药理学-035肾上腺皮质激素类药物

药理学。详细的总结了糖皮质激素，盐皮质激素，促皮质素及皮质激素抑制药。帮助小伙伴快速掌握病理学肾上腺皮质激素类药物的内容点！

肾上腺皮质激素类药物

• 第一节 糖皮质激素
  • 一、药理作用及作用机制
    • 1．对代谢的影响
      • （1）糖代谢
        • 1）促进糖原异生，特别是利用肌肉蛋白质代谢中的一些氨基酸及其中间代谢产物作为原料合成糖原。
        • 2）减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程，有利于中间代谢产物（如丙酮酸和乳酸等）在肝脏和肾脏再合成葡萄糖，增加血糖的来源。
        • 3）减少机体组织对葡萄糖的利用。
      • （2）蛋白质代谢
        • 1）糖皮质激素能加速胸腺、肌肉、骨等组织蛋白质分解代谢，增高尿中氮的排泄量，造成负氮平衡。
        • 2）大剂量糖皮质激素还能抑制蛋白质合成。
      • （3）脂质代谢
        • 1）短期使用对脂质代谢无明显影响。
        • 2）大剂量长期使用可增高血浆胆固醇，激活四肢皮下的脂酶，促使皮下脂肪分解，重新分布在面部、上胸部、颈背部、腹部和臀部，形成向心性肥胖，表现为“满月脸，水牛背”。
      • （4）核酸代谢
        • 1）氢化可的松可诱导合成某种特殊的mRNA，表达一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质，从而抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等能源物质的摄取，以致细胞合成代谢受到抑制。
        • 2）但是皮质激素又能促进肝细胞中其他多种RNA及某些酶蛋白的合成，进而影响多种物质的代谢。
      • （5）水和电解质代谢
        • 1）有一定盐皮质激素样保钠排钾作用，但较弱。
        • 2）它能增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素的作用，减少肾小管对水的重吸收，故有利尿作用。
        • 3）长期用药将造成骨质脱钙，这可能与减少小肠对钙的吸收和抑制肾小管对钙的重吸收，从而促进尿钙排泄有关。
    • 2．允许作用
      • （1）糖皮质激素对有些组织细胞虽无直接活性，但可给其他激素发挥作用创造有利条件，称为允许作用。
      • （2）例如，糖皮质激素可增强儿茶酚胺的血管收缩作用和高血糖素的血糖升高作用等。
    • 3．抗炎作用
      • （1）炎症初期，能增高血管的紧张性、减轻充血、降低毛细血管的通透性，同时抑制白细胞浸润及吞噬反应，减少各种炎症因子的释放。
      • （2）炎症后期，糖皮质激素通过抑制毛细血管和成纤维细胞的增生，抑制胶原蛋白、黏多糖的合成及肉芽组织增生，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症。
      • （3）炎症反应是机体的一种防御性反应，炎症后期的反应更是组织修复的重要过程。因此，糖皮质激素若使用不当可致感染扩散、创面愈合延迟。
      • （4）作用的基本机制是基因效应
        • 1）激素作为一种脂溶性分子，易于通过细胞膜进入细胞，与胞质内的糖皮质激素受体（GR）结合。
        • 2）GR存在GRα和GRβ两种亚型，两者的主要区别在于羧基端激素结合域不同。
        • 3）GRa活化后产生经典的激素效应，而GRβ不具备与激素结合的能力，作为GRα拮抗体而起作用。
        • 4）对激素不敏感的哮喘病人可见GRβ表达升高。
        • 5）未活化的GRα在胞质内与热休克蛋白90等结合成一种大的复合体。
        • 6）这是一种三维结构，防止GRα对DNA产生作用。
