思维导图 药物分析

第十三章 对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析，局麻药物是一类能在用药部位局部可逆性阻断感觉神经冲动发生与传导的药物。

对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析

• 概述
  • 局麻药物是一类能在用药部位局部可逆性阻断感觉神经冲动发生与传导的药物
  • 局麻药物的化学结构通常包括三个部分
    • 亲脂性芳香环、中间连接功能基、亲水性胺基
• 结构与性质
  • 典型药物与结构特点
    • 对氨基苯甲酸酯类药物结构中大多具有芳伯氨基，酰苯胺类药物为苯胺的酰基衍生物，这类药物结构中大多含有碱性侧链
    • 典型药物：盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、苯佐卡因、盐酸利多卡因、盐酸布比卡因
• 主要理化性质
  • 芳伯氨基特性：对氨基苯甲酸酯类药物的结构中大多具有芳伯氨基（除盐酸丁卡因外），能发生重氮化-偶合反应；与活泼羰基化合物（醛、酮等）缩合成Schiff碱；易氧化变色
    • 理论上，在酸性溶液中水解后可生成芳伯氨基的酰苯胺类药物也可发生重氮化-偶合反应，但在其结构中，酰氨基邻位有两个甲基取代，导致空间位阻较大，较难水解，所以其盐的水溶液比较稳定
  • 水解特性：对氨基苯甲酸酯类药物因分子结构中含有酯键，故较易水解
  • 弱碱性：这两种类型的药物结构中大多含有碱性侧链（叔胺氮原子，除苯佐卡因外），显弱碱性
    • 与三硝基苯酚生成沉淀，具有一定熔点；生物碱沉淀剂发生沉淀反应；非水酸碱滴定测含量
  • 与重金属离子反应特性：利多卡因、布比卡因、罗哌卡因、妥卡尼
  • 吸收光谱特性：含生色团和助色团，有特征的紫外吸收光谱和红外吸收光谱
  • 其他特性：游离碱多为碱性油状液体或低熔点固体，难溶于水；其盐酸盐均为结晶或结晶性粉末，易溶于水
• 鉴别试验
  • 化学反应法
    • 重氮化-偶合反应：在强酸存在下，芳香第一胺与亚硝酸在低温条件下反应生成重氮盐称为重氮化反应，在碱性介质中，重氮盐容易与酚（具有强给电子基团的芳香化合物）反应，芳香环上的氢被取代生成偶联产物，称为偶合反应
      • 直接反应：苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、对氨基水杨酸钠、盐酸普鲁卡因胺
      • 间接反应：对乙酰氨基酚、醋氨苯酚
    • 水解产物反应：苯佐卡因、普鲁卡因-对氨基苯甲酸
    • 制备衍生物测定熔点：三硝基苯酚衍生物；硫氰酸盐衍生物
    • 与金属离子反应
      • 与铜、钴离子的反应：盐酸利多卡因在碳酸钠试液中与硫酸铜反应生成蓝紫色配位化合物，此有色物转溶入三氯甲烷中显黄色；盐酸利多卡因与氯化钴溶液反应生成亮绿色配位化合物
      • 与汞离子的反应：盐酸利多卡因与硝酸汞反应显示黄色；对氨基苯甲酸酯类与硝酸汞反应显示红色或橙黄色
      • 羟肟酸铁盐反应：盐酸普鲁卡因胺与过氧化氢在加热的条件下，加入羟肟酸和三氯化铁试液，反应先呈现紫红色，再变成暗棕色，最后变为棕黑色
    • 氯化物的鉴别反应：本类药物（除苯佐卡因外）属于有机碱的盐酸盐，一般需先加氨试液使供试品溶液成碱性，将析出的沉淀滤过除去，取滤液进行试验
  • 吸收光谱法
    • 红外分光光度法
    • 紫外分光光度法
  • 色谱法
    • 本类药物制剂鉴别所用的色谱法一般是高效液相色谱法（HPLC）
• 有关物质与检查
  • 对氨基苯甲酸类杂质的检查
    • 杂质来源：水解产生
    • 对氨基苯甲酸酯类局麻药结构中含有酯键，可发生水解反应；对氨基苯甲酸可进一步脱羧转化为苯胺，而苯胺又可被氧化为有色物，使注射液变黄、疗效下降、毒性增加
  • 酰苯胺类局麻药中2,6-二甲基苯胺及其他杂质的检查
    • 酰苯胺类局麻药结构中的酰胺键水解会产生2,6-二甲基苯胺等杂质，
  • 手性酰苯胺类药物的光学纯度检查
    • 盐酸左布比卡因结构中含有1个手性碳原子，存在一对对映异构体
• 含量测定
  • 基本方法要略
  • 特征方法——永停滴定法
    • 游离芳伯氨基——直接测定；潜在芳伯氨基——水解后测定；芳香族硝基化合物——还原后测定
    • 对氨基苯甲酸酯类药物分子结构中具有芳伯氨基，在盐酸性酸性溶液中，与亚硝酸钠发生定量的重氮化反应，可用亚硝酸钠滴定液永停滴定法测定含量
    • 注意事项
      • 加入适量的溴化钾加快反应速度
      • 添加过量的盐酸加速定量反应：促进重氮化反应速度；提高重氮盐在酸性溶液中稳定性；已知/防止生成偶氮氨基化合物而影响测定结构
        • 一般按芳胺类药物与盐酸的摩尔比为1：（2.5-6），添加过量的盐酸
      • 反应温度：室温条件下滴定（10~30℃）
      • 滴定速度：滴定时宜将滴定管尖端插入液面下约2/3处，一次性将大部分亚硝酸钠滴定液在搅拌条件下迅速加入，使其尽快反应，近终点时方改为慢速滴定
      • 指示终点的方法
        • 永停滴定法：电流计指针突然偏转，并不再恢复，即为滴定终点
        • 电位法
        • 外指示剂法——KI-淀粉糊剂或试纸
        • 内指示剂法——中性红（不可逆指示剂）
  • 非水滴定法：脂烃胺侧链，具有碱性
    • 溶剂：冰醋酸、酸酐
    • 滴定剂：高氯酸
    • 醋酸汞作用：消除氢卤酸的影响