思维导图 药理学

氨基苷类（aminoglycosides）抗生素是由二个或三个氨基糖分子和一个非糖部分称苷元的氨基环醇通过醚键连接而成，分为天然和半合成两大类。天然来源的包括由链霉菌属培养液中提取获得的链霉素、卡那霉素、妥布霉素、新霉素、大观霉素等，由小单孢菌属培养液中提取获得的庆大霉素、西索米星、小诺米星等。人工半合成的主要有阿米卡星、奈替米星等。

第四十二章 氨基苷类抗生素

• 概述
  • 定义
    • 氨基苷类是一类由氨基醇环与氨基糖分子以苷键相结合的碱性抗生素
  • 分类
  • 本类药物为有机碱，尤其对需氧G-杆菌有效
    • 与β-内酰胺类合用时不能混合与同一容器，否则易使氨基苷类药物失活
  • 氨基苷类抗生素的共性
    • 化学结构性质相似
      • 氨基苷类抗生素是由苷元和氨基糖分子通过氧桥连接而成
      • G+：对耐药金葡萄有效；对链球菌无效
      • 氨基糖+氨基醇环（苷元）=氨基糖苷
    • 体内过程相似
    • 抗菌谱及抗菌特点相似
    • 抗菌机制相似
    • 耐药性相似
    • 不良反应相似
• 抗菌作用和机制
  • 抗菌谱
    • G-菌：对敏感需氧G-杆菌有强大杀灭作用；对G-球菌效果差
    • G+：对耐药金葡萄有效；对链球菌无效
    • 大部分对铜绿假单胞菌有效
    • 对结核杆菌有效：链霉素、卡那霉素、阿米卡星
    • 厌氧菌、肠球菌：无效
  • 抗菌特点
    • 静止期杀菌药
    • 对需氧菌有效，对厌氧菌无效（天然耐药）
    • 有浓度依赖性
    • 有初次接触效应（first exposure effect，FEE）
    • 有明显的抗生素后效应（post - antibiotic effect, PAE）
    • 在碱性环境中抗菌作用增强
  • 抗菌作用
    • 速效杀菌剂——静止期、繁殖期
      • 杀菌速率和持续时间与浓度成正相关(浓度-依赖性)
      • 仅对需氧菌有效，抗菌活性显著强于其他类药；对厌氧菌无效
      • PAE长，持续时间与浓度成正相关
      • 具有初次接触效应；再次接触药物时杀菌作用减弱
      • 在碱性环境中抗菌活性强
      • 易出现耐药性
  • 抗菌机制
    • 抑制蛋白合成全过程
      • 跨膜→进入细菌→与核糖体结合
      • 始动：与30S亚基结合，抑制70S始动复合物形成
      • 肽链延伸：形成错误氨基酸，致异常的蛋白质合成
      • 终止：阻止释放因子“R”，使合成的肽链不能释放，并阻止70S的解离和再利用
• 耐药机制
  • 不同程度耐药
    • 产生钝化酶
      • 乙酰化酶、腺苷化酶、磷酸化酶
    • 降低胞膜通透性
      • 外膜膜孔蛋白结构改变，主动外排系统
    • 靶位修饰
      • 核糖体30S 亚基S12蛋白一个氨基酸被替代，PBPs亲和力降低， 甲基化酶修饰30S亚基
• 体内过程
  • 碱性特征
    • 碱性环境中抗菌活性升高
  • 吸收
    • 解离度大：为有机碱，口服吸收少（仅用于肠道感染和肠道消毒），多肌注
  • 分布
    • 脂溶性小：血浆蛋白结合率低，主要分布在细胞外液，脑脊液浓度低，肾皮质、内耳淋巴液浓度高，可透过胎盘屏障
  • 代谢与排泄
    • 在体内不被代谢，主要以原形经肾小球滤过
• 临床应用
  • 用于敏感需氧G-杆菌所致的全身感染
  • 对于败血症、肺炎、脑膜炎等严重感染，需联合其他G-杆菌的抗菌药
• 不良反应
  • 耳毒性：最严重，可形成永久性损伤
    • 前庭功能损害：眩晕、恶心、呕吐、平衡失调
