导图社区 药理学-002药物代谢动力学
药理学-002药物代谢动力学学习笔记，适用于预习、复习的参照。适用于考前复习，也可以综合其他资料使用。
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第2章 药物代谢动力学
概述
药物代谢动力学的定义：研究药物吸收、分布、代谢和排泄过程，并运用数学原理和方法阐述药物在机体内的量变规律，又称为药动学。
药物分子的跨膜转运
药物通过细胞膜的方式
滤过（水溶性扩散）
1.体内大多数细胞，如结膜、肠道、泌尿道等上皮细胞膜的水性通道很小，只允许分子量小的药物通过，而且只能是水溶性物质，可以是极性的，也可以是非极性的。
2．大多数毛细血管上皮细胞间的孔隙较大，故绝大多数药物均可经毛细血管上皮细胞间的孔隙滤过。
简单扩散（脂溶性扩散）
1．绝大多数药物按此种方式通过生物膜。
2．分子状态（非解离型）的药物疏水而亲脂，易通过细胞膜。
3．离子状态的药物极性高，不易通过细胞膜的脂质层，这种现象称为离子障。
载体转运
主动转运
（1）主动转运需要耗能，能量可直接来源于ATP的水解或是间接来源于其他离子的电化学梯度。
（2）对体内代谢物质和神经递质的转运以及通过干扰这些物质而产生括主动转运药理作用的药物有重要意义。
易化扩散
（1）不需要能量，不能逆电化学差转运，为被动转运。
（2）易化扩散可加快药物的转运速率。
影响药物通透细胞膜的因素
药物通过细胞膜的速度与可利用的膜面积大小成正相关。
Fick定律
（1）通透量（单位时间分子数)=(C1-C2)x面积x通透系数／厚度。
（2）药物通过细胞膜的速率与膜两侧的药物浓度差（C1-C2）、膜面积、药物分子的通透系数（药物分子的脂溶度）和细胞膜的厚度有关
药物的体内过程
吸收
口服
1．是最常用的给药途径。
2．特点：给药方便，且大多数药物能充分吸收。
3．服药时的饮水量、是否空腹、胃肠蠕动度、胃肠道的pH、药物颗粒的大小、与胃肠道内容物的理化性相互作用等可影响胃肠道对药物的吸收
首过消除
（1）也称首过代谢或首过效应。
（2）从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血循环前必先通过肝脏，如果肝脏对其代谢能力很强或由胆汁排泄的量大，使得进入全身血液循环内的有效药物量明显减少，这种作用称为首过消除。
（3）胃肠道外给药时，在到达作用部位或靶器官前，可在肺内排泄或代谢一部分药物，这也是一种首过消除，肺也因而成为一首过消除器官。
（4）首过消除作用强时，生物利用度则低。舌下给药很大程度可避免首过消除。
吸入
1．除气态麻醉药和其他一些治疗性气体经吸入给药外，容易气化的药物也可采用吸入途径给药。
2．有的药物难溶于一般溶剂，水溶液又不稳定，可制成极微细粉末以特制的吸入剂气雾吸入。
3．只要具有一定溶解度的气态药物即能经肺迅速吸收。气雾剂解除支气管痉挛为局部用药。
局部用药
1. 目的是在皮肤、眼、鼻、咽喉和阴道等部位产生局部作用。
2．有时也经直肠给药以产生局部抗炎作用，但大部分直肠给药是为了产生吸收作用。
舌下给药
1.可避免口服后被肝脏迅速代谢。
2．若舌下给药，由血流丰富的颊黏膜吸收，可直接进入全身循环，故应用比口服小得多的剂量即可有效。
注射给药
1. 作用发挥快。
2．最危险。
3．药物水溶液肌内注射时，既以简单扩散的方式通过毛细血管上皮细胞膜的脂质层，又以滤过的方式经很大的上皮细胞间隙进入血内，吸收快。
4．动脉内和鞘内注射均为特殊给药途径，用以在特定的靶器官产生较高的药物浓度。
分布
血浆蛋白结合率
