药理学-013麻zui药、镇静催眠药

药理学-013麻醉药、镇静催眠药学习笔记，适用于预习、复习的参照。适用于考前复习，也可以综合其他资料使用。

第13、14章 麻醉药、镇静催眠药

• 全身麻醉药
  • 吸入性麻醉药
    • 概述
      • 1．吸入性麻醉药是一类挥发性的液体或气体类药物。
      • 2．液体有乙醚、氟烷、异氟烷、恩氟烷等，气体有氧化亚氮。
      • 3．由呼吸道吸收进入体内，麻醉深度可通过对吸入气体中的药物浓度（分压）的调节加以控制，并可连续维持，满足手术的需要。
    • 作用机制
      • 1．类脂质学说认为，全麻药脂溶性较高，能溶入神经细胞胞膜的脂质层，引起胞膜物理化学性质改变，如膜蛋白（受体）及钠、钾通道等构象和功能发生改变。
      • 2．脂溶性越高，麻醉作用越强。
      • 3．用小剂量的全麻药就可以抑制或完全阻断脑干网状结构上行激动系统，使脑电活动减少，也使刺激感觉神经所引起的觉醒反应消失
      • 4．全麻药在中枢神经系统中有特异性的作用靶点，它们主要是配体门控性离子通道蛋白。
      • 5．中枢抑制性神经递质GABA的受体GABAA组成神经元膜上的Cl-通道，绝大多数的全麻药都可以与GABAA受体上的一些特殊位点结合，提高GABAA受体对GABA的敏感性，增加CI-通道开放，引起神经细胞膜的超极化，产生中枢抑制作用。
    • 体内过程
      • 1. 吸入性麻醉药都是挥发性液体或气体，脂溶性高，容易通过生物膜，经肺泡进入血液，然后分布转运至中枢神经（脑组织）系统。
      • 2．当中枢神经系统的吸入麻醉药达到一定的分压（浓度）时，临床的全麻状态即会产生。
      • 3．其浓度越高，全麻状态越深。
      • 4．全身麻醉药从肺吸收进入血液循环的速率除了受药物的理化性质（脂溶性）影响外，首先受吸入气体中的药物浓度影响。
      • 5．吸入气体中的全麻药浓度愈高，其吸收速率愈快。
      • 6．在一个大气压下能使50％病人痛觉消失的肺泡气体中，全麻药的浓度称为最小肺泡浓度(MAC)。
      • 7．各种吸入性全麻药都有恒定的MAC数值。
      • 8．某药的MAC数值越低，反映出该药物的麻醉作用越强。
    • 吸入性麻醉药的特性比较
    • 常用的药物
      • 麻醉乙醚
        • 为无色澄明易挥发的液体，有特异臭味，易燃易爆，易氧化生成过氧化物及乙醛，使毒性增加。麻醉浓度的乙醚对呼吸功能和血压几无影响，对心、肝、肾的毒性也小。乙醚尚有箭毒样作用，故肌肉松弛作用较强。但此药的诱导期和苏醒期较长，易发生麻醉意外。有臭味，刺激气管黏液分泌，引起术后肺炎。加上易燃、易爆，现代手术室已少用。但在野战、救灾等情况下仍有使用价值
      • 氟烷
        • 为无色透明液体，沸点50.2℃，不燃不爆，但化学性质不稳定。氟烷MAC仅为0.75％，麻醉作用强，血／气分布系数也较小，故诱导期短，苏醒快。但氟烷的肌肉松弛和镇痛作用较弱；使脑血管扩张，升高颅内压；增加心肌对儿茶酚胺的敏感性，诱发心律失常等。反复应用偶致肝炎或肝坏死，应予警惕。子宫肌松弛常致产后出血，禁用于难产或剖宫产病人
      • 恩氟烷
        • 是同分异构物，和氟烷比较，MAC稍大，麻醉诱导平稳、迅速和舒适，苏醒也快，肌肉松弛良好
      • 异氟烷
        • 不增加心肌对儿茶酚胺的敏感性。反复使用对肝无明显副作用，偶有恶心、呕吐。是目前较为常用的吸入性麻醉药
      • 七氟烷
        • 结构与异氟烷相似，其特点是血／气分布系数低，麻醉诱导和苏醒均较快
      • 氧化亚氮
        • 又名笑气，为无色、味甜、无刺激性液态气体，性质稳定，不燃不爆，在体内不代谢，绝大多数经肺以原型呼出。脂溶性低，血／气分配系数仅为0.47，诱导期短而苏醒快，患者感觉舒适愉快。镇痛作用强，对呼吸和肝、肾功能无不良影响。但对心肌略有抑制作用。氧化亚氮的MAC值超过100，麻醉效能很低。需与其他麻醉药配伍方可达满意的麻醉效果，主要用于诱导麻醉或与其他全身麻醉药配伍使用
