思维导图 药理学

药理学是研究药物与机体间相互作用规律及其药物作用机制的一门科学，主要包括药效动力学和药代动力学两个方面。前者是阐明药物对机体的作用和作用原理,后者阐明药物在体内吸收、分布、生物转化和排泄等过程,及药物效应和血药浓度随时间消长的规律。

第四十章 β-内酰胺类抗生素

• 分类、抗菌作用机制和耐药机制
  • β-内酰胺类抗生素分类
    • 青霉素类
      • 窄谱青霉素类
      • 耐酶青霉素类
      • 广谱青霉素类
      • 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类
      • 抗革兰阴性菌青霉素类
    • 头孢菌素类
      • 第一代头孢菌素
      • 第二代头孢菌素
      • 第三代头孢菌素
      • 第四代头孢菌素
      • 第五代头孢菌素
    • 其他β-内酰胺类
    • β-内酰胺酶抑制药
  • 抗菌作用机制
    • 抑制细菌细胞壁的合成
      • 竞争性地与青霉素结合蛋白（PBPs）结合，抑制细胞壁合成，菌体失去渗透屏障，水分渗入菌体，肿胀、变形，胞壁自溶酶激活，导致菌体破裂溶解而死亡
      • 哺乳动物细胞没有细胞壁，故β-内酰胺类对人和动物毒性较小
  • 耐药机制
    • 足量抗菌达到靶位，并与靶位结合
      • 产生水解酶
        • β-内酰胺酶使β-内酰胺环水解裂开，失去抗菌活性，使有效药量减少
      • 与药物结合
        • β-内酰胺酶与β-内酰胺类抗生素迅速结合，使其停留在胞膜外间隙，不能达到PBPs发挥作用
      • 改变PBPs
        • 使与β-内酰胺类抗生素的结合减少，失去抗菌作用
      • 改变菌膜通透性
        • 敏感G+菌可通过改变跨膜通道孔蛋白结构使β-内酰胺类抗生素不易通过
      • 增强药物外排
        • 主动外排系统
      • 缺乏自溶酶
• 青霉素类抗生素
  • 基本结构
    • 母核：6-氨基青霉烷酸
      • 由噻唑环和β-内酰胺环（抗菌活性基本结构）骈合而成
    • 侧链：CO-R
  • 窄谱青霉素类
    • 青霉素G
      • 又名：苄青霉素 ，属于窄谱青霉素，临床常用其钠盐或钾盐
      • 水溶液在室温放置不稳定，不耐热，24h内降解失效且生成具有抗原性还原产物，须现配现用
      • 体内过程
        • 口服易被胃酸破坏，肌注吸收快而全
        • 分布广：主要分布于细胞外液；在肝、胆、肾、肠道、精液、关节液和淋巴液处分布比较多
        • 脑膜炎症时较易进入血脑屏障
        • 主要以原型经肾小管分泌排泄，t1/2约0.5h
      • 抗菌作用
        • 大多数G+球菌、G+杆菌、G-球菌、少数G-杆菌、螺旋体、放线杆菌
        • 对大多数G-杆菌作用弱；对阿米巴原虫、立克次体、真菌、病毒完全无效
      • 临床应用
        • G+细菌、G-球菌及螺旋体感染为首选药（肌内注射或静脉滴注）
        • 首选治疗
          • 溶血性链球菌引起的蜂窝织炎、猩红热、咽炎
          • 草绿色链球菌引起的心内膜炎
          • 肺炎球菌引起的大叶性肺炎、支气管炎
          • 敏感金黄葡萄球菌感染等
        • G+杆菌引起的白喉、破伤风、炭疽、气性坏疽、鼠咬热、螺旋体病（钩端螺旋体、梅毒螺旋体）、回归热螺旋体病及放线菌病等
        • 对细菌产生的外毒素无效（不能对抗细菌外毒素 ），须合用抗毒素
      • 不良反应
        • 变态反应
          • 过敏反应：药疹、荨麻疹、剥脱性皮炎、哮喘等常见
          • 速发型和迟发型，发生率低（0.7%-10%）,但危害大
