药理学之影响免疫功能的药物

药理学之影响免疫功能的药物知识梳理，主要包括免疫抑制药和免疫增强剂两种类型，需要的可以看下。

影响免疫功能的药物

• 免疫抑制药
  • 共同的特点
    • 1．大多数药物缺乏选择性和特异性，对正常和异常的免疫反应均有抑制作用，长期应用，除各药的特有毒性外，还容易降低机体抵抗力而诱发感染，肿瘤发生率增加及影响生殖系统功能等。
    • 2．对初次免疫应答反应的抑制作用较强，对再次免疫应答反应的抑制作用较弱。
    • 3．药物作用与给药时间、抗原刺激时间间隔和先后顺序密切相关，如糖皮质激素在抗原刺激前24～48小时给药，免疫抑制作用最强，可能与干扰免疫反应的感应期有关。
    • 4．多数免疫抑制药尚有非特异性抗炎作用。
  • 环孢素
    • 药理作用
      • （1）主要选择性抑制T细胞活化，使Th细胞明显减少并降低Th与Ts的比例。
      • （2）对B细胞的抑制作用弱，对巨噬细胞的抑制作用不明显，对自然杀伤（NK）细胞活力无明显抑制作用，但可间接通过干扰素（INF-y）的产生而影响NK细胞的活力。
      • （3）其机制主要是环孢素能进入淋巴细胞和环孢素结合蛋白结合形成复合体，抑制钙调磷酸酶，阻止了细胞质T细胞激活核因子的去磷酸化，妨碍了信息核转导，而抑制T细胞活化及IL-2、IL-3、IL-4、TNF-α、INF-y等细胞因子的基因表达。
      • （4）可增加T细胞内转运生长因子的表达，TGF-β对IL-2诱导T细胞增殖有强大的抑制作用，也能抑制抗原特异性的细胞毒T细胞的产生。
    • 临床应用
      • （1）器官移植已广泛用于肾、肝、胰、心、肺、皮肤、角膜及骨髓移植中，应防止排异反应。
      • （2）自身免疫性疾病，可适用于治疗其他药物无效的难治性自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病、皮肌炎等。
    • 不良反应
      • （1）发生率较高，其严重程度、持续时间均与剂量、血药浓度相关，多为可逆性，最常见的不良反应为肾毒性，发生率为70％，可致血清肌酐和尿素氮水平呈剂量依赖性升高。
      • （2）其次为肝毒性，多见于用药早期，一过性肝损害。
      • （3）继发感染也较为常见，多为病毒感染。
      • （4）继发肝肿瘤发生率约为一般人群的30倍，以淋巴瘤和皮肤瘤多见。
      • （5）还有胃肠道反应、过敏反应、牙龈增生等。
  • 他克莫司
    • 1．他克莫司结合细胞内结合蛋白（FK506 binding protein，FKBP）形成复合物，抑制IL-2基因转录，产生强大的免疫抑制作用。
    • 2．主要用于肝脏、肾脏、心脏及骨髓移植，不良反应与环孢素相似。
  • 肾上腺皮质激素
    • 1．肾上腺皮质激素作用于免疫反应的各期，对免疫反应多个环节都有抑制作用。
    • 2．常用的药物有泼尼松、泼尼松龙和地塞米松等。
    • 3．用于器官移植的抗排斥反应和自身免疫疾病。
  • 抗代谢药物
    • 1．硫唑嘌呤（AZA）、甲氨蝶呤（MTX）与巯嘌呤（6-MP）等是常用的抗代谢药。
    • 2．其中AZA最为常用，它通过干扰嘌呤代谢的所有环节，抑制嘌呤核苷酸合成，进而抑制细胞DNA、RNA及蛋白质的合成而发挥抑制T、B两类细胞及NK细胞的效应，故能同时抑制细胞免疫和体液免疫反应，但不抑制巨噬细胞的吞噬功能。
    • 3．T细胞较B细胞对该类药物更为敏感，但不同亚群T细胞敏感性有差别。
