细胞衰老与细胞死亡

医学细胞生物学想要高分的进！！！ 本人细生期末卷面94，功夫重在翻阅课本和导图整理，本章内容课堂上老师并未过多讲解，大致从上课本整理出基本框架，希望能够帮助到大家！

细胞衰老与细胞死亡

• 细胞死亡
  • 两种形式
    • 正常死亡（RCD）——细胞凋亡
    • 非正常死亡（ACD）——细胞坏死、细胞焦亡等
  • 细胞凋亡：又称程序性细胞死亡，即在一定时间内，细胞按一定的程序发生死亡，具有严格的基因时控性和选择性。
    • 特征
      • 形态学特征（细胞皱缩、染色质凝聚、凋亡小体形成、细胞骨架解体等，其中细胞核的变化最显著）
        • 细胞核的变化：核DNA断裂，浓缩成染色质块，核膜断裂成核碎片，使细胞核呈现新月状、花瓣状等多种形态
        • 细胞质的变化：胞质浓缩，线粒体增大，嵴增多，内质网腔膨大，细胞骨架结构变得致密和紊乱。
        • 细胞膜的变化：特化结构消失，细胞膜起泡，仍保持完整，内侧的PS（磷脂酰丝氨酸）翻转到细胞膜表面
        • 凋亡小体的形成
          • 发芽脱落机制：胞膜包裹胞质、细胞器、核碎片，通过发芽或起泡形成凋亡小体
          • 分隔机制：内质网分隔胞质区，与胞膜一起包裹胞内物，形成凋亡小体
          • 自噬体形成机制：胞内细胞器及其它胞质成分一同被内质网包裹成自噬体，与胞膜融合排出胞外，形成凋亡小体
      • 生化特征
        • DNA片段化：细胞的内源性核酸内切酶活化，特异地在连接区切断DNA链，形成长度为180~200bp的核苷酸片段（核小体）
        • 细胞凋亡中的蛋白酶（胱天蛋白酶家族）：受多种蛋白酶的控制，蛋白酶级联切割可能是细胞凋亡最关键的进程。
        • 胞浆Ca2+、pH的变化
          • Ca2+
            • 胞内Ca2+库释放，胞外Ca2+内流，启动凋亡
            • Ca2+的释放打破细胞内结构的稳定，引发凋亡
          • pH：胞浆的碱化和酸化
        • 线粒体的作用
          • 呼吸链受损——能量代谢被破坏，细胞死亡
          • 释放细胞色素c——凋亡所需的胱天蛋白酶家族激活物
          • 细胞产生活性氧类物质的主要来源——活性氧类物质是细胞凋亡的信使分子和效应分子
          • 渗透转变孔通透性增大
        • 影响因素
      • 分子机制
        • 抑制凋亡的基因：ced-9
        • 促进凋亡的基因：ced-3 ced-4 ice Fas FasL
        • 两重性基因：bcl-2（家族内的Bax、Bak促进凋亡）p53（野生型wt p53促进凋亡，突变型mt p53抑制凋亡）C-myc
    • 意义
      • 维持体内细胞数量动态平衡
      • 在胚胎发育过程中，清除多余的和已完成使命的细胞，保证胚胎的正常发育
      • 在成年阶段清除衰老和病变的细胞，保证机体的健康
  • 细胞坏死：在外来致病因子的作用下，细胞生命活动被强行终止所致的病理性、被动性的死亡过程。
    • 与细胞凋亡的区别
• 细胞衰老
  • 概念：随着时间的推移，细胞的增殖能力和生理功能逐渐发生衰退的变化过程，细胞衰老是个体衰老的细胞基础。
  • 机体衰老：绝大多数生物性成熟后，机体形态结构和生理功能逐渐退化或老化的过程。
    • 与细胞衰老的关系
      • 区别：机体的衰老并不代表所有细胞的衰老，机体的衰老与寿命密切相关，个别细胞，甚至局部许多细胞的衰老与死亡并不影响机体的寿命。（如：红细胞）
      • 联系：机体的衰老以细胞的总体衰老为基础
  • Hayflick界限：体外培养细胞所具有增殖分裂的极限。
  • 细胞衰老的形态学改变
  • 细胞衰老的机制学说
    • 遗传决定学说
      • 主要内容：衰老是遗传上的程序化过程，其推动力和决定因素是遗传的基因组，控制生长发育和衰老的基因都在特定时期有序地开启或关闭。
      • 与衰老有关的基因
        • 衰老相关基因：细胞衰老时，表达水平显著高于年轻细胞。（如：MORF4基因、p16基因）
        • 抗衰老基因：也称长寿基因。（如：WRN基因，Klotho基因，STRT6基因<了解>）
    • 自由基学说
      • 主要内容：细胞在代谢过程中产生的活性氧基团或分子（如：OH,H2O2,超氧自由基）引发的氧化性损伤的积累，最终导致衰老。
      • 自由基
        • 概念：在原子核外层轨道上具有孤对电子的分子或原子基团。
        • 产生
          • 内源性：（主要来源）由各种代谢反应产生。如：呼吸链电子的泄露，氧化酶等催化底物羟化产生，非酶促反应产生
          • 外源性：环境中的高温、辐射、光解、化学物质等引起
        • 对细胞的损伤
          • 质膜中的不饱和脂肪酸氧化，导致膜的运输功能紊乱，甚至丧失
          • 蛋白质的巯基化，导致蛋白质变形，酶失活
          • DNA链断裂，碱基羟基化，碱基切除等，对DNA造成损伤。
    • 端粒钟学说
      • 主要内容：随着细胞的不断分裂，染色体末端的端粒会逐渐缩短，当缩短到一定程度时，细胞增殖停止，发生细胞衰老。
      • 端粒：染色体末端由简单重复序列组成的特殊结构；细胞分裂过程中，端粒不能完全复制而逐渐变短。
      • 端粒酶：由RNA和蛋白质组成的核糖核蛋白酶，可使端粒长度增加，常见于生殖细胞和肿瘤细胞中。
      • 根据端粒与端粒酶，将细胞衰老分为：
        • 复制性衰老：控制途径（p53->p21 pRb->E2F）
        • 非端粒依赖性衰老（早熟性衰老）：控制途径（ERK->p38MAPK->p16->pRb）
    • 其它学说
      • 代谢废物积累（脂褐质）
      • 基因转录或翻译差错学说（DNA复制效率下降）
      • 神经免疫网络论、钙调蛋白学说、微量元素学说等……