PBL

PBL教学法，是一套设计学习情境的教学方法；是指问题式学习或者项目式学习的教学方法，最早起源于20世纪50年代的医学教育，PBL教学法以问题为导向的教学方法，是基于现实世界的以学生为中心的教学方法

11.22PBL

• 肺癌的分类方式、分期
  • 不同类型的病理图片
  • http://radiol.dxy.cn/article/486147
• CEA、NSE、Cyfra 21-1在肺癌诊断中的意义
  • 癌胚抗原（CEA）
    • 辅助诊断：CEA浓度升高主要出现肺腺癌和大细胞肺癌患者中，但在多种良性疾病和其他部位恶性肿瘤中也可能升高，特异性偏低。目前临床主要用于鉴别诊断非小细胞肺癌亚型，尤其是与CYFRA21-1联合检测进行鉴别诊断。
    • 注意事项：吸烟人群CEA轻度升高。
  • 神经烯醇化酶（NSE）
    • 辅助诊断：神经烯醇化酶（NSE）是小细胞肺癌的重要肿瘤标志物，主要用于辅助小细胞肺癌的诊断。疑似恶性肿瘤的患者，如果血清中NSE浓度高于100ug/L，在排除了其他部位的神经内分泌肿瘤、肝癌、淋巴瘤和精原细胞瘤时，则其患小细胞肺癌的可能性非常高。NSE在一些良性的肺部疾病、胰腺癌、胃癌、结直肠癌和乳腺癌中也可能轻度升高，研究发现，NSE和ProGRP联合检测有助于提高诊断的特异性。
    • 注意事项：红细胞、浆细胞和血小板中都含有一定的NSE，采血后60分钟内最好进行离心，分离出红细胞，避免溶血导致假阳性结果。血清样本短期可保存在4℃冰箱，长期保存则需要在-70℃冰箱中。
  • 细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）
    • 辅助诊断：CYFRA21-1是NSCLC尤其是鳞癌最为灵敏的肿瘤标志物之一。CYFRA21-1仅仅是角细胞蛋白19的片段，比组织多肽抗原（TPA：角细胞蛋白8/18/19的混合体）的检测特异性更好。检测它有助于临床判别疑似患者，尤其是在活检不能确诊时。多项研究表明CYFRA21-1可用于肺癌患者的辅助诊断。
    • 注意事项: CYFRA21-1在泌尿系统肿瘤、胃肠道肿瘤及妇科肿瘤存在一定阳性率，在某些良性疾病如肾衰竭中也有不同程度的升高，临床应用中需注意排除。此外检测过程中对冻融样本解冻时，应避免样本因充分搅拌导致CYFRA21-1吸附在管壁上，造成假阴性结果。
• EGFR 19、ALK、ROS 1、C-Met检测意义
  • EGFR19
    • 表皮生长因子受体(EGFR，也称为 HER1/ERBB1)是受体酪氨酸家族 I 成员。至少有 6 种 EGFR 配体：EGF、TGF-a、HB-EGF、双调蛋白、β 细胞调节素和表皮调节素。与胞外配体 结合激活 EGFR 后，EGFR 能够通过多种信号通路进行胞内信号传导，这些信号通路包括 RAS/RAF/MAPK，PI3K/AKT/mTOR 以及 STAT3。这些信号通路的激活能够促进细胞的增殖、迁移、分化，并能减少细胞死亡。
  • ALK
    • ALK，即人类间变性淋巴瘤激酶(ALK)，于 1994 年首先发现于间变性大细胞淋巴瘤 AMS3 细胞株中，是由 1620 个氨基酸组成的跨膜蛋白，属于胰岛素受体家族。EML4 是人类棘皮动物微管相关蛋白样 4(EML4)，属于棘皮动物微管相关蛋白样蛋白家族，由 N 末端碱基区、疏水的棘皮动物微管相关蛋白区(HELP)及 WD 重复区三部分构成。ALK-EML4 融合基因定位 于 2 号染色体的短臂上(2p21 和 2p23)，其 5’端为 EML4 的片段，3’端为 ALK 的片段，由倒置后的 EML4 基因片段与残余的 ALK 片段连接。该融合基因拥有 EML4 基因中的 BASIC 区域，疏水的棘皮动物微管相 关蛋白区及部分 WD 重复区(后两部分在部分亚型中缺失)和 ALK 基因中的 Kinase 功能区。EML4-ALK 的 信号转导通路为 PI3-K/Akt、STAT3/5、Ras-MEK 和 PLC-γ/PIP2 等，这些通路与细胞存活、增殖和迁移密切相关。
  • ROS1