    • 4．主要用于肾移植的排异反应和类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等多种自身免疫性疾病的治疗。
    • 5．不良反应主要有骨髓抑制，胃肠道反应，口腔食管溃疡，肝损害等。
  • 烷化剂
    • 1．环磷酰胺（CTX）是一种常用的烷化剂。
    • 2．它不仅杀伤增殖期淋巴细胞，而且亦影响某些静止细胞，故可使循环中的淋巴细胞数目减少。
    • 3．B细胞较T细胞对本药更为敏感，因而能选择性地抑制B淋巴细胞。
    • 4．还可明显降低NK细胞的活性，从而抑制初次和再次体液与细胞免疫反应。
    • 5．但在免疫抑制剂量下不影响已活化的巨噬细胞的细胞毒性。
    • 6．临床常用于防止排斥反应与移植物抗宿主反应和糖皮质激素不能长期缓解的多种自身免疫性疾病。
    • 7．不良反应有骨髓抑制，胃肠道反应，出血性膀胱炎及脱发等。
  • 抗淋巴细胞球蛋白
    • 抗淋巴细胞球蛋白（ALG）采用人淋巴细胞或胸腺细胞、胸导管淋巴细胞或培养的淋巴母细胞免疫动物（马、羊、兔等）获得抗淋巴细胞血清，经提纯得到抗淋巴细胞球蛋白，其中用人的胸腺细胞免疫动物得到的制品，又称抗胸腺细胞球蛋白（ATG）。
    • 药理作用
      • （1）ALG选择性地与T淋巴细胞结合，在血清补体参与下，使外周血淋巴细胞裂解，对T、B细胞均有破坏作用，但对T细胞的作用较强或封闭淋巴细胞表面受体，使受体失去识别抗原的能力。
      • （2）能有效抑制各种抗原引起的初次免疫应答，对再次免疫应答作用较弱。
    • 临床应用：防治器官移植的排斥反应，可与硫唑嘌呤或糖皮质激素等合用预防肾移植排斥反应，临床还试用于白血病、多发性硬化症、重症肌无力及溃疡性结肠炎、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮等疾病。
    • 不良反应
      • 常见不良反应有寒战、发热、血小板减少、关节疾病和血栓性静脉炎。
      • 静脉注射可引起血清病及过敏性休克，还可引起血尿、蛋白尿，停药后消失。
  • 霉酚酸酯
    • 1．霉酚酸酯是霉酚酸（MPA）的酯类衍生物，在体内可水解为MPA，而MPA是次黄嘌呤单核苷磷酸脱氢酶（IMPDH）的抑制剂。
    • 2．可抑制T细胞和B细胞的增殖和抗体生成。
    • 3．能快速抑制单核巨噬细胞的增殖，减轻炎症反应。
    • 4．减少细胞黏附分子，抑制血管平滑肌的增生。
    • 5．免疫抑制作用的主要机制与MPA选择性、可逆性地抑制次黄嘌呤单核苷脱氢酶（IMPDH），从而抑制经典途径中嘌呤的合成，导致鸟嘌呤减少有关。
    • 6．主要用于肾移植和其他器官的移植，其不良反应为腹泻，减量或对症治疗可消除，无明显的肝、肾毒性。
• 免疫增强剂
  • 免疫佐剂
    • 1．卡介苗（BCG）是牛型结核杆菌的减毒活菌苗，为非特异性免疫增强剂。
    • 2．具有免疫佐剂作用，能增强巨噬细胞的吞噬功能，促进IL-1产生，促进T细胞增殖，增强抗体反应和抗体依赖性淋巴细胞介导的细胞毒性，增强自然杀伤细胞的活性。
    • 3．除用于预防结核病外，主要用于肿瘤的辅助治疗，如白血病、黑色素瘤和肺癌。
    • 4．近年来，也用于膀胱癌的术后灌洗，可预防肿瘤的复发。
    • 5．不良反应包括接种部位红肿、溃疡形成及过敏反应。
  • 干扰素
