药理学-029作用于血液及造血器官的药物（完整版）

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第29章 作用于血液及造血器官的药物

• 第一节 抗凝血药
  • 一、肝素
    • 1．临床应用
      • （1）血栓栓塞性疾病。
      • （2）弥散性血管内凝血（DIC）。
      • （3）防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后血栓形成。
      • （4）体外抗凝。
    • 2．不良反应
      • （1）主要不良反应是自发性出血，表现为各种黏膜出血、关节腔积血和伤口出血等。
      • （2）长期应用可致骨质疏松和骨折。
      • （3）还可发生短暂性的血小板减少症。
    • 3．禁忌证：对肝素过敏、有出血倾向、血友病、血小板功能不全和血小板减少、紫癜、严重高血压、细菌性心内膜炎、肝肾功能不全、溃疡病、颅内出血、活动性肺结核、孕妇、先兆流产、产后、内脏肿瘤、外伤及术后等禁用。
  • 二、低分子量肝素
    • 1．低分子量肝素（LMWH）指分子质量低于6.5kDa的肝素，可由普通肝素直接分离而得或由普通肝素降解后再分离而得。
    • 2．LMWH具有选择性抗凝血因子Xa活性，而对凝血酶及其他凝血因子影响较小的特点。
    • 3．肝素对凝血酶发挥作用，须与凝血酶和AT-III三者结合形成复合物，对Xa灭活则只需与AT-III结合。
    • 4．LMWH分子链较短，不能与AT-III和凝血酶同时结合形成复合物，因此主要对Xa发挥作用。
    • 5．LMWH可引起出血、血小板减少、低醛固酮血症伴高钾血症、皮肤坏死、过敏反应和暂时性转氨酶升高等不良反应。
  • 三、香豆素类
    • 1．药理作用
      • （1）香豆素类是维生素K拮抗剂，抑制维生素K在肝由环氧化物向氢醌型转化，从而阻止维生素K的反复利用。
      • （2）维生素K是γ-羧化酶的辅酶，其循环受阻则影响含有谷氨酸残基的凝血因子II、VI、IX、X的前体、抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S的γ-羧化作用，使这些因子停留于无凝血活性的前体阶段，从而影响凝血过程。
      • （3）对已经γ-羧化的上述因子无抑制作用。
      • （4）香豆素类体外无效，在体内也需在原有的凝血因子II、VI、IX、X、抗凝血蛋白C和S耗竭后才发挥抗凝作用。
    • 2．临床应用
      • （1）主要口服用于防治血栓栓塞性疾病。
      • （2）与抗血小板药合用，可减少外科大手术、风湿性心脏病、人工瓣膜置换术后的静脉血栓的发生率。
    • 3 不良反应
      • （1）应用过量易致自发性出血，最严重者为颅内出血，应严密观察。
      • （2）华法林能通过胎盘屏障，可引起出血性疾病。
      • （3）华法林可影响胎儿骨骼和血液蛋白质的γ-羧化作用，影响胎儿骨骼正常发育。
    • 4．药物相互作用
      • （1）阿司匹林、保泰松等使血浆中游离香豆素类浓度升高，抗凝作用增强。
      • （2）降低维生素K生物利用度的药物或各种病理状态导致胆汁减少均可增强香豆素类的作用。
      • （3）广谱抗生素抑制肠道产生维生素K的菌群，减少维生素K的生成，增强香豆素类的作用。
      • （4）肝病时，因凝血因子合成减少也可增强其作用。
      • （5）肝药酶诱导剂苯巴比妥、苯妥英钠、利福平等能加速香豆素类的代谢，降低其抗凝作用。
• 第二节 纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药
  • 一、纤维蛋白溶解药
    • 1．链激酶
      • （1）其溶解血栓的机制是与内源性纤维蛋白溶酶原结合成复合物，并促使纤维蛋白溶酶原转变为纤溶酶，纤溶酶可迅速水解血栓中的纤维蛋白，导致血栓溶解。
      • （2）主要用于治疗血栓栓塞性疾病。
      • （3）禁用于出血性疾病、新近创伤、消化道溃疡、伤口愈合中及严重高血压的患者。
    • 2．尿激酶
      • （1）尿激酶可直接激活纤维蛋白溶酶原转变为纤溶酶，发挥溶血栓作用。
      • （2）适应证和不良反应及禁忌证同链激酶。
      • （3）尿激酶无抗原性，不引起过敏反应，可用于对链激酶过敏者。
  • 二、纤维蛋白溶解抑制药-氨甲苯酸
    • 1．氨甲苯酸（PAMBA）又称对羧基苄胺，能竞争性抑制纤维蛋白溶酶原激活因子，使纤维蛋白溶酶原不能转变为纤溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解，产生止血作用。