        • 7）这种复合体与激素结合后，构型发生变化，HSP90等成分与GRα分离，随之类固醇-受体复合体易位进入细胞核，在细胞核内与特异性DNA位点即靶基因的启动子序列的糖皮质激素反应元件（GRE）或负性糖皮质激素反应元件（nGRE）相结合，影响基因转录，相应地引起转录增加或减少，改变介质相关蛋白的水平，进而对炎症细胞和分子产生影响而发挥抗炎作用。
      • （5）对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响
        • 1）诱导脂皮素1的生成，继之抑制磷脂酶A2，影响花生四烯酸代谢的连锁反应，和白三烯类（LTA4、LTB4、LTC4和LTD4）等减少，从而使炎症介质PGE2、PGI2产生抗炎作用。
        • 2）抑制诱导型NO合酶和环氧化酶2（COX-2）等的表达，从而阻断相关介质的产生，发挥抗炎作用。
      • （6）对细胞因子及黏附分子的影响
        • 1）多数炎性疾病均伴有细胞因子及黏附分子的异常改变。
        • 2）糖皮质激素不仅能抑制多种炎性细胞因子（如TNFα、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8等）的产生，且可在转录水平上直接抑制黏附分子（如E-选择素及ICAM-1）的表达。
        • 3）还影响细胞因子及黏附分子生物效应的发挥。
      • （7）对炎细胞凋亡的影响
        • 1）糖皮质激素诱导的细胞凋亡可被GR拮抗药RU38486所阻断，据此有理由认为此种凋亡是GR依赖性的。
        • 2）糖皮质激素诱导细胞凋亡可分为初始期、决定期和执行期三期。
        • 3）首先是由GR介导基因转录变化，最终激活caspase和特异性核酸内切酶而导致细胞凋亡。
    • 4．免疫抑制与抗过敏作用
      • （1）对免疫系统的抑制作用。
      • （2）抗过敏作用。
    • 5．抗休克作用
      • （1）常用于严重休克，特别是感染中毒性休克的治疗。
      • （2）大剂量糖皮质激素抗休克作用机制可能是
        • 1）抑制某些炎症因子的产生，减轻全身炎症反应综合征及组织损伤，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态。
        • 2）稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（MDF）的形成。
        • 3）扩张痉挛收缩的血管和兴奋心脏、加强心脏收缩力。
        • 4）提高机体对细菌内毒素的耐受力，但对外毒素则无防御作用。
    • 6．其他
      • （1）退热作用
        • 1）可能与其能抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜，减少内源性致热原的释放有关。
        • 2）但是在发热诊断未明前，不可滥用。
      • （2）血液与造血系统
        • 1）糖皮质激素能刺激骨髓造血功能，使红细胞和血红蛋白含量增加，大剂量可使血小板增多、提高纤维蛋白原的浓度，并缩短凝血酶原时间。
        • 2）刺激骨髓中的中性粒细胞释放入血而使中性粒细胞数增多，但却降低其游走、
        • 吞噬、消化及糖酵解等功能，因而减弱对炎症区的浸润与吞噬活动。
        • 3）可使血液中淋巴细胞减少。
        • 4）在肾上腺皮质功能减退者中，可出现淋巴组织增生，淋巴细胞增多。
        • 5）在肾上腺皮质功能亢进者中，可出现淋巴细胞减少，淋巴组织萎缩。
      • （3）中枢神经系统
        • 1）可提高中枢的兴奋性，有些患者因大量长期应用，可引起欣快、激动、失眠等，偶可诱发精神失常，且能降低大脑的电兴奋阈，促使癫痫发作，故精神病患者和癫痫患者宜慎用。
        • 2）大剂量对儿童能致惊厥。
      • （4）骨骼
