药理学之抗病毒药和抗真菌药

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抗病毒药和抗真菌药

• 抗病毒药
  • 抗HIV药——核苷反转 录酶抑制剂（NRTI）
    • 概述
      • NRTI类是第一类临床用于治疗HIV阳性患者的药物，包括嘧啶衍生物，如齐多夫定（AZT）、扎西他滨、司坦夫定和拉米夫定（3TC）等和嘌呤衍生物，如去羟肌苷和阿巴卡韦（ABC），均为天然核苷类的人工合成品。
      • NRTIs 首先需被宿主细胞胸苷酸激酶磷酸化成它的活性三磷酸代谢物，与相应的内源性核苷三磷酸盐竞争反转录酶，并被插入病毒DNA，进而导致DNA链合成终止。
      • 也可抑制宿主细胞DNA多聚酶而表现细胞毒作用。
    • 齐多夫定
      • 为脱氧胸苷衍生物。
      • 是治疗AIDS的首选药。
      • 除了抑制人和动物的反转录病毒外，齐多夫定也能治疗HIV诱发的痴呆和血栓性血小板减少症。
      • 常与拉米夫定或去羟肌苷合用，但不能与司坦夫定合用，因为两者互相拮抗。
      • 治疗无效者可改用去羟肌苷。
      • 剂量过大可出现焦虑、精神错乱和震颤。
      • 肝功能不全患者服用后更易发生毒性反应。
    • 扎西他滨
      • 扎西他滨为脱氧胞苷衍生物，与多种其他抗HIV感染药物有协同抗HIV-1的作用。
      • 可有效治疗HIV感染，单用时疗效不如齐多夫定，更低于与其他药物联合使用。
      • 常被推荐与齐多夫定和一种蛋白酶抑制剂三药合用。
      • 适用于AIDS和AIDS相关综合征，也可与齐多夫定合用治疗临床状态恶化的HIV感染患者。
      • 肾功能不全患者应减少服药剂量。
      • 主要不良反应是剂量依赖性外周神经炎，发生率为10％～20％，但停药后能逐渐恢复。
      • 应避免与其他能引起神经炎的药物同服，如司坦夫定、去羟肌苷、氨基糖苷类和异烟肼。
      • 也可引起胰腺炎，但发生率低于去羟肌苷。
    • 司坦夫定
      • 司坦夫定为脱氧胸苷衍生物，对HIV-1和HIV-2均有抗病毒活性，常用于不能耐受齐多夫.定或齐多夫定治疗无效的患者。
      • 但不能与齐多夫定合用，因为齐多夫定能减少本品的磷酸化。
      • 与去羟肌苷或拉米夫定合用可产生协同效应。
      • 口服生物利用度为80％，且不受食物影响。
      • 血浆蛋白结合率极小，脑脊液浓度约为血清浓度的55％。
      • 主要经肾脏消除，n为1.2小时，细胞内t2为3.5小时。
      • 主要不良反应为外周神经炎，当与扎西他滨和去羟肌苷等其他易引起外周神经炎的药物合用时，此不良反应发生率明显增加。
      • 也可见胰腺炎、关节痛和血清转氨酶升高。
    • 去羟肌苷
      • 去羟肌苷为脱氧腺苷衍生物，可作为严重HIV感染的首选药物，特别适合于不能耐受齐多夫定或齐多夫定治疗无效者。
      • 与齐多夫定或米多夫定合用，再加上一种蛋白酶抑制剂或一种NNRTs效果最好。
      • 生物利用度为30％～40％，食品可干扰其吸收，与更昔洛韦同服可增加去羟肌苷的吸收，但可降低更昔洛韦的吸收。
      • 血浆蛋白结合率低于5％，脑脊液浓度约为血清浓度的20％。
      • 主要经肾脏消除，血浆120.6~1.．5小时，但细胞内可长达12～24小时。