1.[DP]/[PT]=D/(KD+[D])(D为游离型药物，DP为结合型药物，P1为血浆蛋白总量）。
2.决定血浆蛋白结合率的因素为游离型药物浓度、血浆蛋白量和药物与血浆蛋白的亲和力，即解离常数K。值的大小。
3．结合型药物DP不能跨膜转运，因为结合是可逆性的，当血浆中游离型药物的浓度随着分布、消除而降低时，结合型药物可释出游离药物
4．只有血浆蛋白结合率高、分布容积小、消除慢以及治疗指数低的药物，在临床上这种相互作用才有意义。
器官血流量
1. 药物由血液向器官组织的分布速度主要取决于该组织器官的血流量和膜的通透性。
2.首先分布到血流量大的脑组织发挥作用。
组织细胞结合
1. 脂肪组织是脂溶性药物的巨大储存库。
2.有的药物与组织可发生不可逆结合而引起毒性反应，如四环素与钙形成络合物储于骨骼及牙齿中能导致小儿生长抑制与牙齿变黄或畸形。
体液的pH和药物的解离度
1．在生理情况下细胞内液pH为7.0，细胞外液为7.4。
2．由于弱酸性药物在较碱性的细胞外液中解离增多，因而细胞外液浓度高于细胞内液，升高血液pH可使弱酸性药物由细胞内向细胞外转运，降低血液pH则使弱酸性药物向细胞内转移，弱碱性药物则相反。
药物的解离度
3．口服碳酸氢钠碱化血液可促进巴比妥类弱酸性药物由脑细胞向血浆转运。
4．碱化尿液可减少巴比妥类弱酸性药物在肾小管的重吸收，促进药物从尿中排出，为临床上抢救巴比妥类药物中毒的措施之一。
体内屏障
血-脑屏障
（1）脑组织内的毛细血管内皮细胞紧密相连，内皮细胞之间无间隙，且毛细血管外表面几乎均被星形胶质细胞包围。
（2）此屏障能阻碍许多大分子、水溶性或解离型药物通过，只有脂溶性高的药物才能以简单扩散的方式通过血-脑屏障。
胎盘屏障
（1）胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障。
（2）几乎所有的药物都能穿透胎盘进入胎儿体内。
（3）胎儿血液和组织内的药物浓度通常和母亲的血浆药物浓度相似。
血-眼屏障
（1）吸收入血的药物在房水、晶状体和玻璃体等组织的浓度远低于血液，此现象是由血-眼屏障所致的，故作用于眼的药物多以局部应用
（2）脂溶性或小分子药物比水溶性或大分子药物容易通过血-眼屏障。
代谢
作用
1. 药物作为一种异物进入体内后，机体要动员各种机制使药物发生化学结构的改变，即药物的转化或称生物转化又称药物代谢，从体内消除
2．药物经代谢后作用一般均降低或完全消失，但也有经代谢后药理作用或毒性反而增高者。
部位
1．肝脏是最主要的药物代谢器官。
2．绝大多数药物是通过特异性细胞酶催化的。
3．这些酶可能位于内质网、线粒体、胞质液、溶酶体、核膜和质膜上。
步骤
I期反应（phase I）：氧化、还原、水解反应。
①使大部分药物的药理活性灭活。
②但也有少数药物被活化而作用增强，甚至形成毒性的代谢产物。
II期反应（phase II）：结合反应是原形药物或其代谢产物与葡萄糖醛酸、硫酸等结合成无活性的、极性高的代谢物从肾排泄。
细胞色素P-450单氧化酶系：细胞色素P-450（CYP）是一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白的超家族。
①专一性低，对多种药物能产生反应。
②活性受某些化学物质的影响而增强或减弱。
③变异性大，有个体差异，受遗传、年龄及疾病等因素影响。
诱导与抑制
药酶诱导药
如苯巴比妥等，连续用药后除能加速自身代谢，产生耐受性，还能使其他多种药物代谢加快，药效减弱
药酶抑制药
如氯霉素等，用药后可使经肝药酶转化的药物代谢减慢，药物浓度增高甚至产生毒性
排泄
肾脏排泄
肾小球滤过
