导图社区 药理学-021离子通道概论及钙通道阻滞药
药理学、（1）含有-SH基团的卡托普利可产生味觉障碍、皮疹与白细胞缺乏等与其他含-SH的药物（如青霉胺）相似的反应。（2）皮疹多为瘙痒性丘疹，常发生于用药几周内，继续服药常可自行消退。
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离子通道概论及钙通道阻滞药
第一节 离子通道的分类
（一）钠通道
1．电压依赖性。
2．激活和失活速度快。
3．有特异性激活剂和阻滞剂：激活剂为树蛙毒素（BTX）和木藜芦毒素（GTX），阻断剂为河豚毒素（TTX）和蛤蚌毒素等。
（二）钙通道
2．激活速度缓慢。
3．对离子的选择性较低，在Ca2+浓度下降时，也允许Na+通过。
（三）钾通道
1．是选择性允许K+跨膜通过的离子通道。
2．是目前发现的亚型最多、作用最复杂的一类离子通道。
3．广泛分布于骨骼肌、神经、心脏、血管、气管、胃肠道、血液及腺体等细胞。
4．钾通道在调节细胞的膜电位和兴奋性以及平滑肌舒缩活性中起重要作用。
第二节 作用于离子通道的药物
一、作用于钠通道的药物
1．作用于钠通道的药物主要是钠通道阻滞药，临床常用的有局部麻醉药，抗癫痫药和I类抗心律失常药。
2．临床上使用的I类抗心律失常药为一类重要的作用于钠通道的抗心律失常药。
二、作用于钾通道的药物
（一）钾通道阻滞药
1．磺酰脲类降糖药
（1）磺酰脲类降糖药主要阻滞ATP敏感钾通道（KATP）而发挥药理作用。
（2）该类药物分为三代
a）第一代有甲苯磺丁脲（甲磺丁脲，甲糖宁，tolbutamide，D860）、氯磺丙脲。
b）第二代有格列本脲（优降糖，glibenclamide）、格列吡嗪（glipizide)。
c）第三代有格列齐特（达美康，gliclazide）。
（3）磺酰脲类PCBs（如甲磺丁脲、优降糖等）能特异地阻滞胰岛B细胞膜上的ATP敏感钾通道，使膜去极化，促进电压依赖性钠通道开放而增加细胞内Ca2+的浓度。
（4）刺激B细胞分泌胰岛素，临床上用于治疗轻中型糖尿病。
2．新的III类抗心律失常药物
（1）新的III类抗心律失常药均为特异性PCBs，目前对已用于临床及正在开发的新的皿类PCBs，研究较多的为索他洛尔、Dofetilide、E-4031及 RP58866等。
（2）该类药物大多为甲磺酰脲类及其衍生物。
（3）该类药物作用于心肌细胞膜，可降低细胞膜K+电导，减少K+外流，延长动作电位二期及三期复极，从而延长动作电位的时程（APD）和有效不应期（ERP）。
（二）钾通道开放药
1．药理作用
（1）细胞膜电位更负，电压依赖性钙通道不易开放。
（2）K+持续外流，可对抗神经递质及激素所致的去极化。
（3）超极化可阻止胞内Ca2+储存部位对Ca2+的重摄取、储存和释放。
（4）促Na+-Ca2+交换，排出Ca2+，从而使细胞内Ca2+下降。
2．临床应用
（1）高血压。
（2）心绞痛和心肌梗死。
（3）心肌保护作用。
（4）充血性心衰。
第三节钙通道阻滞药
一、钙通道阻滞药分类
1.1987年WHO药分类
（1）选择性钙通道阻滞药
1）I类：维拉帕米。
2）II类：硝苯地平。
3）III类：地尔硫草类。
表21-1钙通道阻滞剂分类
（2）非选择性钙通道阻滞药
1）IV类：氟桂利嗪类。
2）V类：普尼拉明类。
3）VI类：其他。
2.1992年国际药理学联合会
（1）I类选择性作用于L型钙通道的药物。
（2）II类选择性地作用于其他电压依赖性钙通道的药物。
（3）III类非选择性钙通道调节药。
3．按应用的时间先后分类，分为三代
（1）第一代钙通道阻滞药
1）自维拉帕米、硝苯地平、地尔硫草问世以来，立即成为一线的心血管药物，其疗效稳定，不良反应少。
2）第一代对心肌电生理有显著作用，除降压外，还抑制心肌收缩力，延长房室传导时间。
（2）第二代钙通道阻滞药
1）该类药物具有高度的血管选择性以及性质稳定、疗效确切等特点。
2）代表药物有非洛地平、尼莫地平、尼群地平、尼卡地平等。
（3）第三代钙通道阻滞药
1）该类药物除了具有高度的血管选择性外，还兼具半衰期长、作用持久的特点。
2）代表药物有普尼地平、氨氯地平及苄普地尔等。
二、钙通道阻滞药的药理作用及临床应用
（一）药理作用
1．对心肌的作用
（1）负性肌力作用
1）使心肌细胞内Ca2+量减少，因而呈现负性肌力作用。
2）降低心肌耗氧量。
3）还能舒张血管平滑肌，降低血压，继而使整体动物中交感神经活性反射性增高，抵消部分负性肌力作用。
（2）负性频率和负性传导作用
