抗心绞痛药

心绞痛、劳累型、自发型、混合型、伴有不伴有哮喘、平滑肌痉挛、血压降低、高血压的治疗方案、常用的硝酸酯类、β受体阻滞剂、Ca离子通道阻滞剂、合用单用的禁忌症和适应症

抗心绞痛药

• 第一节 概 述
  • 心绞痛
    • 定义
      • 冠状动脉供血不足，心肌急剧的、暂时的缺血和缺氧综合征。冠心病，心肌肥厚和心肌病等可引起。
      • 发作时胸骨后部压榨样疼痛，并向左上肢放射
      • 疼痛是由缺血、缺氧的代谢产物乳酸、丙酮酸或类似激肽的多肽类物质等所引起
    • 分类
      • 劳累性心绞痛
        • 劳累、情绪激动或其他增加心肌耗氧量等因素诱发，休息或硝酸甘油缓解。稳定型、初发型、恶化型，冠心病可引起
      • 自发性心绞痛
        • 多发生在安静状态下，症状严重，持续时间长，与耗氧量关系不大 卧位型（休息或熟睡时发生）、变异型（冠脉痉挛）、中间综合征、梗死后心绞痛
      • 混合性心绞痛
        • 自发性和劳累性心绞痛合并存在
      • 2
        • 稳定型心绞痛
          • 是指心绞痛反复发作持续在1个月以上，而且发作的性质基本稳定,病因多见冠脉粥样硬化。
        • 不稳定型心绞痛：初发型、恶化型、自发性心绞痛。
      • 3
        • 卧位型心绞痛
          • 休息或熟睡时发生，常在半夜，不易为硝酸甘油所缓解。
        • 变异型心绞痛
          • 为冠状动脉突然痉挛所致
        • 中间综合征
          • 疼痛在休息或睡眠时发生，历时较长，达30分钟到1小时或以上。常为心肌梗死的前奏
        • 梗死后心绞痛
          • 指急性心梗发生后1个月出现的心绞痛
    • 心绞痛发生的病理生理机制
  • 心肌梗死
    • 心肌的缺血坏死，疼痛更强烈，持续时间更长，硝酸甘油缓解不明显。
• 抗心绞痛药
  • 抗心绞痛药的治疗基础
    • 1、 增加冠状动脉(缺血区心肌的)供血
      • 舒张冠脉，解除冠脉痉挛或促进侧支循环的形成。
    • 2、 降低心肌耗氧量
      • 降低心室壁肌张力、减慢心率、抑制心肌收缩力。
    • 3、 抗血小板聚集和血栓形成(粥样斑块)
  • 抗心绞痛药物分类
    • 一、硝酸酯类
      • 硝酸甘油、硝酸异山梨酯等
    • 二、β-肾上腺素受体阻断药
      • 普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等
    • 三、钙通道阻滞药
      • 维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平等
    • 其他：
      • 抗血栓，抗动脉粥样硬化，ACEI
  • 第一节 硝酸酯类
    • 硝酸甘油 nitroglycerin
      • 【化学结构】
      • 【体内过程】
        • 口服
          • 首过效应明显，生物利用度＜10%；
        • 舌下含服
          • 避免“首关效应”，脂溶性高，生物利用度80%，1～2分钟起效，持续20-30分钟
        • 皮肤吸收
          • 避免“首关效应”（2%硝酸甘油软膏或贴膜剂），维持时间长，可预防发作。
        • 肝脏代谢
          • 代谢物与葡萄糖醛酸结合经肾排出。
      • 【抗心绞痛作用及作用机制】
        • 基本作用：松弛平滑肌，尤其是松弛血管平滑肌，这是其防治心绞痛发作的药理基础。
        • 1.降低心肌耗氧量
          • ①治疗量可扩张容量血管，回心血量↓，心脏前负荷↓。
          • ②较大剂量舒张动脉，心脏后负荷↓。
          • 缺点：大剂量时，反射性兴奋交感神经，使心肌收缩力↑，心率↑，↑心肌耗氧量。
        • 2.扩张冠状动脉，增加缺血区心肌的血流灌注
          • 硝酸甘油选择性舒张较大的心外膜血管，输送血管和侧枝血管，尤其动脉痉挛hi时更明显，对阻力血管舒张作用弱
          • • 因为发生痉挛或者狭窄时，缺血区的阻力已经因为缺氧和代谢产物的堆积而处于舒张状态。这样非缺血区的阻力就比较大，用药后，血液将顺压力差从输送血管经侧支血管流向缺血区，从而增加缺血区的血液供应