（1）肾小球毛细血管膜孔较大，除与血浆蛋白结合的结合型药物外，未结合的游离型药物及其代谢产物均可经肾小球滤过。
（2）滤过速度取决于药物分子量和血浆内药物的浓度。
肾小管分泌
（1）近曲小管细胞能以主动方式将药物自血浆分泌入肾小管内。
（2）除了特异性转运机制分泌葡萄糖、氨基酸外，肾小管细胞具有两种非特异分泌性转运机制分别分泌阴离子（酸性药物离子）和阳离子（碱性药物离子）。
注：黄嘌呤氧化酶通过催化次黄嘌呤和黄嘌呤生成尿酸，黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤及其代谢产物别黄嘌呤通过抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸生成而治疗痛风。
肾小管重吸收
（1）肾脏主要在远曲小管以被动扩散的方式对肾小管内药物进行重吸收。
（2）当尿液酸性增高时，碱性药物解离程度随之增高，重吸收减少，酸性药物重吸收则相反。
（3）当尿液碱性增高时，酸性药物解离程度随之增高，重吸收减少，碱性药物则相反。
消化道排泄
1．药物可通过胃肠道壁脂质膜自血浆内以被动扩散的方式排入胃肠腔内，位于肠上皮细胞膜上的P-糖蛋白也可直接将药物及其代谢产物直接从血液内分泌排入肠道。
2．当碱性药物在血内形成很高浓度时，消化道排泄途径十分重要。
3．被分泌到胆汁内的药物及其代谢产物经胆道及胆总管进入肠腔，然后随粪便排泄出去，经胆汁排入肠腔的药物部分可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环，这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称肝肠循环。
其他途径排泄
1．药物也可经汗液、唾液和泪液排泄，但量很少，不甚重要。
2．经这些途径的排泄主要依靠脂溶性分子型药物通过腺上皮细胞进行被动扩散，与pH有关。
3．药物也可经头发和皮肤排泄，但量很少，以高度敏感的方法测定这些组织内的有毒金属具有法医学意义。
药物消除动力学
一级消除动力学（恒比消除）
1．体内药物在单位时间内消除的药物百分率不变，也就是说，单位时间内消除的药物量与血浆药物浓度成正比。
2．一级动力学消除的药-时曲线，在坐标图上作图时呈曲线，在半对数坐标图上则为直线，呈指数衰减，故一级动力学过程也称线性动力学过程
3．反映药物在体内按一级动力学消除引起的血浆内药物浓度的衰减规律的方程式为：dC/dt=-keC。
4．C为体内可消除的药物；ke为消除速率常数，反映体内药物的代谢和排泄速率，负值表示药物经消除而减少；t为时间。
5．在t时的药量C1与初始药量时)C。的关系：lgC1=-ket/2.303+1gC。
6．将实验所得给药后相应时间的药物浓度在半对数坐标图上作图，可目测到一条消除直线，以最小二乘法算出斜率，根据斜率=-k/2.303求出k。值，根据回归方程求出该直线的截距即为IgCo。
零级消除动力学（恒量消除）
1．零级消除动力学是药物在体内以恒定的速率消除，即不论血浆药物浓度的高低，单位时间内消除的药物量不变
2．在半对数坐标图上的药-时曲线的下降部分呈曲线，又称非线性动力学。
3．通常是由药物在体内的消除能力达到饱和所致。
4．零级动力学的计算公式为:dC/dt=-ko
5．k。为零级消除速率常数，经积分得：C1=kot + Co,为一直线方程，表明体内药物消除速度与初始浓度无关。
6．一些药物在体内可表现为混合消除动力学，即在低浓度或低剂量时，按一级动力学消除，达到一定高浓度或高剂量时，因消除能力饱和，单位时间内消除的药物量不再改变，按零级动力学消除，如苯妥英钠、水杨酸、乙醇。
