导图社区 抗生素
本图总结了药物化学中抗生素相关知识点,主要包括β-内酰胺类抗生素(作用于粘肽转肽酶)、四环素类抗生素(核糖体30S)、氨基糖苷类抗生素(核糖体30S) 抗结核首选等的特性、作用等等,很详细,值得看看。
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抗生素
β-内酰胺类抗生素(作用于粘肽转肽酶)
青霉素(cillin)2S,5R,6R
天然青霉素
青霉素G(苄西林)
水溶液室温下不稳定
不稳定性:原因:两环不共平面,使羰基和N无法共轭,加上四元环的张力,造成β-内酰胺环具有高度化学反应活性
在弱酸(ph=4)的室温条件下羰基碳被亲核试剂进攻发生:青霉二酸—青霉醛和青霉胺
在强酸或氯化高汞条件下,β-内酰胺环裂解发生:青霉酸—青霉醛酸—青霉醛
在某些酶作用下(如β-内酰胺酶)碱性基团或酶中亲核基团向β-内酰胺环进攻发生:青霉酸—青霉噻唑酸—青霉醛和青霉胺
遇到亲核试剂:遇胺变为青霉酰胺,遇醇变为青霉酸酯
作用特点:高效低毒,抗菌谱窄,耐药性(β-内酰胺酶),不能口服,过敏反应
半合成青霉素(6-APA)
耐酸:吸电性基团
耐酶:大体积侧链
广谱:亲水基团
氨苄西林
阿莫西林(羟氨苄西林) r>s
抗菌谱和氨苄西林相同
阿莫西林及其它含有氨基侧链的半合成β-内酰胺抗生素,由于侧链中游离的氨基具有亲核性,可以直接进攻β -内酰胺环的羰基,引起聚合反应。
构效关系
三个手性碳构型至关重要
羧基是基本活性基团。可利用前药原理将羧基制成酯,以增加口服吸收和改善药物代谢动力学性质。
6位的侧链酰胺基团决定其抗菌谱。
6-侧链引入立体位阻较大基团或在6位引入甲氧基等可保护β-内酰胺环不被β-内酰胺酶进攻,而得到耐酶抗生素。
头孢霉素类:6R,7R
头孢菌素类
天然头孢菌素
头孢霉素C
N与氢化噻嗪环的双键共轭使内酰胺环趋于稳定,六元环比较稳定,头孢霉素比青霉素稳定
不稳定性
碳3位乙酰氧基易离去,因为共轭体系,所以内酰胺的羰基易受亲核试剂进攻,内酰胺环破裂,这是头孢菌素药物活性降低的主要原因
碳3位酯水解,三位羟基和二位羧基形成内酯环,使其失去抗菌活性
Ⅰ7-C酰胺基部分:抗菌谱决定性基团
Ⅱ7-α氢原子:影响对β-内酰胺酶的稳定性
Ⅲ环中硫原子:影响抗菌效力
Ⅳ3-位取代基:影响抗菌效力,药代动力学性质药物代谢学性质
半合成头孢霉素(7-ADA,7-ADCA)
一二三四代,四代最明显的特征是三位有季铵基团
头孢氨苄
头孢羟氨苄
头霉素 6-甲氧基
非经典的β-内酰胺抗生素和β-内酰胺酶抑制剂
碳青霉烯类抗生素
沙纳霉素
亚胺培南
氧青霉素类
克拉维酸:自杀性β-内酰胺酶抑制剂,可以与头孢,青霉素类药物联合应用
青霉烷砜类
舒巴坦(青霉烷砜):抑制酶活性比克拉维酸稍差,但是化学性质更稳定
单环β-内酰胺类
氨曲南
四环素类抗生素(核糖体30S)
金霉素,土霉素,四环素
特性
酸碱两性
酸碱条件下都不稳定(均由6位羟基引起)
酸性条件下易脱水(5,6位)产生黄色脱水物使抗菌活性消失或减弱
碱性条件下C环开裂
酸性条件下(ph2~6)C4位上二甲氨基发生差向异构化
与金属离子螯合,产生有色络合物。儿童服用牙齿会变黄,孕妇服用后产儿牙齿会变色并发生骨髓抑制。因此小儿和孕妇应慎用,不易与牛奶等奶制品同服
C6上不存在羟基的四环素:米诺环素,多西环素
氨基糖苷类抗生素(核糖体30S) 抗结核首选
副作用:肾毒性外还对第Ⅷ对脑神经有毒性(耳毒性),引起失聪
极性化合物,不易口服(注射)
链霉素:第一个发现的此类抗生素
卡那霉素
阿米卡星
庆大霉素G
新霉素类
大环内酯类(核糖体50S) 治疗军团菌病的首选药
碱性较弱,可与酸成盐,盐易溶于水,化学性质不稳定,酸性条件下易发生苷键水解,碱性条件下,易发生内酯环破裂
红霉素及其衍生物
红霉素
耐药性金黄色葡萄球菌和溶血性链环菌的首选药物
为了增加红霉素的稳定性和水溶性,将其5位上氨基糖的2''羟基制成各种酯的衍生物还改变苦味
针对红霉素酸性条件下脱水环合降解的改造, 不仅提高了活性,还改善了药代动力学性质
罗红霉素:红霉素9位成肟后再与侧链缩合
阿奇霉素:9a位上杂入甲氨基
克拉霉素:红霉素6位羟甲基化产物
麦迪霉素及其衍生物
螺旋霉素及其衍生物
氯霉素(核糖体50S)
两个手性碳,临床用1R,2R
副作用:长期多次应用可引起骨髓抑制导致再生障碍性贫血
甲砜霉素(核糖体)(氯霉素合成类似物)
林可霉素(核糖体50S)
克林霉素(林可霉素半合成衍生物)