物.
      • 氯贝酸的氧酰化葡萄糖醛酸化合物在肝、肠道中还会被葡萄糖酯酶水解成氯贝酸，氯贝酸可再次被吸收，形成肝-肠循环。
    • 吉非贝齐
      • 近年来最引人注目的降血脂药之一，是一种非卤代的苯氧戊酸衍生物
      • 特点是显著降低甘油三酯和总胆固醇，减少冠心病发病概率。主要降低VLDL，可提高HDL。
  • 烟酸及其衍生物
    • 降脂作用与维生素作用无关
    • 烟酸肌醇酯（前药）
    • 烟醇（生物体前药）
  • 苯氧乙酸和烟酸结合药物（前药）
    • 依托贝特
    • 氯烟贝特
  • 胆固醇吸收抑制剂：阻止肠道吸收胆固醇，促使胆固醇的降解，能降低低密度脂蛋白
    • 伊泽替米贝
• 抗心绞痛药
  • 合理途径：增加心肌供氧或降低耗氧
  • NO（内皮舒张因子EDRF）提供药物 ：增加心肌供血
    • 连续用药后会出现耐受性,可能与“硝酸酯受体”中的疏基被耗竭有关。在使用药物的同时，给予硫化物还原剂，如1，4-二巯基-2，3-丁二醇，能翻转耐受现象。可减少耐药性
    • 药物
      • 硝酸甘油：舌下含服可直接进入体循环，避免首过效应
      • 硝酸异山梨酯 （易透过血脑屏障）
  • 肾上腺素β受体阻断剂（nolol）：减少心肌耗氧
    • 非选择性β受体阻断剂（β1，β2）
      • 盐酸普萘洛尔 （心得安）s>r ：易于透过血脑屏障，药用外消旋体，临床需要个体化给药。禁用于支气管哮喘者（β2的作用）
    • 选择性β1受体阻断剂
      • 酒石酸美托洛尔 （4-醚取代）
    • 非经典β受体阻断剂（α，β）
      • 拉贝洛尔，塞利洛尔
    • 构效关系
      • N取代基为叔丁基或异丙基为最佳，C数不宜少于3或双取代
      • 氧用其它电子等排体替换时活性下降
      • 2-丙醇基活性为S最佳
      • 氧可以连接芳环，杂环，稠环等，可以有取代基，以2，4或2，3，6同时取代时活性最佳
  • 钙拮抗剂
• 抗高血压药物
  • 作用于自主神经系统的药物
    • 作用于中枢神经系统（交感神经）的药物：高度脂溶性，可透过BBB
      • 盐酸可乐定，胍那苄，胍法辛：有口干，镇静，心动过缓等的副作用
      • 利美，莫索尼定：没有可乐定的副作用，为新一代中枢抗高血压药物
    • 作用于交感神经末梢的药物
      • 利血平（利舍平）
    • 神经节阻断药（了解）
      • 美卡拉明，潘必啶
    • 肾上腺素受体阻断剂
      • 肾上腺素α1受体阻断剂
        • 酚妥拉明，妥拉唑啉
        • 唑嗪类（zosin）：哌唑嗪，特拉唑嗪
      • 肾上腺素β受体阻断剂 （洛尔）
  • 影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物：临床应用一线
    • 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）普利
      • 含巯基的ACE抑制剂
        • 卡托普利
      • 含二羧基的ACE抑制剂
        • 依那普利（前药）
      • 含磷酰基的ACE抑制剂
        • 福辛普利（前药）
    • 血管紧张素Ⅱ受体抑制剂（sartan）
      • 氯沙坦（看作前药）：第一个该类药物。弱酸性可制成钾盐，成为氯沙坦钾（洛沙坦）
      • 缬沙坦
  • 钙拮抗剂：抑制细胞外钙离子内流
    • 选择性钙通道阻滞剂
      • 二氢吡啶类（dipine）
        • 钙通道阻滞剂药物中作用最强，可与β受体阻滞剂和强心苷类合用
        • 药物
          • 硝苯地平
            • 优点：治疗高血压急症的有效药物，降压较快，作用时间长，副作用小