      • 不良反应发生率也较高，儿童发生率高于成人，包括外周神经炎、胰腺炎、腹泻、肝炎、心肌炎及消化道和中枢神经反应。
  • 其他抗病毒药
    • 包括三类
      • 核苷类抗病毒药、非核苷类抗病毒药和免疫增强剂。
    • 作用机制
      • 竞争细胞表面的受体，阻止病毒的吸附，如肝素或带阴电荷的多糖。
      • 阻碍病毒穿入和脱壳。
      • 阻碍病毒生物合成
        • 碘苷抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，影响DNA的合成。
        • 阿糖腺苷干扰DNA聚合酶，阻碍DNA的合成。
        • 吗啉胍对病毒增殖周期各个阶段几乎均有抑制作用（主要是阻抑 RNA 聚合酶的活性及蛋白质的合成）。
        • 阿昔洛韦可被由病毒基因编码的酶（如胸苷激酶）磷酸化，该磷酸化合物为病毒DNA聚合酶的底物，两者结合后就可发挥抑制酶的作用，因而可阻止病毒DNA的合成。
      • 增强宿主抗病能力，如干扰素能激活宿主细胞的某些酶，降解病毒的mRNA，抑制蛋白的合成，翻译和装配。
    • 核苷类抗病毒药
      • 所有嘌呤核苷类及嘧啶核苷类抗病毒药为前体药物，可在体内转化形成活性三磷酸盐代谢物，后者再与内源性三磷酸脱氧核苷竞争抑制病毒DNA多聚酶，也可掺人病毒DNA中，与DNA末端连结，从而终止病毒DNA的合成，发挥抗病毒作用。
    • 阿昔洛韦
      • 机制
        • 阿昔洛韦为广谱高效的抗病毒药。
        • 是目前最有效的抗I型和II型单纯疱疹病毒（HSV）的药物之一、对水痘带状疱疹病毒（VZV）和EB病毒等其他疱疹病毒有效。
        • 对正常细胞几乎无影响，而在被感染的细胞内在病毒腺苷激酶和细胞激酶的催化下，转化为三磷酸无环鸟苷，对病毒DNA多聚酶呈强大的抑制作用，可阻滞病毒DNA的合成。
        • HSV或VZV可通过改变病毒疱疹胸苷酸激酶或DNA多聚酶而对阿昔洛韦产生耐药性。
      • 临床应用
        • 阿昔洛韦为HSV感染的首选药。
        • 局部应用治疗疱疹性角膜炎、单纯疱疹和带状疱疹，口服或静脉注射可有效治疗单纯疱疹脑炎、生殖器疱疹、免疫缺陷病人单纯疱疹感染等。
      • 不良反应
        • 最常见的不良反应为胃肠道功能紊乱、头痛和斑疹。
        • 静脉滴注可引起静脉炎、可逆性肾功能紊乱包括血尿素氮和肌酐水平升高以及神经毒性包括震颤和谵妄等。
        • 与青霉素类、头孢菌素类和丙磺舒合用可致其血浓度升高。
    • 伐昔洛韦
      • 为阿昔洛韦二异戊酰胺酯，口服后可迅速转化为阿昔洛韦。
      • 其抗病毒活性、作用机制及耐药性与阿昔洛韦相同。
      • 可治疗原发性或复发性生殖器疱疹、带状疱疹及频发性生殖器疱疹。
      • 肾功不良患者应减少剂量，其优点仅仅在于减少服药次数。
      • 偶见恶心、腹泻和头痛。
    • 更昔洛韦
      • 对HSV和VZV的抑制作用与阿昔洛韦相似，但对巨细胞病毒（CMV）抑制作用较强。
      • 骨髓抑制等不良反应发生率较高，只用于艾滋病、器官移植、恶性肿瘤时严重CMV感染性肺炎、肠炎及视网膜炎等。
    • 曲氟尿苷
      • 为卤代嘧啶类核苷，在细胞内磷酸化成三磷酸氟尿苷活化形式，可掺入病毒的DNA分子而抑制其合成。
      • 主要抑制HSV-1、HSV-2、牛痘病毒和某些腺病毒。
      • 尿苷