    • 1．干扰素（IFN）可分为IFN-αβ、IFN-y是免疫系统产生的细胞因子，现采用DNA重组技术生产重组人干扰素α-2a、α-2b、重组人干扰素y。
    • 2．干扰素具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用，IFN-α和IFN-β的抗病毒作用强于IFN-Y。
    • 3．IFN-y具有免疫调节作用，能活化巨噬细胞，表达组织相容性抗原，介导局部炎症反应。
    • 4．不良反应主要有发热、流感样症状及神经系统症状（嗜睡、精神紊乱），皮疹及肝功能损害。
    • 5．大剂量可致可逆性白细胞和血小板减少等。
  • 白细胞介素-2
    • 1．白细胞介素-2（IL-2）也称T细胞生长因子，系Th产生的细胞因子，现已能应用基因工程生产，称人重组白细胞介素-2。
    • 2．IL-2的主要功能，可诱导Th、Tc细胞的增殖。
    • 3．激活β细胞产生抗体，活化巨噬细胞。
    • 4．增强NK细胞和淋巴因子活化杀伤（LAK）细胞的活性，诱导干扰素的产生。
    • 5．临床主要用于治疗恶性黑色素瘤、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤等，可控制肿瘤的发展，减小肿瘤体积及延长生存时间，不良反应较常见，如发热、寒战、厌食、肌痛、关节痛以及神经系统症状。
  • 依他西脱
    • 1．依他西脱是由肿瘤坏死因子（TNF）受体的P75蛋白的膜外区与人IgG的Fc段融合构成的二聚体。
    • 2．依他西脱与血清中可溶性TNF-α和TNF-β有可较高的亲和力，可结合TNF-α和TNF-β，并由此阻断两者与细胞表面的TNF、受体的结合，抑制由TNF受体介导的异常免疫反应及炎症过程。
    • 3．主要用于治疗类风湿关节炎。
    • 4．不良反应主要是局部注射的刺激反应。
  • 转移因子
    • 1．是从健康人白细胞中提取的一种多核苷酸和低分子量多肽，无抗原性。
    • 2．可以将供体的细胞免疫信息转移给未致敏受体，使之获得供体样的特异性和非特异的细胞免疫功能，其作用可持续六个月，本品可起到佐剂作用。
    • 3．但不转移体液免疫，不起抗体作用。
    • 4．临床用于先天性和获得性免疫缺陷病的治疗，也试用于难以控制的病毒性和真菌感染及肿瘤辅助治疗。
  • 胸腺素
    • 1．是从胸腺中分离的一组活性多肽，少数已提纯，现已成功采用基因工程生物合成。
    • 2．可诱导T细胞分化成熟，还可调节成熟T细胞的多种功能，从而调节胸腺依赖性免疫应答反应。
    • 3．用于治疗胸腺依赖性免疫缺陷疾病（包括艾滋病），肿瘤及某些自身免疫性疾病和病毒感染。
    • 4．少数出现过敏反应。
  • 左旋咪唑
    • 1．系一种口服有效的免疫调节药物。
    • 2．可使低下的细胞免疫功能恢复正常，如增强或恢复免疫功能低下或缺陷者的迟发型皮肤过敏反应，促进植物血凝素（PHA）诱导的淋巴细胞增殖反应等。
    • 3．还能增强巨噬细胞的趋化和吞噬功能。
    • 4．其机制可能与提高淋巴细胞内环鸟苷酸（cGMP）水平，降低环腺苷酸（cAMP）水平有关。
    • 5．临床主要用于免疫功能低下者恢复免疫功能，可增强机体的抗病能力。
    • 6．可改善多种自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等免疫功能异常症状。
    • 7．不良反应主要有恶心、呕吐、腹痛等，少数有发热、头痛、乏力等现象，偶见有肝功能异常、白细胞及血小板减少等。