  • 静脉麻醉药
  • 复合麻醉药
    • 麻醉前给药
      • 指病人进入手术室前应用的药物。手术前夜常用苯巴比妥或地西泮使病人消除紧张情绪。次晨再服地西泮使产生短暂记忆缺失。注射阿片类镇痛药，以增强麻醉效果，注射阿托品以防止唾液及支气管分泌所致的吸入性肺炎，并防止反射性心律失常
    • 基础麻醉
      • 进入手术室前给予大剂量催眠药，如巴比妥类等，使达深睡状态，在此基础上进行麻醉，可使药量减少，麻醉平稳。常用于小儿
    • 诱导麻醉
      • 应用诱导期短的硫喷妥钠或氧化亚氮，使迅速进入外科麻醉期，避免诱导期的不良反应，然后改用其他药维持麻醉
    • 合成肌松药
      • 在麻醉同时注射琥珀胆碱或筒箭毒碱类，以满足手术时肌肉松弛的要求
    • 低温麻醉
      • 合用氯丙嗪使体温在物理降温时下降至较低水平（28～30℃），降低心、脑等生命器官的耗氧量。以便于截断血流，进行心脏直视手术
    • 控制性降压
      • 加用短时作用的血管扩张药硝普钠或钙拮抗剂使血压适度适时下降，并抬高手术部位，以减少出血。常用于止血比较困难的颅脑手术
    • 神经安定镇痛术
      • 常用氟哌利多及芬太尼按50：1制成的合剂作静脉注射，使患者达到意识朦胧，自主动作停止，痛觉消失，适用于外科小手术。如同时加用氧化亚氮及肌松药则可达满意的外科麻醉，称为神经安定麻醉
• 局部麻醉药
  • 局麻作用及作用机制
    • 局麻作用
      • （1）一般规律是神经纤维末梢、神经节及中枢神经系统的突触部位对局麻药最为敏感，细神经纤维比粗神经纤维更易被阻断。
      • （2）对无髓鞘的交感、副交感神经节后纤维在低浓度时可显效。
      • （3）对有髓鞘的感觉和运动神经纤维则需高浓度才能产生作用。
      • （4）对混合神经产生作用时，首先痛觉消失，继之依次为冷觉、温觉、触觉、压觉消失，最后发生运动麻痹。
      • （5）进行蛛网膜下腔麻醉时，首先阻断自主神经，继而按上述顺序产生麻醉作用。
    • 作用机制
      • （1）阻止通透性的改变，使Na+在其作用期间内不能进入细胞。局麻药的作用机制主要是阻断电压门控性Na＇通道，使传导阻滞，产生局麻作用。
      • （2）局麻药具有亲脂性、非解离型是透入神经的必要条件，而透入神经后须转变为解离型带电的阳离子才能发挥作用。
  • 常用的局麻药
    • 普鲁卡因
      • 是常用的局麻药之一。对黏膜的穿透力弱。一般不用于表面麻醉，常局部注射用于浸润麻醉、传导麻醉、蛛网膜下腔麻醉和硬膜外麻醉。普鲁卡因在血浆中能被酯酶水解，转变为对氨苯甲酸（PABA）和二乙氨基乙醇，前者能对抗磺胺类药物的抗菌作用，故应避免与磺胺类药物同时应用。普鲁卡因也可用于损伤部位的局部封闭。有时可引起过敏反应，故用药前应做皮肤过敏试验，但皮试阴性者仍可发生过敏反应。对本药过敏者可用利氯普鲁卡因和利多卡因代替
    • 氯普鲁卡因
      • 采用化学修饰方法将普鲁卡因分子中对氨基苯甲酸的2位上用氯原子取代形成氯普鲁卡因，形成新一代局麻药，是酯类短效局麻药，有较强的抗光照、热稳定性和湿稳定性，可持续给药而无快速耐药性。氯普鲁卡因毒性较低，且其代谢产物不是引起过敏的物质，不需要做皮试，临床应用方便易行
    • 利多卡因
      • 又名赛罗卡因（xylocaine），是目前应用最多的局麻药。相同浓度下与普鲁卡因相比，利多卡因具有起效快、作用强而持久、穿透力强及安全范围较大等特点，同时无扩张血管作用及对组织几乎没有刺激性。可用于多种形式的局部麻醉，有全能麻醉药之称，主要用于传导麻醉和硬膜外麻醉。本药也可用于心律失常的治疗，对普鲁卡因过敏者可选用此药
    • 碳酸利多卡因
      • 是用碳酸氢钠调节盐酸利多卡因的pH值，并在二氧化碳饱和条件下制成的碳酸利多卡因灭菌水溶液，以28℃为临界点，28℃以下无结晶析出，因此，碳酸利多卡因应在较低室温使用，药液抽取后必须立即注射。由于释放CO2，与盐酸利多卡因相比，碳酸利多卡因具有麻醉起效快、阻滞完善所需时间短、对阻滞节段无影响、血药浓度安全范围窄等特点