      • 局部应用治疗眼部感染，是治疗疱疹性角膜结膜炎和上皮角膜炎应用最广泛的核苷类衍生物，通常对阿糖胞苷和碘苷治疗无效的感染有效。
      • 滴眼时可能引起浅表眼部刺激和出血。
    • 阿糖腺苷
      • 阿糖腺苷为嘌呤类衍生物。
      • 具有强大的抗HSV、VZV和CMV活性，也能抑制乙型肝炎病毒和某些RNA病毒，抗病毒谱较广。
      • 在体内可在腺苷脱氨酶的作用下脱去6位氨基，被迅速代谢成阿糖次黄嘌呤核苷，使其抗病毒活性显著降低。
      • 局部应用可有效地治疗HSV-1和HSV-2引起的急性角膜结膜炎、表皮结膜炎和反复性上皮结膜炎。
      • 静脉注射可有效治疗HSV脑炎、新生儿疱疹和免疫功能低下患者的VZV感染。
      • 尽管阿糖腺苷仍能有效抑制对阿昔洛韦耐药的HSV病毒，但它疗效低毒性大，现已较少应用。
      • 不良反应主要表现为神经毒性，发生率可达10％，也常见胃肠道反应。
    • 碘苷
      • 碘苷又名疱疹净，通过竞争性抑制胸苷酸合成酶，使DNA合成受阻，故能抑制DNA病毒，如HSV和牛痘病毒的生长，对RNA病毒无效。
      • 本品全身应用毒性大，临床仅限于局部用药，治疗眼部或皮肤疱疹病毒和牛痘病毒的感染，对急性上皮型疱疹性角膜炎疗效最好，对慢性溃疡性实质层疱疹性角膜炎疗效很差，对疱疹性角膜虹膜炎无效。
      • 长期应用可出现角膜混浊或染色小点。
      • 局部有瘙痒、疼痛、水肿，甚至睫毛脱落。
      • 孕妇、肝病或造血功能不良者禁用或慎用。
    • 利巴韦林
      • 利巴韦林（三唑核苷、病毒唑）是一种人工合成的鸟苷类衍生物，为广谱抗病毒药，对多种RNA和DNA病毒有效，包括甲型肝炎病毒（HAV）和丙型肝炎病毒（HCV）、A型和B型流感病毒、腺病毒、疱疹病毒和呼吸道合胞病毒等。
      • 可以通过多种机制抑制病毒核苷酸的合成，其由磷酸转移酶磷酸化而被激活，通过抑制肌苷单磷酸脱氢酶，阻止肌苷酸转变为鸟苷酸而导致鸟苷三磷酸盐缺乏，进而抑制病毒DNA和RNA的合成。
      • 也能抑制病毒mRNA的合成和特异性抑制流感病毒的蛋白质合成。
      • 对急性甲型和丙型肝炎有一定疗效，治疗呼吸道合胞病毒肺炎和支气管炎效果最佳，通常以小颗粒气雾剂给药，流感也用气雾剂给药，而其他大多数病毒感染则通过静脉注射进行治疗。
      • 极少数病人口服或静脉注射时有口干、软便或稀便、白细胞减少等症状，停药后可恢复正常。
      • 动物实验有致畸作用，故妊娠初期3个月者禁用。
    • 拉米夫定
      • 拉米夫定为胞嘧啶衍生物，抗病毒作用及机制与抗HIV药物齐多夫定相同。
      • 在体内外均具显著抗HIV-1活性，且与其他核苷反转录酶抑制剂有协同作用，通常与司坦夫定或齐多夫定合用治疗HIV感染。
      • 能抑制HBV的复制，有效治疗慢性HBV感染，是目前治疗HBV感染最有效的药物之一。
      • 不良反应主要为头痛、失眠、疲劳和胃肠道不适等。
    • 金刚乙胺
      • 是金刚烷胺的α-甲基衍生物，可特异性抑制A型流感病毒。大剂量也可抑制B型流感病毒、风疹和其他病毒。
      • 金刚乙胺抗A型流感病毒的作用优于金刚烷胺，抗病毒谱也较广。
      • 主要作用于病毒复制早期，通过防止A型流感病毒进入宿主细胞，干扰宿主细胞中A型流感病毒 RNA脱壳和病毒核酸到宿主胞质的转移而发挥作用。
      • 主要用于预防A型流感病毒的感染。