          • 双嘧达莫窃血综合征
            • 双嘧达莫：抑制腺苷脱氢酶，腺苷增加，扩张冠状动脉，尤其阻力血管。
            • 因缺血区阻力血管处于代偿性扩张状态，此时双嘧达莫仅能对非缺血区阻力血管起扩张作用，而对缺血区狭窄的冠状动脉少有扩张作用，血液则通过侧支循环倒流于阻力降低的非缺血区，形成“窃血现象”，诱发缺血区的冠状动脉供血区更加减少，而加重心肌缺血
        • 3. 降低左室充盈压，增加心内膜下供血 ，改善左室顺应性
          • 心内膜下血管易受室璧肌张力和压力的影响
          • 心绞痛时，心内膜区域缺血严重
          • 改善左室顺应性有利于血液从外膜流向心内膜
            • 扩张静脉，降低心室内压
            • 扩张动脉，降低心室壁张力
          • 硝酸甘油
            • →心外膜血管舒张 心室壁张力降低 室内压 下降
        • 4.保护缺血心肌细胞，减轻缺血损伤
          • 硝酸甘油---NO↑，PGI2↑，降钙素基因相关肽（CGRP）↑---保护心肌；增强心肌电稳定性，预防心律失常
        • 5.抑制血小板黏附和聚集，防止血栓形成（NO）
        • • 硝酸甘油舒张血管机制
            • 主要
              • 硝酸酯类----NO----cGMP↑ ----Ca2+ ↓---MLC-PO4去磷酸化---平滑肌舒张
            • 促进PGI2释放增多。
            • 促进降钙素基因相关肽----KATP----平滑肌细胞超级化----血管扩张↑
      • 【临床应用】
        • 心绞痛：
          • 预防和缓解各类心绞痛的发作。
        • 急性心肌梗死：
          • 降低心肌耗氧量;增加缺血区的供血;抑制血小板聚集和粘附;缩小梗塞范围。
        • 充血性心力衰竭
          • 降低前，后负荷。
        • 其他
          • 急性呼吸衰竭以及肺动脉高压（舒张肺血管）等.
      • 【不良反应】
        • 1.血管扩张反应v
          • 面颊皮肤发红、搏动性头痛（脑膜血管）、眼压升高（眼血管）等。
          • 剂量过大，血压过度下降，冠状动脉灌注压降低，且反射性兴奋交感神经，使心绞痛发作加重。
        • 2.高铁血红蛋白血症
          • 大剂量：Fe2+--Fe3+。
        • 3.耐受性
          • 连续服用2～3周可出现，停药1-2周消失，有交叉耐药。
      • 耐受性及其预防
        • 耐受性产生的机制
          • 1）血管耐受：巯基（-SH）被耗竭，NO合成降低。
          • 2）非血管耐受（伪耐受）：反射性交感和RAAS系统激活。
        • 克服耐受性的方法
          • 间歇给药，减少给药次数；调整给药剂量
          • 补充含巯基的药物，如卡托普利、甲硫氨酸
      • 其它硝酸酯类药物
        • 硝酸异山梨酯(消心痛)　首过效应明显（F25%） 口服
          • 作用较弱，起效较慢，作用时间长,用于预防心绞痛及心梗后心衰长期治疗。
        • 单硝基异山梨酯(无首过消除)
  • 第二节 β-肾上腺素受体阻断药
    • 代表药
      • 普萘洛尔(propranolol)
        • 多用
      • 美托洛尔(metoprolol)
      • 阿替洛尔
      • 吲哚洛尔(pindolol)
      • 噻吗洛尔(timolol)
      • 醋丁洛尔(acebutolol)
    • 【抗心绞痛作用机制】
      • １、降低心肌耗氧量
        • 心绞痛发作时,交感活性增强。
        • ①阻滞心脏的β1-受体，心率↓、心肌收缩性↓，心肌耗氧量↓。
        • 缺点
          • ②心肌收缩力↓，心室舒张末期容积↑，射血时间↑，心肌耗氧量↑。
        • 总的结果：降低心肌耗氧量
      • 2．改善心肌缺血区供血
      • 3、其他：
        • 1）抑制脂肪分解，降低血中游离脂肪酸，增加对糖的利用，降低心肌耗氧量（β1，β3）。