        • 1）长期大量应用本类药物时可出现骨质疏松，特别是脊椎骨，故可有腰背痛，甚至可发生压缩性骨折、鱼骨样及楔形畸形。
        • 2）其机制可能是糖皮质激素抑制成骨细胞的活力，减少骨中胶原的合成，促进胶原和骨基质的分解，使骨质形成发生障碍。
  • 二、临床应用
    • 1．严重感染或炎症
      • （1）严重急性感染。
      • （2）抗炎治疗及防止某些炎症的后遗症。
    • 2．自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和过敏性疾病
      • （1）自身免疫性疾病
        • 1）如严重风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、自身免疫性贫血和肾病综合征等，应用糖皮质激素后可缓解症状。
        • 2）对多发性皮肌炎，糖皮质激素为首选药。
      • （2）过敏性疾病
        • 1）如荨麻疹、血管神经性水肿、支气管哮喘和过敏性休克等。
        • 2）此类疾病一般发作快，消失也快，治疗主要应用肾上腺素受体激动药和抗组胺药物。
      • （3）器官移植排斥反应
        • 1）对异体器官移植手术后所产生的免疫性排斥反应，也可使用糖皮质激素预防。
        • 2）若已发生排斥反应，治疗时可采用大剂量氢化可的松静脉滴注，排斥反应控制后再逐步减少剂量至最小维持量，并改为口服。
        • 3）若与环孢素A等免疫抑制剂合用，疗效更好，并可减少两药的剂量。
    • 3．抗休克治疗
      • （1）对感染中毒性休克，在有效的抗菌药物治疗下，可及早、短时间突击使用大剂量糖皮质激素。
      • （2）对过敏性休克，糖皮质激素为次选药，可与首选药肾上腺素合用。
      • （3）对低血容量性休克，对补液及补充电解质或输血后效果不佳者，可合用超大剂量的皮质激素。
    • 4．血液病
      • （1）多用于治疗儿童急性淋巴细胞性白血病。
      • （2）对急性非淋巴细胞性白血病的疗效较差。
      • （3）还可用于再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少和过敏性紫癜等的治疗。
      • （4）停药后易复发。
    • 5．局部应用
      • （1）对湿疹、肛门瘙痒、接触性皮炎、银屑病等都有疗效，多采用氢化可的松、泼尼松龙或肤轻松等软膏、霜剂或洗剂局部用药。
      • （2）当肌肉韧带或关节劳损时，可将醋酸氢化可的松或醋酸泼尼松龙混悬液加入1％普鲁卡因注射液，肌内注射，也可注入韧带压痛点或关节腔内以消炎止痛
    • 6．替代疗法：用于急、慢性肾上腺皮质功能不全者，脑腺垂体功能减退及肾上腺次全切除术后。
  • 三、不良反应
    • 1．长期大剂量应用引起的不良反应
      • （1）消化系统并发症
        • 1）因可刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌并抑制胃黏液分泌，降低胃肠黏膜的抵抗力，故可诱发或加剧胃、十二指肠溃疡，甚至造成消化道出血或穿孔。
        • 2）对少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝。
      • （2）诱发或加重感染
        • 1）长期应用可诱发感染或使体内潜在病灶扩散，特别是原有疾病已使抵抗力降低的白血病、再生障碍性贫血、肾病综合征等患者更易发生。
        • 2）肺结核、淋巴结核、脑膜结核、腹膜结核等患者，应合用抗结核药。
      • （3）医源性肾上腺皮质功能亢进
        • 1）又称类肾上腺皮质功能亢进综合征，这是过量激素引起脂质代谢和水盐代谢紊乱的结果。
        • 2）表现为满月脸、水牛背、皮肤变薄、多毛、水肿、低血钾、高血压、糖尿病等症状，停药后症状可自行消失。