      • 不良反应包括紧张、焦虑、失眠及注意力分散，有时老年病人可出现幻觉及癫痫。
      • 金刚乙胺脂溶性较低，不能通过血-脑屏障，故中枢神经系统不良反应较少。
    • 磷甲酸
      • 磷甲酸为焦磷酸衍生物，可通过与病毒DNA多聚酶焦磷酸盐解离部位结合，防止核苷前体连接到DNA，从而抑制病毒生长。
      • 其与核苷类治疗疱疹病毒感染不同，不需要激活病毒或宿主疱疹胸苷酸激酶。
      • 由于磷甲酸盐对病毒DNA多聚酶更具选择性，其对人体细胞毒性小。
      • 磷甲酸可有效对抗CMV、VZV和HSV，但口服吸收差，必须静脉给药。
      • 可用于治疗AIDS患者的CMV性视网膜炎和耐阿昔洛韦的HSV感染。
      • 也可与更昔洛韦（ganciclovir）合用治疗对两者单用耐药的患者。
      • 磷甲酸也非竞争性抑制HIV反转录酶，可用于治疗AIDS和HIV感染患者并发的鼻炎、肺炎、结膜炎和CMV性视网膜炎，与齐多夫定联合可抑制HIV的复制。
      • 不良反应包括肾损伤、急性肾功能衰竭、低血钙、心律失常和心力衰竭、癫痫及胰腺炎等。
    • 干扰素
      • 干扰素（interferon）是机体细胞在病毒感染受其他刺激后，体内产生的一类抗病毒的糖蛋白物质。
      • 在病毒感染的各个阶段都发挥一定的作用，在防止再感染和持续性病毒感染中也有一定作用。
      • 干扰素能激活宿主细胞的某些酶，降解病毒的mRNA，抑制蛋白的合成，翻译和装配。
      • 干扰素具有广谱抗病毒活性，临床应用主要用于急性病毒感染性疾病（如流感及其他上呼吸道感染性疾病、病毒性心肌炎、流行性腮腺炎、乙型脑炎等）和慢性病毒性感染（如慢性活动性肝炎，CMV性感染等）。
      • 全身用药可出现一过性发热、恶心、呕吐、倦怠、肢端麻木感，偶有骨髓抑制、肝功能障碍，但反应为一过性，停药后即消退。
    • 聚肌胞
      • 聚肌胞（聚肌胞苷酸）为一种合成的双链RNA，高效干扰素诱导剂，有增强免疫功能和广谱抗病毒作用。
      • 治疗慢性乙型肝炎、流行性出血热、流行性乙型脑炎、病毒性角膜炎、带状疱疹、各种疣类和呼吸道感染等。
      • 应注意过敏反应的发生。
      • 静脉注射有发热反应，个别有轻微不适或注射局部疼痛、过敏等，对本品过敏者慎用。
• 抗真菌药
  • 抗生素类抗真菌药
    • 两性霉素B
      • 两性霉素B为治疗各种严重真菌感染的首选药之一。
      • 两性霉素B的新剂型（如脂质体剂型、脂质体复合物、胶样分散剂型等）可提高其疗效，并降低其毒性。
      • 药理作用
        • 两性霉素B几乎对所有真菌均有抗菌活性，为广谱抗真菌药。
        • 对新隐球菌、白色念珠菌、芽生菌、荚膜组织胞浆菌、粗球孢子菌、孢子丝菌等有较强的抑菌作用，高浓度时有杀菌作用。
        • 两性霉素B可选择性与真菌细胞膜中的麦角固醇结合，从而改变膜通透性，引起真菌细胞内小分子物质（如氨基酸、甘氨酸等）和电解质（特别是钾离子）外渗，导致真菌生长停止或死亡。
        • 由于细菌细胞膜不含固醇，故无抗细菌作用。
        • 哺乳动物红细胞、肾小管上皮细胞的胞质膜含有固醇，故可致溶血、肾脏损害等毒性反应。
        • 由于本品与真菌细胞膜上麦角固醇的亲和力大于对哺乳动物细胞膜固醇的亲和力，故对哺乳动物细胞的毒性相对较低。
        • 真菌很少对本品产生耐药性。
        • 其耐药机制可能与真菌细胞膜中麦角固醇的含量减少有关。