          • 过敏性休克
            • 临床表现：循环衰竭、呼吸衰竭和中枢抑制
            • 抢救：皮下或肌注肾上腺素
            • 防治措施
              • 询问过敏史；进行青霉素皮试；避免空腹注射；不在没有急救设备和抢救药物下使用；患者用药后观察30min后方可离去
        • 赫氏反应
          • 治疗某些疾病（梅毒、钩端螺旋体、雅司、鼠咬热、炭疽等）时出现赫氏反应
          • 临床表现
            • 青霉素治疗6-8h出现全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心律加快，一般12-24h消失，严重可致命
          • 机制
            • 可能跟螺旋体与患者体内相应抗体形成免疫复合物或螺旋体释放致热原有关
        • 其他不良反应
          • 青霉素脑痛：脑脊液中超过10mg/L
      • 药物相互作用
        • 与丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松合用，可竞争抑制β-内酰胺抗生素在肾小管的分泌，延长其作用时间
        • 与氨基苷类抗生素合用有协同作用，扩大抗菌谱
        • 与磺胺类、红霉素类等抑菌药合用产生拮抗作用，抑制β-内酰胺抗生素的抗菌效果
        • 不与铜、锌、汞重金属配伍
        • 氨基酸营养液可增强β-内酰胺类抗生素的抗原性，属配伍禁忌
    • 半合成青霉素
      • 优点：杀菌力强、毒性低、价廉、方便
      • 缺点：不耐酸、不耐青霉素酶、抗菌谱窄、易发生过敏反应
      • 侧链上的R经结构改造接上不同基团，形成各种半合成青霉素类
      • 分类
        • 耐酸：青霉素V
        • 耐酸耐酶：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林
        • 广谱：氨苄西林、阿莫西林
        • 抗铜绿假单胞菌
          • 羧基——羧苄西林、替卡西林
          • 磺基——磺苄西林
          • 脲基——呋布西林、美洛西林、阿洛西林、哌拉西林、阿帕西林
        • 抗革兰阴性杆菌：美西林、替莫西林
    • 青霉素V
      • 药动学及酶活性
        • 最大的特点为耐酸，口服吸收好，不耐酶
      • 抗菌谱及临床应用
        • 抗菌谱与青霉素相似、活性不及青霉素，对大多数金葡菌无效，不宜用于严重感染
  • 耐酶青霉素类
    • 药动学及酶活性
      • 甲氧西林：口服吸收差，耐酶
      • 苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林：可口服耐酸，耐酶
    • 抗菌谱及临床应用
      • 抗菌活性低于青霉素，对产青霉素酶的金葡菌有效，对耐甲氧西林金葡菌无效
  • 广谱青霉素类
    • 药动学及酶活性
      • 可口服，耐酸，不耐酶
    • 抗菌谱及临床应用
      • 广谱，与青霉素有相同的抗菌作用，对G-杆菌也有效
  • 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类
    • 药动学及酶活性
      • 羧苄西林：可口服，耐酸，不耐酶
    • 抗菌谱及临床应用
      • 羧基、磺基：用于铜绿假单胞菌、变形杆菌等对氨基青霉素耐药的感染
      • 脲基：用于铜绿假单孢菌、肺炎克雷伯菌等
  • 抗革兰阴性杆菌青霉素类
    • 药动学及酶活性
      • 美西林：可口服；替莫西林：注射给药