    • 丁卡因
      • 又称地卡因（dicaine）。化学结构与普鲁卡因相似，属于脂类局麻药。本药对黏膜的穿透力强，常用于表面麻醉。以0.5％～1％溶液滴眼，无角膜损伤等不良反应。本药也可用于传导麻醉、腰麻和硬膜外麻醉。因毒性大，一般不用于浸润麻醉
    • 布比卡因
      • 又称麻卡因（marcaine），属酰胺类局麻药，化学结构与利多卡因相似，局麻作用较利多卡因强、持续时间长。本药主要用于浸润麻醉、传导麻醉和硬膜外麻醉
    • 左旋布比卡因
      • 为新型长效局麻药，作为布比卡因的异构体，理论及动物试验的证据证明具有相对较低的毒性
    • 罗哌卡因
      • 化学结构类似布比卡因，其阻断痛觉的作用较强而对运动的作用较弱，作用时间短，对心肌的毒性比布比卡因小，有明显的收缩血管作用。适用于硬膜外、臂丛阻滞和局部浸润麻醉。它对子宫和胎盘血流几乎无影响，故适用于产科手术麻醉
  • 局部麻醉方法
    • 表面麻醉
      • ①是将穿透性强的局麻药，根据需要涂于黏膜表面，使黏膜下神经末梢麻醉。
      • ②用于眼、鼻、口腔、咽喉、气管、食管和泌尿生殖道黏膜部位的浅表手术。
      • ③常选用丁卡因，如耳鼻喉科手术前咽喉喷雾法麻醉
    • 浸润麻醉
      • ①是将局麻药溶液注入皮下或手术视野附近的组织，使局部神经末梢麻醉。根据需要可在溶液中加少量肾上腺素，可减缓局麻药的吸收，延长作用时间。
      • ②浸润麻醉的优点是麻醉效果好，对机体的正常功能无影响。缺点是用量较大，麻醉区域较小，在做较大的手术时，因所需药量较大而易产生全身毒性反应。
      • ③可选用利多卡因、普鲁卡因传导麻醉
    • 传导麻醉
      • ①是将局麻药注射到外周神经干附近，阻断神经冲动传导，使该神经所分布的区域麻醉。阻断神经干所需的局麻药浓度较麻醉神经末梢所需的浓度高，但用量较小，麻醉区域较大，可选用利多卡因、普鲁卡因和布比卡因。
      • ②为延长麻醉时间，也可将布比卡因和利多卡因合用
    • 蛛网膜下腔麻醉
      • ①又称脊髓麻醉或腰麻（spinal anaesthesia），是将麻醉药注入腰椎蛛网膜下腔，麻醉该部位的脊神经根。首先被阻断的是交感神经纤维，其次是感觉纤维，最后是运动纤维。常用于下腹部和下肢手术。常用药物为利多卡因、丁卡因和普鲁卡因。药物在脊髓管内的扩散受病人体位、姿势、药量、注射力量和溶液比重的影响。普鲁卡因溶液通常比脑脊液的比重高。为了控制药物扩散，通常将其配成高比重或低比重溶液。如用放出的脑脊液溶解或在局麻药中加10％葡萄糖溶液，其比重高于脑脊液，用蒸馏水配制溶液的比重可低于脑脊液。病人取坐位或头高位时，高比重溶液可扩散到硬脊膜腔的最低部位，相反，如采用低比重溶液有扩散入颅腔的危险。
      • ②脊髓麻醉的主要危险是呼吸麻痹和血压下降，后者主要是由于静脉和小静脉失去神经支配后显著扩张所致，其扩张的程度由管腔的静脉压决定。静脉血容量增大时会引起心排血量和血压的显著下降，因此维持足够的静脉血回流心脏至关重要。可取轻度的头低位（10°～15°）或预先应用麻黄碱预防
    • 硬膜外麻醉
      • ①是将药液注入硬膜外腔，麻醉药沿着神经鞘扩散，穿过椎间孔阻断神经根。硬膜外腔终止于枕骨大孔，不与颅腔相通，药液不扩散至脑组织，无腰麻时头痛或脑脊膜刺激现象。但硬膜外麻醉用药量较腰麻大5～10倍，如误人蛛网膜下腔，可引起严重的毒性反应。硬膜外麻醉也可引起外周血管扩张、血压下降及心脏抑制，可应用麻黄碱防治。
      • ②常用药物为利多卡因、布比卡因及罗哌卡因等
    • 区域阵痛
      • ①外周神经阻滞技术及局麻药的发展为患者提供了更理想的围术期镇痛的有效方法，通常与阿片类药物联合应用，可减少阿片类药物的用量。
      • ②酰胺类局麻药如布比卡因、左旋布比卡因及罗哌卡因，在区域镇痛中运用最为广泛，尤其是罗哌卡因，具有感觉和运动阻滞分离的特点，使其成为区域镇痛的首选药