    • 2．主要用于纤维蛋白溶解所致的出血，如肺、肝、胰、前列腺、甲状腺及肾上腺等手术所致的出血及产后出血、前列腺肥大出血、上消化道出血等，因这些脏器及尿内存有较大量纤维蛋白溶酶原激活因子。
    • 3．对癌症出血、创伤出血及非纤维蛋白溶解引起的出血无止血效果。
    • 4．PAMBA不良反应少，但应用过量可致血栓，并可能诱发心肌梗死。
• 第三节 抗血小板药
  • 一、抑制血小板代谢的药物
    • （一）环氧酶抑制药--阿司匹林
    • （二）TXA2合成酶抑制药和TXA2受体阻断药
      • 1．TXA2合成酶抑制药可抑制TXA2的形成，导致环内过氧化物（PGG2、PGH2）蓄积，从而促进PGI2生成。
      • 2．利多格雷
        • （1）利多格雷为强大的TXA2合成酶抑制药并具有中度的TXA2受体拮抗作用，对血小板血栓和冠状动脉血栓的作用比水蛭素及阿司匹林更有效。
        • （2）对急性心肌梗死患者的血管梗死率、复灌率及增强链激酶的纤溶作用等与阿司匹林相当。
    • （三）磷酸二酯酶抑制药-双嘧达莫
      • 1．双嘧达莫又称潘生丁。
      • 2．双嘧达莫对胶原、ADP、肾上腺素及低浓度凝血酶诱导的血小板聚集有抑制作用，在体内外均有抗血栓作用。
      • 3．还可延长缩短了的血小板生存时间。
      • 4．机制
        • （1）抑制磷酸二酯酶的活性，增加细胞内cAMP含量。
        • （2）增强PGI2活性。
        • （3）激活腺苷的活性，进而激活腺苷酸环化酶的活性，使cAMP增多。
        • （4）轻度抑制血小板的环氧酶，使TXA2合成减少。
        • （5）促进血管内皮细胞PGI2的生成。
      • 5．主要用于血栓栓塞性疾病、人工心脏瓣膜置换术后，防止血小板血栓形成。
      • 6．可阻抑动脉粥样硬化早期的病变过程。
  • 二、阻碍ADP介导的血小板活化的药物-噻氯匹定
    • 1．能选择性及特异性干扰ADP介导的血小板活化，不可逆地抑制血小板聚集和黏附。
    • 2．与阿司匹林不同，噻氯匹定抑制ADP诱导的α-颗粒分泌（α-颗粒含有黏联蛋白、纤维酶原、有丝分裂因子等物质），噻氯匹定还有抑制ADP诱导的血小板膜GPIIb／IIa受体复合物与纤维酶原结合位点的暴露，因而可抑制血小板聚集。
    • 3．噻氯匹定是血小板活化、黏附和α-颗粒分泌的抑制药。
    • 4．主要用于预防脑卒中、心肌梗死及外周动脉血栓性疾病的复发，疗效优于阿司匹林。
    • 5．不良反应常见恶心、腹泻、中性粒细胞减少等。
  • 三、凝血酶抑制药
    • 1．凝血酶是最强的血小板激活剂。
    • 2．根据药物对凝血酶的作用位点可分为
      • （1）双功能凝血酶抑制药，如水蛭素可与凝血酶的催化位点和阴离子外位点结合。
      • （2）阴离子外位点凝血酶抑制药，仅能通过催化位点或阴离子外位点与凝血酶结合，发挥抗凝血酶作用。
  • 四、血小板膜糖蛋白IIb／IIIa受体阻断药
    • 1．阿昔单抗（abciximab）是较早的PGIIb／IIa受体单克隆抗体，抑制血小板聚集作用明显，对血栓形成、溶栓治疗以及预防血管再闭塞有明显的治疗作用。
    • 2．以后相继开发出非肽类GPIIb／IIIa受体拮抗药，如lamifiban、tirofiban；可供口服的有 xemilofiban、fradafi-ban和sibrafiban。
    • 3．对急性心肌梗死、溶栓治疗、不稳定型心绞痛和血管成形术后再梗死效果良好。
• 第四节 促凝血药
  • 一、维生素K
    • 1．药理作用
      • （1）维生素K的主要作用是参与肝合成凝血因子II、VII、IX、X、抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S。
      • （2）维生素K是γ-羧化酶的辅酶，可促进这些凝血因子前体蛋白分子氨基末端谷氨酸残基的y-羧化作用，使这些因子具有活性，与Ca2+结合，再与带有大量负电荷的血小板磷脂结合，使血液凝固正常进行。
    • 2．临床应用
      • （1）主要用于梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻、早产儿、新生儿出血等患者及因香豆素类、水杨酸类药物或其他原因导致的凝血酶原过低而引起的出血。
      • （2）可用于预防长期应用广谱抗生素继发的维生素K缺乏症。
    • 3．不良反应
      • （1）维生素K毒性低，静脉注射维生素K1速度快时，可产生面部潮红、出汗、血压下降，甚至可发生虚脱。