        • 2）促进氧自血红蛋白的解离，增加心肌供氧
        • 3）抑制血小板聚集、粘附。
    • 【临床应用】
      • 主要用于对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定型心绞痛；尤其适用于伴有心律失常及高血压者。
      • 不适用于变异性心绞痛。
        • 冠状动脉痉挛所致的变异性心绞痛
      • 对心肌梗塞有效，慎用（抑制心肌收缩力）
    • β-受体阻断药与硝酸酯类联合应用
      • 协同
        • 减少心肌耗氧量，改善缺血区血流供应。
      • 互补
        • 硝酸酯类降低血压反射兴奋交感引起的心率加快、心肌收缩力加强等被普萘洛尔取消； 普萘洛尔抑制心脏所致的心室容积增大和射血时间延长可被硝酸酯类对抗。
      • 不足
        • 血压下降过多，冠脉流量降低，加重心绞痛。
    • 普萘洛尔与硝酸酯类作用结果比较
      • 普萘洛尔(心得安)：
      • 阿替洛尔(氨酰心安)、美托洛尔(倍他洛克)： 选择性β1-受体阻滞剂。
    • 注意事项
      • ①心绞痛伴有重度心力衰竭、休克、窦性心动过缓、Ⅱ度以上房室传导阻滞者，禁用β-受体阻滞剂；
      • ②支气管哮喘及严重阻塞性肺气肿者，慎或禁用；
      • ③避免突然停药诱发心绞痛、心肌梗死或心律失常
      • ④血脂异常慎用（VLDL, HDL）
  • 第三节 钙通道阻滞药
    • 常用的钙通道阻滞药
      • 硝苯地平(nifedipine，心痛定) 维拉帕米（verapamil，异搏定） 地尔硫卓（diltiazem） 哌克昔林（perhexiline） 普尼拉明（prenylamine）
    • 药理作用
      • 降低心肌 耗氧量
        • 1）阻断血管平滑肌细胞Ca2+通道，舒张血管，减轻心脏负荷，室壁张力降低。
        • 2）阻断心肌细胞Ca2+通道，使心肌收缩力减弱，心率减慢，使心肌耗氧量降低
      • 增加缺血区 供血
        • 舒张冠脉血管（大，小），尤其是痉挛状态的，增加冠脉流量；增加侧支循环。
      • 保护缺血 心肌细胞
        • 减轻“Ca2+超载”
      • 抑制血小板 聚集
        • 降低血小板Ca2+
    • 【临床应用】
      • 1.对变异型心绞痛最有效，也可用于稳定型和不稳定型心绞痛的治疗。
        • 适用于伴有哮喘和阻塞型肺疾病的心绞痛患者。或伴有外周血管痉挛性疾病的心绞痛患者（禁用β-受体阻断药）。
      • 2.急性心肌梗塞有效。
      • 3.心律失常，高血压等
    • 与β-受体阻断药适应症比较：
      • 1.伴有哮喘和阻塞型肺疾病的心绞痛患者
      • 2.变异型心绞痛
      • 3.硝苯地平较少引起心衰
      • 4.伴有外周血管痉挛性疾病等
        • 和心肌缺血禁用β阻断药
    • 药物
      • 硝苯地平：
        • 扩冠状动脉和外周小A作用强
        • 变异型心绞痛最有效，适于伴高血压者。
        • 与β-受体阻断药合用：协同降低耗氧量；硝苯地平降压作用强，反射性加快心率，增强心肌收缩力；硝苯地平可消除β-受体阻断药的缩血管作用。
      • 维拉帕米
        • 扩冠状动脉作用弱
        • 稳定型和不稳定型心绞痛有效，适用于伴有心律失常的心绞痛患者，慎与β-受体阻断药合用，伴心衰、严重传导阻滞者等禁用。
          • 因为合用可显著抑制心肌收缩力和传导系统
      • 地尔硫卓
        • 变异型、稳定和不稳定型心绞痛有效，作用强度介于上述两药之间。
  • 第四节 其他抗心绞痛药
    • ACEI 卡托普利等
    • 卡维地洛
      • 阻断β1，β2，α受体，抗氧化
    • 尼可地尔
      • 释放NO；激活钾通道，促钾外流-细胞膜超极化；抑制钙内流→血管扩张，用于变异性和稳定性心绞痛。
    • 吗多明
      • 形成NO，作用类似硝酸酯。
    • 雷诺嗪
      • 可能与脂肪酸氧化，增加供能有关
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