混合消除动力学
1．过程可用米-曼方程式表述：dC/dt=Vmax·C/(Km+C)
2．Vmax为最大消除速率；为米氏常数，是在50％最大消除速率时的药物浓度；C为药物浓度。
3．当K>＞C时，即体内药物消除能力远大于药物量时，C可以忽略不计，此时等dC/dt=-Vmax·C/Km即Vmax/Km=ke，而成为一级动力学消除
4．当C>＞Km，即体内药物量超过了机体的代谢能力，则Km可以忽略不计，此时dC/dt=-Vmax表明体内消除药物的能力达到饱和，机体在以最大能力消除药物，即为零级消除动力学过程。
药物代谢动力学重要参数
消除半衰期
1．药物消除半衰期（t1/2）是血浆药物浓度下降一半所需要的时间。
2．反映体内药物的消除速度。
3．按一级动力学消除的药物的（t1/2）计算：t1/2=1g2x2.303/ke=0.301x2.303/ke=0.693/ke
4．按一级动力学消除的药物,t1/2为一个常数，不受药物初始浓度和给药剂量的影响，仅取决于ke的值大小（ke为一级消除动力学的消除速率常数）
5．如将血药浓度的对数值对时间作图，可得一下行直线，即指数衰减曲线。
6. 根据t1/2可确定给药间隔时间
（1）一般来说，t1/2长，给药间隔时间长。
（2）t1/2短，给药间隔时间短。
（3）通常给药间隔时间约为一个t1/2
（4）t1/2过短的药物，若其毒性小，可加大剂量并使给药间隔时间长于t1/2，这样既可避免给药过频，又可在两次给药间隔内仍保持较高的血药浓度。
（5）若毒性大，治疗指数小，则可采用静脉滴注。
7．若按固定剂量、固定间隔时间给药或恒速静脉滴注，约经4～5个t1/2就基本达到稳态血药浓度。
8．零级动力学的血浆消除半衰期和血浆药物初始浓度成正比，即给药剂量越大，t1/2越长。
血浆清除率（plasma clearance,CL)
清除率是机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积，也就是单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除。CL=清除速率（RE)/Cp=Vdxke(L·h-1)
表观分布容积（apparent volumeof distributioion,Vd)
1．指静脉注射一定量药物待分布平衡后，按测得的血浆浓度计算该药所占的血浆容积。
2．Vd大的药物与组织蛋白结合多，主要分布于细胞内液和组织间液。
3．Vd小的药物与血浆蛋白结合多，多集中于血浆。
生物利用度
1．经任何给药途径给予一定剂量的药物后到达全身血循环内药物的百分率称生物利用度。
2．生物利用度＝=A/Dx100％（A为体内药物总量，D为用药剂量）。
3．生物利用度还有另外一个含义，即药物进入全身循环的速度。
4．应用不同剂型的药物后，在血内达到最高浓度的时间先后反映了生物利用度的速度差异。
生物等效性
（1）如果药品含有同一有效成分，而且剂量、剂型和给药途径相同，则它们在药学方面应是等同的。
（2）两个药学等同的药品，若它们所含的有效成分的生物利用度无显著差别，则称为生物等效。
（3）因为生物利用度表示药物进入人体体循环内的速度和数量，所以它是含量相同的不同制剂能否产生相同的治疗效应，亦即是否具有生物等效性的依据。
（4）不同药厂生产的同一种剂型的药物，甚至同一个药厂生产的同一种药品的不同批产品，生物利用度可以有很大的差别。
（5）不同药物制品的生物不等效性是临床中值得注意的问题，特别是治疗指数低或量-效曲线陡的药物，如苯妥英、地高辛。
药理学 第2章 药物代谢动力学