        • 3）必要时可加用抗高血压药及进行降糖治疗，并采用低盐、低糖、高蛋白饮食及加用氯化钾等措施。
      • （4）心血管系统并发症：长期应用由于钠、水潴留和血脂升高，可引起高血压和动脉粥样硬化。
      • （5）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓
        • 1）与糖皮质激素促蛋白质分解、抑制其合成及增加钙、磷排泄有关。
        • 2）骨质疏松多见于儿童、绝经妇女和老人。
        • 3）严重者可发生自发性骨折。
        • 4）由于抑制生长激素的分泌和造成负氮平衡，还可影响生长发育。
        • 5）孕妇应用，偶引起胎儿畸形。
      • （6）其他：有癫痫或精神病史者禁用或慎用。
    • 2．停药反应
      • （1）医源性肾上腺皮质功能不全
        • 1）长期应用尤其是连日给药的病人，减量过快或突然停药，特别是当遇到感染、创伤、手术等严重应激情况时，可引起肾上腺皮质功能不全或危象，表现为恶心、呕吐、乏力、低血压和休克等，需及时抢救。
        • 2）这是由于长期大剂量使用糖皮质激素，反馈性抑制垂体-肾上腺皮质轴致肾上腺皮质萎缩所致。
        • 3）多数病人可无表现。
        • 4）防治方法
          • ①停药须经缓慢的减量过程，不可骤然停药，停用糖皮质激素后连续应用ACTH7天左右。
          • ②在停药一年内如遇应激情况（如感染或手术等），应及时投予足量的糖皮质激素。
          • ③肾上腺皮质功能的恢复时间与剂量、用药时间长短和个体差异等有关。
          • ④停用激素后，垂体分泌ACTH的功能一般需经3～5个月才可恢复。
          • ⑤肾上腺皮质对ACTH起反应功能的恢复约需6～9个月，甚至1～2年才能恢复。
      • （2）反跳现象
        • 1）发生原因可能是病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制，突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。
        • 2）常需加大剂量再行治疗，待症状缓解后再缓慢减量、停药。
  • 四、禁忌证
    • 1．一般来说，病情危急的适应证，虽有禁忌证存在，仍不得不用，待危急情况过去后，尽早停药或减量。
    • 2．糖皮质激素的禁忌证：严重的精神病（过去或现在）和癫痫，活动性消化性溃疡病，新近胃肠吻合术，骨折，创伤修复期，角膜溃疡，肾上腺皮质功能亢进症，严重高血压，糖尿病，孕妇以及抗菌药物不能控制的感染（如水痘、麻疹、真菌感染）等。
  • 五、用法与疗程
    • 1．大剂量冲击疗法
      • （1）适用于急性、重度、危及生命的疾病的抢救，常用氢化可的松静脉给药，首剂200～300mg，一日量可超过1g，以后逐渐减量，疗程3～5天。
      • （2）大剂量应用时宜并用氢氧化铝凝胶等以防止急性消化道出血。
    • 2．一般剂量长期疗法
      • （1）多用于结缔组织病和肾病综合征等。
      • （2）常用泼尼松口服，开始每日10～30mg，一日3次，获得临床疗效后，逐渐减量，每3～5天减量一次，每次按20％左右递减，直到最小有效维持量。
      • （3）糖皮质激素的分泌具有昼夜节律性，每日上午8～10时为分泌高峰，随后逐渐下降，午夜12时为低潮，这是由ACTH昼夜节律所引起。
      • （4）目前维持量用法有两种
        • 1）每日晨给药法：即每晨7～8时一次给药，用短时间作用的可的松、氢化可的松等。
        • 2）隔晨给药法：即每隔一日，早晨7～8时给药一次。此法应当用中效的泼尼松、泼尼松龙，而不用长效的糖皮质激素，以免引起对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制。