    • c-ROS 原癌基因 1（ROS1）基因是禽类肉瘤病毒 UR2 转化基因 v-ros 的人类同源物，并编码胰岛素受体 亚家族的受体酪氨酸激酶（RTK）。C-ROS 是在肺组织中高度表达的孤儿受体酪氨酸激酶，其正常生理配体是未知的。然而，c-ROS 与间变性淋巴瘤激酶（ALK）进化相关， 其信号传导促进 PLCγ，MAPK 和 PI3K 信号传导，并可影响细胞增殖和细胞与细胞的相互作用 。c-ROS 的 1861 个 N-末端密码子构成非常大的细胞外结构域，而 c-ROS 的 C-末端结构域的 464 个残基构成细胞质结构域。C-ROS 已 经被最好地表征为非小细胞肺癌（NSCLC）和胆管癌的致癌基因，其中 c-ROS 的细胞质激酶结构域与其他 N 末端伴侣基因融合。虽然已经显示许多下游信号蛋白与 c-ROS 相互作用，细胞骨架蛋白的磷酸化和 PI3K 通路的活化是 ROS1 基因融合转化能力的主要表现
  • C-Met
    • MET 编码原癌基因酪氨酸激酶 c-MET，是肝细胞生长因子（HGF）的受体。c-MET 主要在上皮细胞中表 达，其配体 HGF 被周围间充质细胞表达和释放。在正常生理条件下，HGF 与 c-MET 的结合导致激活多 种信号通路，包括 RAS/RAF/MAPK，PI3K/AKT/MTOR，SRC/FAK 和 JUN，在细胞周期进程，细胞增殖，细胞运动和迁移，细胞存活，细胞转化，在组织稳态控制中都很重要。在癌症中 MET 突变或扩增使 得 c-MET 的组成型激活，从而促进不受控制的细胞增殖和肿瘤转移。
• EGFR 19与肺癌关系
  • 表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR），也称为ErbB1/HER1，是EGFR家族的原型，由于其促进细胞增殖和对抗细胞凋亡的作用，常被视作原癌基因之一。正常情况下，EGFR家族对脊椎动物的胚胎正常发育至关重要，关联大脑、皮肤、肺、胃肠道、干细胞、毛囊和角膜等多个组织。
  • EGFR是一种跨膜糖蛋白，表达于上皮细胞的表面，通过结合其特定配体激活，诱导其二聚化和酪氨酸自磷酸化启动G1/S细胞周期1（图1）。特定配体包括表皮生长因子（EGF）、转化生长因子-α (TGF-α)、双调蛋白 (AREG)、上皮调节蛋白 (EREG)、β细胞蛋白 (BTC)、肝素结合 EGF 样生长因子 (HB-EGF) 和表观素 (EPI)。EGFR可分为胞外区、跨越细胞膜的TM区以及胞内区，分别包含621、23和542个氨基酸，三个区域的主要功能分别是配体结合、锚定膜上位置和信号转导中继。
  • EGFR处于哺乳动物细胞生理学和肿瘤发生的最重要信号通路之一的前端，因为EGFR控制下的众多通路中，每一个都具有驱动细胞增殖和抵抗细胞凋亡的强大能力。
  • EGFR突变与癌症的关联
    • 当EGFR基因扩增，即过度表达时，细胞表面会出现过量的受体，让细胞不受控制地生长和分裂，也就是诱导正常的细胞转化为癌细胞，并为癌细胞持续生存提供条件。另一种情况是EGFR突变导致受体的行为方式发生变化，导致受体持续将表皮生长因子蛋白吸引到细胞表面，这种情况同样可以促进异常的细胞生长
    • 广泛的研究表明，除遗传因素外，EGFR突变与外部致癌因素（如暴露）之间存在密切的相关性。紫外线辐射、细菌感染和吸烟等均可以增加EGFR突变的风险。
• 吉非替尼机理、副作用
  • 药物动力学特性：吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长，转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。在体内，吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞衍生系的肿瘤生长，并提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。在临床实验中已证实吉非替尼对局部晚期或转移性非小细胞肺癌具客观的抗肿瘤反应并可改善疾病相关的症状。药物代谢动力学特性静脉给药后，吉非替尼迅速廓清，分布广泛，平均清除半衰期为48小时。
  • 吉非替尼的代谢中三个生物转化的位点已被确定：N—丙基吗啉类的代谢，喹唑啉上甲氧取代基的脱甲基作用及卤化苯基类的氧化脱氟作用。在人血浆中分离到的主要代谢物是O-desmethyl 吉非替尼。它对EGFR刺激细胞生长的抑制作用比吉非替尼弱14倍，因此对吉非替尼的临床活性无明显作用。
  • 副作用：皮肤反应，转氨酶升高，蛋白尿，腹泻，间质性肺病等。
  • 适应症：本品适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。既往化学治疗主要是指铂剂和多西紫杉醇治疗。
• 肺癌两种治疗方式优缺点、适用症