1）窦房结和房室结等慢反应细胞的0相去极和4相缓慢去极均是由Ca2+内流所引起，它们的传导速度和自律性由Ca2+内流所决定，因而钙通道阻滞药能减慢房室结的传导速度，降低窦房结的自律性，而减慢心率。
2）此作用是钙通道阻滞药治疗室上性心动过速的理论基础。
2．对平滑肌的作用
（1）血管平滑肌
1）主要舒张动脉，对静脉影响较小。
2）舒张外周血管，解除其痉挛，可用于治疗外周血管痉挛性疾病。
（2）其他平滑肌：对支气管平滑肌的松弛作用较为明显，较大剂量也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌。
3．抗动脉粥样硬化作用
（1）减少钙内流，减轻了Ca2+超载所造成的动脉壁损害。
（2）抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质的合成，可增加血管壁顺应性。
（3）抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。
（4）硝苯地平可因增加细胞内cAMP的含量，提高溶酶体酶及胆固醇酯的水解活性，有助于动脉壁脂蛋白的代谢，从而降低细胞内胆固醇水平
4．对红细胞和血小板结构与功能的影响
（1）对红细胞影响
1）细胞能量代谢障碍，钙泵活动降低，细胞内Ca2+增加，超量Ca2+使ATP合成减少，分解增加，两者形成恶性循环。
2)Ca2+增加，膜的脆性增加，在外界因素作用下容易发生溶血。
3）钙通道阻滞药抑制Ca2+内流，并保护钠、钙泵的活性，减轻Ca2+超负荷对红细胞的损伤。
（2）对血小板活化的抑制作用
1）血小板膜表面含有受体调控的钙通道和电压调控的钙通道，调节Ca2+的内流，并受Ca2+-Mg2+-ATP酶与Na+、Ca2+交换泵的调节。
2）血小板被激活后，钙通道开放→Ca2+浓度升高→肌动蛋白收缩→膜受体暴露。
3）钙通道阻滞药阻滞钙通道，减少Ca2+内流，抑制血小板聚集与活性产物的合成释放。
4）钙通道阻滞药促进膜磷脂的合成，稳定血小板膜。
5．对肾脏功能的影响
（1）钙通道阻滞药的舒张血管和降低血压的作用，与已知的舒张血管药物不同，不伴有水、钠潴留作用。
（2）在高血压病人，二氢吡啶类药物如尼卡地平和非洛地平在降低血压的同时，能明显增加肾血流量，但对肾小球滤过作用影响小。
（3）钙通道阻滞药有排钠利尿作用，而且这种作用与影响肾小管对电解质的转运有关。
（二）临床应用
1．高血压
（1）二氢吡啶类药物（如硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平等）扩张外周血管的作用较强，用于控制严重高血压患者。
（2）维拉帕米和地尔硫草可用于轻度及中度高血压患者。
（3）对兼有冠心病的患者，以选用硝苯地平为宜。
（4）伴有脑血管病的患者可用尼莫地平进行治疗。
（5）伴有快速型心律失常者最好选用维拉帕米。
（6）与β受体阻断药普萘洛尔合用，以消除硝苯地平因扩血管作用所产生的反射性心动过速。
（7）可与利尿药合用以消除扩血管药可能引起的水钠潴留，并加强其降压效果。
2．心绞痛
（1）变异型心绞痛
1）常在休息时（如夜间或早晨）发作，由冠状动脉痉挛所引起。
2）硝苯地平疗效最佳。
（2）稳定型（劳累型）心绞痛
1）钙通道阻滞药通过舒张冠状动脉，减慢心率，降低血压及心肌收缩性而发挥治疗效果。
2）三代钙通道阻滞药均可使用。
（3）不稳定型心绞痛
1）较为严重，昼夜都可发作，由动脉粥样硬化斑块形成或破裂及冠状动脉张力增高所引起。
2）维拉帕米和地尔硫草疗效较好，硝苯地平宜与β受体阻断药合用。
3．心律失常
（1）治疗室上性心动过速及后去极触发活动所致的心律失常有良好的效果。
（2）维拉帕米和地尔硫草减慢心率作用较明显。
（3）硝苯地平治疗较差，甚至可反射性地加速心率，因而不用于治疗心律失常。
4．脑血管疾病
（1）尼莫地平、氟桂利嗪等钙通道阻滞药能较显著地舒张脑血管，增加脑血流量。
（2）对短暂性脑缺血发作、脑血栓形成及脑栓塞等有效。
5．其他
（1）可用于外周血管痉挛性疾病，预防动脉粥样硬化的发生。
（2）用于支气管哮喘、偏头痛等。
（三）不良反应
1．钙通道阻滞药相对比较安全，但由于这类药物的作用广泛，选择性相对较低。
2．不良反应与其钙通道阻滞、血管扩张以及心肌抑制等作用有关。
3．一般不良反应有颜面潮红、头痛、眩晕、恶心、便秘等。
4．严重不良反应有低血压、心动过缓和房室传导阻滞以及心功能抑制等。
三种不同类型的钙通道阻滞药对心血管作用的比较见表21-2。
表21-2 三种不同类型的钙通道阻滞药对心血管作用比较
药理学 021 离子通道概论及钙通道阻滞药