      • 耐酶（革兰阴性菌的β-内酰胺酶）
    • 抗菌谱及临床应用
      • 对G-杆菌有较强作用，对G+菌作用差，对绿脓杆菌无效
• 头孢菌素类抗生素
  • 基本结构
    • 母核：7-氨基头孢烷酸（7-ACA）
    • 侧链
    • 活性基团：β-内酰胺环，与青霉素类有着相似的理化特性、生物活性、作用机制和临床应用
  • 特点
    • 抗菌谱广；杀菌力强；过敏反应少；与青霉素部分交叉过敏性（5-10%）；对β-内酰胺酶有不同程度的稳定
  • 头孢菌素类与青霉素类比较
    • 对β-内酰胺酶的稳定性比青霉素类高；抗菌谱比青霉素类广；抗菌作用强；过敏反应少；毒性小
  • 分类
    • 第一代：头孢噻吩、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢唑林、头孢拉定
    • 第二代：头孢孟多、头孢西丁、头孢克洛、头孢呋辛、头孢丙烯
    • 第三代：头孢噻肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢克肟、头孢甲肟、头孢哌酮
    • 第四代：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢利定
    • 第五代：头孢洛林、头孢吡普
  • 体内过程
    • 大多能口服；吸收后分布良好；主要经肾排泄；一般以原形排出
  • 药理作用与临床应用
    • 抗菌作用机制
      • 抑制细胞壁合成（繁殖期杀菌），杀菌剂
      • 与氨基糖苷类（静止期杀菌剂）协同抗菌
      • 与青霉素之间交叉耐药
    • 第一代头孢菌素
      • 特点
        • 对G+菌包括对青霉素敏感菌及对青霉素耐药的产酶金葡菌的抗菌作用优于第二、三代头孢菌素
        • 对G-菌的作用较弱
        • 对铜绿假单胞菌和厌氧菌无效
        • 对青霉素酶稳定，但对G-菌产生的β-内酰胺酶不稳定
        • 某些品种有不同程度的肾毒性
      • 临床应用
        • 敏感菌所致呼吸道和尿路感染、皮肤及软组织感染
    • 第二代头孢菌素
      • 特点
        • 对G+菌的作用不如第一代头孢菌素；
        • 对G-菌的抗菌作用明显增强，对奈瑟菌属及厌氧菌均有效
        • 对铜绿假单胞菌无效
        • 对多种β-内酰胺酶较稳定
        • 肾毒性比第一代头孢菌素低
      • 临床应用
        • 敏感菌所致的肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染
    • 第三代头孢菌素
      • 特点
        • 对G+菌的抗菌作用不如第一、二代
        • 对G-杆菌有强大抗菌作用，明显超过第一、二代
        • 对铜绿假单胞菌、厌氧菌、消化球菌等有不同程度抗菌作用
        • 对G-菌产生的β-内酰胺酶高度稳定
        • 组织穿透力强，体内分布广，可透过血脑屏障，脑膜有炎症时在脑脊液中能达到有效药物浓度
        • 对肾脏基本无毒性
      • 临床应用
        • 尿路感染和危及生命严重感染(如败血症、脑膜炎、肺炎)
    • 第四代头孢菌素
      • 特点
        • 抗菌谱更广，对G-菌、 G+菌作用优于第三代
        • 对大多数厌氧菌有抗菌活性
        • 对β-内酰胺酶 (包括青霉素酶和头孢菌素酶)高度稳定
        • 无肾毒性
      • 临床应用
        • 治疗对第三代头孢菌素耐药的细菌感染
    • 第五代头孢菌素
      • 特点
        • 对G+菌的作用强于前四代
        • 对G-菌的作用与第四代头孢菌素相似
