抗生素

本图总结了药物化学中抗生素相关知识点，主要包括β-内酰胺类抗生素（作用于粘肽转肽酶）、四环素类抗生素（核糖体30S）、氨基糖苷类抗生素（核糖体30S） 抗结核首选等的特性、作用等等，很详细，值得看看。

抗生素

• β-内酰胺类抗生素（作用于粘肽转肽酶）
  • 青霉素（cillin）2S,5R,6R
    • 天然青霉素
      • 青霉素G（苄西林）
        • 水溶液室温下不稳定
        • 不稳定性：原因：两环不共平面，使羰基和N无法共轭，加上四元环的张力，造成β-内酰胺环具有高度化学反应活性
          • 在弱酸(ph=4)的室温条件下羰基碳被亲核试剂进攻发生：青霉二酸—青霉醛和青霉胺
          • 在强酸或氯化高汞条件下，β-内酰胺环裂解发生：青霉酸—青霉醛酸—青霉醛
          • 在某些酶作用下（如β-内酰胺酶）碱性基团或酶中亲核基团向β-内酰胺环进攻发生：青霉酸—青霉噻唑酸—青霉醛和青霉胺
          • 遇到亲核试剂：遇胺变为青霉酰胺，遇醇变为青霉酸酯
        • 作用特点：高效低毒，抗菌谱窄，耐药性（β-内酰胺酶），不能口服，过敏反应
    • 半合成青霉素（6-APA）
      • 耐酸：吸电性基团
      • 耐酶：大体积侧链
      • 广谱：亲水基团
        • 氨苄西林
        • 阿莫西林（羟氨苄西林） r＞s
          • 抗菌谱和氨苄西林相同
          • 阿莫西林及其它含有氨基侧链的半合成β-内酰胺抗生素，由于侧链中游离的氨基具有亲核性，可以直接进攻β -内酰胺环的羰基，引起聚合反应。
    • 构效关系
      • 三个手性碳构型至关重要
      • 羧基是基本活性基团。可利用前药原理将羧基制成酯，以增加口服吸收和改善药物代谢动力学性质。
      • 6位的侧链酰胺基团决定其抗菌谱。
      • 6-侧链引入立体位阻较大基团或在6位引入甲氧基等可保护β-内酰胺环不被β-内酰胺酶进攻，而得到耐酶抗生素。
  • 头孢霉素类：6R，7R
    • 头孢菌素类
      • 天然头孢菌素
        • 头孢霉素C
          • N与氢化噻嗪环的双键共轭使内酰胺环趋于稳定，六元环比较稳定，头孢霉素比青霉素稳定
          • 不稳定性
            • 碳3位乙酰氧基易离去，因为共轭体系，所以内酰胺的羰基易受亲核试剂进攻，内酰胺环破裂，这是头孢菌素药物活性降低的主要原因
            • 碳3位酯水解，三位羟基和二位羧基形成内酯环，使其失去抗菌活性
          • 构效关系
            • Ⅰ7-C酰胺基部分：抗菌谱决定性基团
            • Ⅱ7-α氢原子：影响对β-内酰胺酶的稳定性
            • Ⅲ环中硫原子：影响抗菌效力
            • Ⅳ3-位取代基：影响抗菌效力，药代动力学性质药物代谢学性质
      • 半合成头孢霉素（7-ADA,7-ADCA）
        • 一二三四代，四代最明显的特征是三位有季铵基团
        • 头孢氨苄
        • 头孢羟氨苄
    • 头霉素 6-甲氧基
  • 非经典的β-内酰胺抗生素和β-内酰胺酶抑制剂
    • 碳青霉烯类抗生素
      • 沙纳霉素
      • 亚胺培南
    • 氧青霉素类
      • 克拉维酸：自杀性β-内酰胺酶抑制剂，可以与头孢，青霉素类药物联合应用
    • 青霉烷砜类
      • 舒巴坦（青霉烷砜）：抑制酶活性比克拉维酸稍差，但是化学性质更稳定
    • 单环β-内酰胺类
      • 氨曲南
• 四环素类抗生素（核糖体30S）
  • 金霉素,土霉素,四环素
  • 特性
    • 酸碱两性
    • 酸碱条件下都不稳定（均由6位羟基引起）
      • 酸性条件下易脱水（5，6位）产生黄色脱水物使抗菌活性消失或减弱
      • 碱性条件下C环开裂
      • 酸性条件下（ph2～6）C4位上二甲氨基发生差向异构化
      • 与金属离子螯合，产生有色络合物。儿童服用牙齿会变黄，孕妇服用后产儿牙齿会变色并发生骨髓抑制。因此小儿和孕妇应慎用，不易与牛奶等奶制品同服
  • C6上不存在羟基的四环素：米诺环素，多西环素
• 氨基糖苷类抗生素（核糖体30S） 抗结核首选
  • 特性
    • 副作用：肾毒性外还对第Ⅷ对脑神经有毒性（耳毒性），引起失聪
    • 极性化合物，不易口服（注射）
  • 链霉素：第一个发现的此类抗生素
  • 卡那霉素
    • 阿米卡星
  • 庆大霉素G
  • 新霉素类
• 大环内酯类（核糖体50S） 治疗军团菌病的首选药
  • 碱性较弱，可与酸成盐，盐易溶于水，化学性质不稳定，酸性条件下易发生苷键水解，碱性条件下，易发生内酯环破裂
  • 红霉素及其衍生物
    • 红霉素
      • 耐药性金黄色葡萄球菌和溶血性链环菌的首选药物
      • 为了增加红霉素的稳定性和水溶性，将其5位上氨基糖的2''羟基制成各种酯的衍生物还改变苦味
    • 针对红霉素酸性条件下脱水环合降解的改造， 不仅提高了活性，还改善了药代动力学性质
      • 罗红霉素：红霉素9位成肟后再与侧链缩合
      • 阿奇霉素：9a位上杂入甲氨基
      • 克拉霉素：红霉素6位羟甲基化产物
  • 麦迪霉素及其衍生物
  • 螺旋霉素及其衍生物
• 氯霉素（核糖体50S）
  • 两个手性碳，临床用1R，2R
  • 副作用：长期多次应用可引起骨髓抑制导致再生障碍性贫血
• 甲砜霉素（核糖体）（氯霉素合成类似物）
• 林可霉素(核糖体50S)
• 克林霉素（林可霉素半合成衍生物）