      • 发生率：新霉素＞卡那霉素＞链霉素＞西索米星 ＞阿米卡星 ＞=庆大霉素＞妥布霉素＞奈替米星＞依替米星
    • 耳蜗神经损害：耳鸣、听力减退、耳聋
      • 发生率：新霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞ 西索米星＞庆大霉素＞妥布霉素＞ 奈替米星＞链霉素＞依替米星
    • 避免与其他有耳毒性的药物合用，如万古霉素、强效利尿药、镇吐药、甘露醇等
  • 肾毒性
    • 虽可逆，但损害导致肾排泄药物减弱而增强了耳毒性
    • 发生率：新霉素＞卡那霉素＞庆大霉素＞妥布霉素＞阿米卡星＞ 奈替米星＞链霉素＞依替米星
    • 肾功能减退可使氨基苷类排泄减慢，从而进一步加重肾损伤、耳毒性
  • 神经肌肉麻痹
    • 机制
      • 可能是药物与突触前膜上“钙结合部位”结合，抑制ACh释放所致
      • 引起神经肌肉麻痹的顺序
        • 新霉素＞链霉素＞卡那霉素＞奈替米星＞阿米卡星＞庆大霉素＞妥布霉素＞依替米星
  • 过敏反应
    • 皮疹、发热
    • 过敏性休克（链霉素发生率高，仅次青霉素)
    • 接触性皮炎（新霉素）
• 常用氨基苷类抗生素
  • 链霉素
    • 临床上的第一个氨基苷类抗生素，临床常用硫酸盐
    • 口服吸收极少，肌内注射吸收快
    • 容易渗入胸腔、腹腔、结核性脓腔和干酪化脓腔
    • 90%经肾小球滤过而排出体外，t1/2为5-6小时
    • 临床用途
      • 治疗结核病一线药，
      • 与四环素联用治疗鼠疫和兔热病首选药
      • 与青霉素合用治疗溶血性链球菌、草绿色链球菌致心内膜炎
  • 庆大霉素
    • 抗菌谱比链霉素广，需氧G-杆菌（含铜绿假单胞菌）较强杀菌，对耐药金葡也有效
    • 口服吸收少，肌肉注射吸收快
    • 治疗G-杆菌感染，尤其是对沙雷菌属作用更强，为氨基苷类药物首选
    • 与青霉素合用治疗严重肺炎球菌、铜绿假单胞菌、肠球菌、葡萄球菌或草绿色链球菌感染
    • 可用于手术前预防和术后感染
    • 可局部用于皮肤、黏膜表面感染和眼耳鼻部感染
    • 不良反应
      • 耳毒性、肾毒性、神经肌肉阻滞，偶尔过敏反应
    • 现选用阿米卡星或依替米星代替
  • 卡那霉素
    • 主要治疗耐药金黄色葡萄球菌及敏感G-杆菌感染
    • 与其他抗结核药合用，治疗对第一线药物产生耐药的结核患者
    • 也用于肝性昏迷或腹部术前准备患者
  • 妥布霉素
    • 对铜绿假单胞菌的作用是庆大霉素的2-5倍，用于治疗铜绿假单胞菌所致各种感染
    • 对耐庆大霉素菌株仍然有效
    • 也用于严重的G-杆菌感染，但不作首选，不如庆大霉素
  • 阿米卡星
    • 抗菌谱最广的抗生素
    • 卡拉霉素的半合成衍生物
    • 肌肉注射吸收迅速，以原形经尿液排出
    • 是氨基苷类中较广抗菌谱
    • 对多种灭活酶稳定，故对耐常用氨基糖苷类的菌株所致感染仍有效
    • 与beta-内酰胺类联合用药—协同（可治疗粒细胞缺乏或其他免疫缺陷患者合并严重G-杆菌感染）
    • 对G-杆菌和金葡菌均有较强的活性，但较庆大霉素弱
    • 耳毒性主要表现在耳蜗神经损害，发生率高于庆大霉素，肾毒性低于庆大霉素
  • 依替米星
    • 半合成水溶性抗生素
    • 抗菌谱广、抗菌活性强、毒性低
    • 对大部分G+及G-菌由良好抗菌作用
    • 对产生青霉素酶的部分葡萄球菌和部分低水平耐甲氧西林的葡萄球菌有活性
    • 发生耳毒性、肾毒性和神经肌肉麻痹的程度较轻，不良反应发生率在氨基苷类药物中最低