        • 对大部分β-内酰胺酶高度稳定
        • 无肾毒性
      • 临床应用
        • 复杂性皮肤炎与软组织以及G-菌引起的糖尿病足感染、社区获得性肺炎和医院获得性肺炎
    • 总结
      • 抗菌谱
      • 抗铜绿假单胞菌活性
      • 对β-内酰胺酶的稳定性
  • 不良反应
    • 过敏，偶有过敏性休克,与青霉素部分交叉过敏性
    • 头孢孟多(2代)、头孢哌酮(3代)
      • 不耐乙醇的双硫仑反应、严重出血、凝血酶原减少、血小板减少或功能不良
  • 药物相互作用
    • 与乙醇同时应用可产生“双硫仑”样反应
      • 接触双硫仑后饮酒出现的症状称为双硫仑样/戒酒硫样反应
      • 反应机制
        • 抑制体内乙醛脱氢酶活性，乙醇代谢过程中产生的乙醛不能转化为乙酸，从而在体内堆积，引起多种不适反应
      • 应用药物（头孢类）后饮用含有酒精的饮品(或接触酒精)导致的体内“乙醛蓄积”的中毒反应
  • 头孢菌素类抗生素比较
• 其他β-内酰胺类抗生素
  • 谈青霉烯类
    • 亚胺培南
      • 高效广谱耐酶，易被脱氢肽酶水解失活
      • 与西司他丁（无抗菌活性，脱氢肽酶抑制剂）等量混合制成复方注射剂——泰能，增加亚胺培南在泌尿道浓度
    • 美罗培南
      • 新型碳青霉烯类抗生素，对肾脏脱氢肽酶稳定。可单独使用
      • 抗菌谱较亚胺培南广，与氨基糖苷类和万古霉素合用对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌有协同杀菌作用
      • 用于敏感菌引发的中重度及难治性感染
  • 头霉素类
    • 化学结构与头孢菌素相似
    • 头孢西丁、头孢美唑
      • 抗菌作用、抗菌谱类似第二代头孢菌素
      • 常被认为第二代头孢菌素，但抗菌作用较头孢菌素弱
      • 对G+显著低于第一代头孢，对G-作用较强
      • 用于敏感菌感染及腹腔、盆腔、口腔、肺部厌氧菌与需氧菌的混合感染
  • 氧头孢烯类
    • 拉氧头孢
      • 抗菌谱广，与第三代头孢噻肟相似
      • 对多种G-菌及厌氧菌有较强作用
      • 耐β-内酰胺酶
      • 脑脊液中、痰中浓度高，血药浓度维持时间较长
      • 不良反应以皮疹多见，偶见凝血酶原减少或血小板功能障碍→用药后可致明显的出血（有时是致命的）
        • 由于这种毒性，临床上宁可选用第三代头孢
  • 单环β-内酰胺类
    • 氨曲南
      • 口服几乎不吸收，肌注吸收完全
      • 对G-菌产生的β-内酰胺酶有耐受性
      • 只对G-需氧菌有效，对G+菌和厌氧菌耐药
      • 抗菌谱与氨基糖苷类相似，但无氨基糖苷类的肾毒性，可作为氨基糖苷类替代药选用
      • 不良反应少，与β-内酰胺类无交叉耐药
• β-内酰胺酶抑制药及其复方制剂
  • β-内酰胺酶抑制药
    • 特点
      • 在结构上与β-内酰胺类抗生素很相似
      • 本身抗菌作用极低
      • 是许多细菌的β-内酰胺酶抑制药,可保护β-内酰胺类抗生素免受β-内酰胺酶的水解
    • 克拉维酸（氧青霉烷类）
    • 舒巴坦（青霉烷砜类）
    • 他唑巴坦（舒巴坦衍生物）
  • β-内酰胺类抗生素的复方制剂
    • 广谱青霉素与β-内酰胺酶抑制药：氨苄西林+舒巴坦，阿莫西林+克拉维酸
    • 抗铜绿假单孢菌广谱青霉素与β-内酰胺酶抑制药：哌拉西林+他巴唑坦、替卡西林+克拉维酸
    • 第三代头孢菌素与β-内酰胺酶抑制药：头孢哌酮+舒巴坦、头孢噻肟+舒巴坦
    • 碳青霉烯类与肾脱氢肽酶抑制药：亚胺培南+西司他丁
    • 碳青霉烯类与氨基酸衍生物：帕尼培南+倍他米隆
    • 广谱青霉素与耐酶青霉素：氨苄西林+氯唑西林