            • 不稳定性：遇光极不稳定，发生分子内部光催化的歧化反应，降解产物硝基苯吡啶衍生物和亚硝基苯吡啶衍生物，后者对人体极为有害
            • 有首过效应
          • 苯磺酸氨氯地平 左>右
        • 构效关系
          • 1,4-二 氢吡啶环是必需结构，吡啶或六氢吡啶环则无活性，1位N不被取代为佳。
          • 2,6-位取代基应为低级烷烃。
          • 若4C有手性结构有选择作用4位取代苯基上邻、间位有吸电子基团时活性较佳。
          • 4-位取代基与活性关系(增加):H<甲基<环烷基<苯基或取代苯基
          • 3,5-位取代基酯基是必要结构，COCH3，CN活性降低，硝基则激活钙通道。酯基大小对活性影响不大，但不对称酯影响作用部位
      • 芳烷胺类（pamil）
        • 盐酸维拉帕米 s>r：人工合成的罂粟碱衍生物，口服吸收完全，有首过效应
      • 苯并硫氮杂卓类
        • 盐酸地尔硫卓
          • 临床仅用2S，3S异 构体。口服吸收快而完全，存在首过效应
          • 用途:适用于缺血性心脏病、对硝酸酯类无效的绞痛常用显著效果，长期使用可预防心血管意外的发生，无耐药和明显副作用。作用缓和平稳，适合老年高血压患者
          • 治疗轻中度高血压优于硝苯地平，有效率100%，后者78%。
    • 其他类
      • 桂利嗪
      • 氟桂利嗪
  • 血管扩张药（了解）
    • NO供体药物：硝普钠
    • 钾通道调节剂
      • 苯并肽嗪类衍生物（屈嗪 dralazine）：肼屈嗪
      • 米诺地尔（前药），吡那地尔
• 抗心律失常药物
  • 钠通道阻滞剂（抑制钠离子内流）
    • ⅠA类抗心律失常药
      • 奎尼丁
        • 从金鸡纳树皮中分离的生物碱成分，钠离子通道阻滞剂中最早被发现并应用于临床的，分子中有四个手性碳
        • 临床用硫酸盐:水溶性不好，片剂。 盐酸盐:水溶性好，但刺激性大。 葡萄糖醛酸盐:水溶性好，稳定，刺激小，注射剂。
      • 盐酸普鲁卡因胺；作用于奎尼丁相似，但更安全感，可口服可注射。长与奎尼丁交替使用
    • ⅠB类抗心律失常药
      • 盐酸美西律，利多卡因（口服很快会被肝脏代谢，注射给药），妥卡胺（三者还是局部麻醉药）
      • 苯妥英：洋地黄中毒导致的心律失常的首选药物
    • ⅠC类抗心律失常药
      • 盐酸罗帕酮：本品可抑制心肌Na+、K+内流，具有膜稳定作用。由于结构中含有β受体阻断剂的结构片断，所以有一定程度的β-阻滯活性并还具有钙拮抗活性。
  • β受体阻断剂（洛尔）
  • 钾通道阻滞剂：产生APD（动作电位时程延长）效应。减慢钾离子外流速率
    • 盐酸胺碘酮
      • 用途: 延长动作电位时程，为广谱抗心律失常药物。另外对α，β受体也有非竞争性阻断作用。对其它抗心律失常药无效的顽固性阵发性心动过速常能奏效。
      • 副作用:长期使用本品会导致皮肤色素沉积，眼角膜亦可发生微弱沉着。能引起甲状腺功能紊乱等。
  • 钙通道阻滞剂
• 强心药
  • 强心苷类
    • 地高辛
    • 缺点：强度不够大，毒性大，安全范围小
    • 目前仍是治疗心衰的重要药物
  • 磷酸二酯酶（PED）抑制剂：主要抑制PEDⅢ活性
    • 氨力农
    • 米力农
  • 钙敏化剂（了解）
    • 匹莫苯
  • β受体激动剂（β1）
    • 多巴酚丁胺
    • 特罗类（terol）
      • 扎莫特罗
      • 普瑞特罗
• 抗心律失常药物的作用机理，主要是通过影响心肌细胞膜的离子通道，改变离子流而改变心肌细胞的电生理特征，其途径主要有以下四种 :(1)降低自律性;： (2)减少后除极与触发活动; (3)改变膜反应性而改变传导性; (4)改变有效不应期及动作电位时程减少折返。