      • （5）遇下列情况之一者，应撤去或停用糖皮质激素
        • 1）维持量已减至正常基础需要量：如泼尼松每日5～7.5mg，经过长期观察，病情已稳定不再活动者。
        • 2）因治疗效果差，不宜再用糖皮质激素，应改药者。
        • 3）因严重不良反应或并发症，难以继续用药者。
    • 3．小剂量替代疗法
      • （1）适用于治疗急、慢性疾病。
      • （2）肾上腺皮质功能不全（包括肾上腺危象、艾迪生病）、脑腺垂体功能减退及肾上腺次全切除术后。
      • （3）一般维持量可的松每日12.5～25mg或氢化可的松每日10～20mg。
• 第二节 盐皮质激素
  • 1．盐皮质激素主要有醛固酮和去氧皮质酮两种，对维持机体正常的水、电解质代谢起着重要作用。
  • 2．醛固酮主要作用于肾脏的远曲小管，促进Na+、Cl--的重吸收和K+、H+的排出，其中潴Na+的作用是原发的。
  • 3．由于H+的排出增多，尿氨的排出也增加。
  • 4．对唾液腺、汗腺、肌肉和胃肠道黏膜细胞也同样有潴Na+、排K+的作用。
  • 5．醛固酮潴钠排钾机制可能与类固醇的基因效应有关，通过与肾远曲小管上皮细胞内特殊受体相结合，转位进入细胞核，作用于染色质DNA，引起某种特异mRNA的合成，生成一类醛固酮诱导蛋白质（AIP），使上皮钠通道活性增大，表现为钠通道开放频率及开放数目增加，从而促进肾小管细胞膜对Na+的重吸收。
  • 6．去氧皮质酮潴钠作用只有醛固酮的1％～3％，但远较氢化可的松大。
  • 7．临床常与氢化可的松等合用作为替代疗法，治疗慢性肾上腺皮质功能减退症，以纠正病人失钠、失水和钾潴留等症状，恢复水和电解质的平衡。
  • 8．如伴有其他疾病（如活动性结核病者），尚应积极进行抗结核等原发疾病的治疗。
• 第三节 促皮质素及皮质激素抑制药
  • 1．促皮质素：天然的促皮质素（adrenocorticotrophic hormone，ACTH）由垂体前叶嗜碱细胞合成分泌，受下丘脑促皮质素释放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）的调节，对维持机体肾上腺正常形态和功能具有重要作用。ACTH缺乏，将引起肾上腺皮质萎缩、分泌功能减退。ACTH口服后易在胃内被胃蛋白酶破坏而失效，因此只能注射应用。其主要作用是促进GCs分泌，但只有在皮质功能完好时方能发挥治疗作用。临床上可用于诊断脑垂体前叶-肾上腺皮质功能水平状态及长期使用皮质激素的停药前后的皮质功能水平，以防止因盲目停药而发生皮质功能不全。
  • 2．皮质激素抑制药：皮质激素抑制剂可代替外科的肾上腺皮质切除术，临床常用的有美替拉酮和米托坦等。美替拉酮（metyrapone，又称甲吡酮）能抑制11β-羟化反应，干扰11-去氧皮质酮转化为皮质酮，抑制11-去氧氢化可的松转化为氢化可的松，而降低它们的血浆水平。临床用于治疗肾上腺皮质肿瘤和产生ACTH的肿瘤所引起的氢化可的松过多症；还可用于垂体释放ACTH功能试验。可引起消化道反应、眩晕等不良反应。米托坦（mitotan，又称双氯苯二氯乙烷，O，P＇-DDD）为杀虫剂滴滴涕（DDT）一类化合物。它能相对选择性地作用于肾上腺皮质细胞，对肾上腺皮质的正常细胞或瘤细胞均有损伤作用；尤其是选择性地作用于肾上腺皮质束状带及网状带细胞，使其萎缩、坏死，但不影响球状带，故醛固酮分泌不受影响。用药后血、尿中氢化可的松及其代谢物迅速减少。主要用于不可切除的肾上腺皮质癌、切除后复发癌以及肾上腺皮质癌术后辅助治疗。可有厌食、腹泻、恶心、皮疹、眩晕、头痛、乏力、中枢抑制及运动失调等不良反应。氨鲁米特（aminoglutethimide，又称氨基苯哌啶酮）能抑制胆固醇转变成20α-羟胆固醇，而阻断类胆固醇生物合成的第一个反应，从而对氢化可的松和醛固酮的合成产生抑制作用。能有效减少肾上腺肿瘤和ACTH过度分泌时氢化可的松的增多。它也能与美替拉酮合用，治疗由垂体所致ACTH过度分泌诱发的库欣综合征。
• 病理学 035 肾上腺素皮质激素类药物