      • （2）维生素K3和维生素K4常导致胃肠道反应，引起恶心、呕吐等，较大剂量可致新生儿、早产儿出现溶血性贫血，高胆红素血症及黄疸，对红细胞缺乏葡糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）的特异质者也可诱发急性溶血性贫血。
      • （3）肝功能不良者应慎用。
  • 二、凝血酶
    • 1．直接作用于血液中的纤维蛋白原，使其转变为纤维蛋白，发挥止血作用。
    • 2．有促进上皮细胞的有丝分裂，加速创伤愈合的作用。
    • 3．通常用于止血困难的小血管、毛细血管以及实质性脏器出血的止血，也用于创面、口腔、泌尿道以及消化道等部位的止血，还可缩短穿刺部位的出血时间。
• 第五节抗贫血药及造血细胞生长因子
  • 一、抗贫血药
    • （一）铁剂
      • 1．铁的吸收与储存
        • （1）铁的吸收部位主要在十二指肠及空肠上段。
        • （2）临床上常用硫酸亚铁、枸橼酸铁铵和右旋糖酐铁等作为口服补铁剂。
        • （3）吸收进入肠黏膜的铁，根据机体需要或直接进入骨髓供造血使用或与肠黏膜去铁蛋白结合以铁蛋白的形式储存。
      • 2．药理作用
        • （1）铁是红细胞成熟阶段合成血红素必不可少的物质。
        • （2）吸收到骨髓的铁，吸附在有核红细胞膜上并进入细胞内的线粒体，与原卟啉结合，形成血红素。后者再与珠蛋白结合，形成血红蛋白。
      • 3．临床应用
        • （1）治疗失血过多或需铁增加所致的缺铁性贫血，疗效极佳。
        • （2）为使体内铁储存恢复正常，待血红蛋白正常后尚需减半量继续服药2～3个月。
      • 4．不良反应
        • （1）铁制剂刺激胃肠道可引起恶心、呕吐、上腹部不适、腹泻等，Fe3+较Fe2+多见。
        • （2）可引起便秘，这可能是因与肠蠕动生理刺激物硫化氢结合后，减弱了肠蠕动所致。
    • （二）叶酸
      • 1．叶酸用于治疗各种巨幼红细胞性贫血。
      • 2．由于营养不良或婴儿期、妊娠期对叶酸的需要量增加所致的营养性巨幼红细胞性贫血，治疗时，以叶酸为主，辅以维生素B12效果良好。
      • 3．对叶酸对抗药甲氨蝶呤、乙胺嘧啶等所致的巨幼红细胞性贫血，因二氢叶酸还原酶受抑制，四氢叶酸生成障碍，故需用亚叶酸钙治疗
  • 二、造血细胞生长因子
    • （一）红细胞生成素
      • 1．红细胞生成素（EPO）对多种原因引起的贫血有效，其最佳适应证为慢性肾功能衰竭所致的贫血，对骨髓造血功能低下、肿瘤化疗、艾滋病药物治疗引起的贫血也有效。
      • 2．EPO不良反应少，主要不良反应为与红细胞快速增加以及与血黏滞度增高有关的高血压，血凝增强等。
    • （二）粒细胞集落刺激因子
      • 1．用于自体骨髓移植及肿瘤化疗后出现严重中性粒细胞缺乏的患者。
      • 2．大剂量过久使用，可产生轻、中度骨痛，皮下注射可有局部反应。
    • （三）沙格司亭（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）
      • 1．沙格司亭主要用于骨髓移植、肿瘤化疗、某些脊髓造血不良、再生障碍性贫血及与艾滋病有关的中性粒细胞缺乏症。
      • 2．可引起骨痛、不适、发热、腹泻、呼吸困难、皮疹等不良反应。
      • 3．首次静脉滴注时可出现潮红、低血压、呕吐、呼吸急促等症状。
• 第六节血容量扩充药-右旋糖酐
  • 1．药理作用
    • （1）右旋糖酐分子量较大，能提高血浆胶体渗透压，从而扩充血容量，维持血压。
    • （2）作用强度与维持时间依中、低、小分子量而逐渐降低。
    • （3）低、小分子量右旋糖酐阻止红细胞和血小板集聚及纤维蛋白聚合，降低血液黏滞性，并对凝血因子II有抑制作用，从而改善微循环。
    • （4）右旋糖酐具有渗透性利尿作用。
  • 2．临床应用
    • （1）各类右旋糖酐主要用于低血容量性休克，包括急性失血、创伤和烧伤性休克。
    • （2）低分子和小分子右旋糖酐改善微循环作用较佳，用于中毒性、外伤性及失血性休克，可防止休克后期DIC。
    • （3）也可用于防治心肌梗死及心绞痛、脑血栓形成、血管闭塞性脉管炎和视网膜动静脉血栓等。
  • 3．不良反应
    • （1）偶见过敏反应，如发热、荨麻疹等。
    • （2）偶见血压下降、呼吸困难等严重反应。
    • （3）连续应用时，制剂中的少量大分子右旋糖酐蓄积可致凝血障碍和出血。
    • （4）禁用于血小板减少症、出血性疾病、血浆中纤维酶原低下等。
    • （5）心功能不全和肺水肿及肾功能不佳者慎用。
• 药理学 第29章 作用于血液及造血器官的药物