      • 临床应用
        • 静脉滴注用于治疗深部真菌感染。
        • 真菌性脑膜炎时，除静脉滴注外，还需鞘内注射。
        • 口服仅用于肠道真菌感染。
        • 局部应用治疗皮肤、指甲及黏膜等表浅部真菌感染。
      • 不良反应
        • 两性霉素B不良反应较多，常见寒战、发热、头痛、呕吐、厌食、贫血、低血压、低血钾、低血镁、血栓性静脉炎、肝功能损害、肾功能损害等。
        • 如事先给予解热镇痛抗炎药、抗组胺药及糖皮质激素，可减少治疗初期寒战、发热反应的发生。
        • 应定期进行血尿常规、肝肾功能和心电图等检查，以便及时调整剂量。
    • 制霉菌素
      • 制霉菌素为多烯类抗真菌药，抗真菌作用和机制与两性霉素B相似，对念珠菌属的抗菌活性较高，且不易产生耐药性。
      • 制霉菌素主要用于局部外用，治疗皮肤、黏膜浅表真菌感染。
      • 口服吸收很少，仅适于肠道白色念珠菌感染。
      • 注射给药时制霉菌素毒性大，故不宜用做注射使用。
      • 部应用时不良反应少见。
      • 口服后可引起暂时性恶心、呕吐、食欲不振、腹泻等胃肠道反应。
    • 灰黄霉素
      • 为非多烯类抗生素
      • 药理作用
        • 杀灭或抑制各种皮肤癣菌，如表皮癣菌属、小芽孢菌属和毛菌属，对生长旺盛的真菌起杀灭作用，而对静止状态的真菌只有抑制作用。
        • 对念珠菌属以及其他引起深部感染的真菌没有作用。
        • 灰黄霉素可沉积在皮肤、毛发及指（趾）甲的角蛋白前体细胞中，干扰侵入这些部位的敏感真菌的微管蛋白聚合成微管，抑制其有丝分裂。
        • 作为鸟嘌呤的类似物，竞争性抑制鸟嘌呤进入DNA分子中，从而干扰真菌细胞DNA合成。
      • 临床应用
        • 主要用于各种皮肤癣菌的治疗。
        • 对头癣疗效较好，指（趾）甲癣疗效较差。
        • 因静止状态的真菌仅被抑制，病变痊愈有赖于角质的新生和受感染角质层的脱落，故治疗常需数周至数月。
        • 由于该药毒性反应较大，临床已少用。
      • 不良反应
        • 常见有头痛、头晕等反应，恶心、呕吐等消化道反应，皮疹等皮肤反应以及白细胞减少等血液系统反应。
        • 动物实验中有致畸胎和致癌作用。
  • 喹类抗真菌药
    • 咪唑类包括酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑和联苯苄唑等，酮康唑等可作为治疗表浅部真菌感染的首选药。
    • 三唑类包括伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑等，可作为治疗深部真菌感染的首选药。
    • 可干扰真菌细胞中麦角固醇的生物合成，使真菌细胞膜缺损，增加膜通透性，进而抑制真菌生长或使真菌死亡。
    • 麦角固醇是真菌细胞膜的一种重要成分，它与磷酯结合增加膜的稳定性，麦角固醇的缺乏及固醇生物合成前体的累积会导致真菌细胞膜破损。
    • 真菌细胞膜中麦角固醇的生物合成是以角鲨烯为起始物，在酶作用下还合成羊毛固醇，进而生成24-甲烯二氢羊毛固醇，此中间体在14-脱甲基酶作用下再经若干步骤催化合成麦角固醇。