  • 吸收作用及不良反应
    • 吸收作用
      • 中枢神经系统
        • 1）局麻药对中枢神经系统的作用是先兴奋后抑制，初期表现为眩晕、惊恐不安、多言、震颤和焦虑，甚至发生神志错乱和阵挛性惊厥。
        • 2）中枢过度兴奋可转为抑制，之后病人可进入昏迷和呼吸衰竭状态。
        • 3）中枢抑制性神经元对局麻药比较敏感，由于中枢神经系统的兴奋以及抑制的不平衡，因而出现兴奋症状
        • 4）局麻药引起的惊厥是边缘系统兴奋灶向外周扩散所致，静脉注射地西泮可加强边缘系统GABA能神经元的抑制作用，防止惊厥发作。
      • 心血管系统
        • 1）局麻药对心肌细胞膜具有膜稳定作用，吸收后可降低心肌兴奋性，使心肌收缩力减弱，传导减慢，不应期延长
        • 2）多数局麻药可使小动脉扩张，血压下降，因此在血药浓度过高时可引起血压下降，甚至休克等心血管反应，偶有突发心室颤动而导致的死亡。
        • 3）高浓度局麻药对心血管的作用常发生在对中枢神经系统的作用之后，但少数情况下较低剂量也可出现严重的心血管反应。
        • 4）布比卡因较易发生室性心动过速和心室颤动，而利多卡因具有抗室性心律失常作用。
    • 变态反应
      • 较为少见，在少量用药后立即发生类似过量中毒的症状，出现荨麻疹、支气管痉挛及喉头水肿等症状
      • 一般认为酯类局麻药比酰胺类发生变态反应为多。
• 镇静催眠药
  • 苯二氮卓类
    • 概况
      • 1．苯二氮草类药物的基本化学结构为1,4苯并二氮草。
      • 2．苯二氮草衍生物，包括地西泮（安定）、氟西泮（氟安定）、氯氮草、奥沙西泮和三唑仑。
      • 3．按照各药作用持续时间的长短，苯二氮草类可分为长、中、短效三种类型。
    • 药理作用和临床应用
      • 1．抗焦虑作用。
      • 2．镇静催眠作用。
      • 3．抗惊厥、抗癫痫作用。
      • 4．中枢性肌肉松弛作用。
    • 作用机制
      • 1．哺乳动物和人的中枢神经系统中存在对苯二氮草具有高亲和力、立体特异性和可饱和性的结合位点。
      • 2．大多数苯二氮草类药物与苯二氮草结合位点的亲和力和它们的药理效应之间有良好的相关性，表明它们的中枢作用与苯二氮草结合位点有关
      • 3．苯二氮草结合位点的分布以皮质为最密，其次为边缘系统和中脑，再次为脑干和脊髓，提示苯二氮草结合位点的脑内定位与苯二氮草类药物的作用一致。
      • 4．苯二氮草结合位点的分布状况与中枢抑制性递质y-氨基丁酸（GABA）的GABAA受体的分布基本一致。
      • 5．苯二氮草类能增强GABA 能神经传递功能和突触抑制效应，还能增强GABA与GABAA受体相结合的作用。
      • 6．GABAA受体是氯离子通道的门控受体，由5个亚单位构成CI-通道。
      • 7．β亚单位上有GABA结合位点，当GABA与之结合时，CI-通道开放，CI-内流，使神经细胞超极化，产生突触后抑制效应。
      • 8．在α亚单位上则有苯二氮草结合位点，苯二氮草与之结合时，引起受体蛋白发生构象变化，促进GABA与GABAA受体的结合而使Cl-通道开放的频率增加，从而使更多的Cl-内流。
    • 不良反应
      • 1．治疗量连续用药可出现头晕、嗜睡、乏力等反应，长效类尤易发生。
      • 2．大剂量偶致共济失调。
      • 3．因可透过胎盘屏障和随乳汁分泌，孕妇和哺乳妇女忌用。
      • 4．苯二氮草类药物的过量中毒可用氟马西尼（安易醒）进行鉴别诊断和抢救。
      • 5．氟马西尼是苯二氮草结合位点的拮抗药，能特异性、竞争性地拮抗苯二氮草类衍生物与GABAA受体上特异性位点结合，但对巴比妥类和其他中枢抑制药引起的中毒无效。
    • 苯二氮卓类药物的化学结构
  • 巴比妥类作用与用途的比较
• 药理学 第13章 麻醉药 第14章 镇静催眠药