    • 唑类抗真菌药则以其环上的氮原子与14-脱甲基酶系统中细胞色素P-450的血红素铁结合，抑制了细胞色素P-450的功能，使14-脱甲基酶系失活，从而导致麦角固醇生物合成受阻和麦角固醇的合成前体24-甲烯二氢羊毛固醇累积，降低膜内脱氢酶活性，进而使饱和脂肪酸的含量增加，导致真菌细胞膜破损。
    • 与咪唑类相比，三唑类对人体细胞色素P-450的亲和力降低，而对真菌细胞色素P-450仍保持高亲和力，因此毒性较小，且抗菌活性更高，是目前抗真菌药中最有发展前途一类。
    • 酮康唑
      • 酮康唑是第一个广谱口服抗真菌药，口服可有效地治疗深部、皮下及浅表真菌感染。
      • 亦可局部用药治疗表浅部真菌感染。
      • 酮康唑口服生物利用度个体差异较大，由于酮康唑是二碱化合物，溶解和吸收都需要足够的胃酸，故与食品、抗酸药或抑制胃酸分泌的药物同服可降低酮康唑的生物利用度。
      • 口服酮康唑不良反应较多，常见有恶心、呕吐等胃肠道反应以及皮疹、头晕、嗜睡、畏光等，偶见肝毒性。
      • 极少数人发生内分泌异常，常表现为男性乳房发育，可能与本品抑制睾酮和肾上腺皮质激素合成有关。
    • 咪康唑和益康唑
      • 咪康唑（霉可唑）为广谱抗真菌药。
      • 目前临床主要局部应用，用以治疗阴道、皮肤或指甲的真菌感染。
      • 因皮肤和黏膜不易吸收，无明显不良反应。
      • 益康唑抗菌谱、抗菌活性和临床应用均与咪康唑相仿。
    • 克霉唑
      • 克霉唑（三苯甲咪唑）为广谱抗真菌药。
      • 局部用药治疗各种浅部真菌感染。
  • 丙烯胺类抗真菌药 ——特比萘芬
    • 丙烯胺类抗真菌药包括萘替芬和特比萘芬，为鲨烯环氧酶的非竞争性、可逆性抑制剂，鲨烯环氧酶与鲨烯环化酶一起将鲨烯转化为羊毛固醇。
    • 在真菌细胞中，如果鲨烯不能转化为羊毛固醇，羊毛固醇向麦角固醇的转化也被阻断，继而影响真菌细胞膜的结构和功能。
    • 特比萘芬是通过对 naftifine结构改造，发现的活性更高、毒性更低和口服有效的丙烯胺类衍生物。
    • 对曲霉菌、镰孢和其他丝状真菌具有良好抗菌活性。
    • 口服吸收快速良好，在毛囊、毛发、皮肤和甲板等处长时间维持较高浓度。
    • 可以外用或口服治疗甲癣和其他一些浅表部真菌感染。
    • 对深部曲霉感染、侧孢感染很有效，但若与唑类药物或两性霉素B合用，较少发生肝炎和皮疹。
    • 假丝酵母菌感染和肺隐球酵母菌感染并非良好结果。
    • 不良反应轻微，常见胃肠道反应。
  • 嘧啶类抗真菌药 ——氟胞嘧啶
    • 氟胞嘧啶是人工合成的广谱抗真菌药。
    • 氟胞嘧啶通过胞嘧啶透性酶作用而进入敏感真菌的细胞内，在胞嘧啶脱氨酶的作用下，脱去氨基而形成抗代谢物氟尿嘧啶。
    • 后者再由尿苷-5-磷酸焦磷酸化酶转变为氟尿嘧啶脱氧核苷，抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，阻断尿嘧啶脱氧核苷转变为胸腺嘧啶核苷，影响DNA的合成。
    • 另一方面氟尿嘧啶还能掺入真菌的RNA，影响蛋白质的合成。
    • 由于哺乳动物细胞内缺乏胞嘧啶脱氨酶，氟胞嘧啶不能转变为氟尿嘧啶，所以人体组织细胞代谢不受影响。
    • 主要用于隐球菌感染、念珠菌感染和着色真菌感染，疗效不如两性霉素B。
    • 由于易透过血-脑屏障，对隐球菌性脑膜炎有较好疗效，但不主张单独应用，常与两性霉素B合用。
    • 不良反应为恶心、呕吐、腹泻、皮疹、发热、转氨酶升高、黄疸、贫血、白细胞减少、血小板减少、尿素氮升高等。
    • 用药期间注意检查血象和肝、肾功能，如有异常立即停药，孕妇禁用。