5 第五章 病例对照研究

病例对照研究(case-control study)是以当前已经确诊的患有某特定疾病的一组病人作为病例组,以不患有该病但具有可比性的一组个体作为对照组,通过询问、实验室检...

病例对照研究

• 概述
  • 基本原理
    • 当前已经确证的患有某特定疾病的一组病人作为病例组，以不患该病但具有可比性的一组个体为对照组，搜集研究对象既往危险因素暴露史，采用统计学检验，评估各种偏倚对研究结果的影响。该方法由果及因，可在一定程度上检验病因假说
      • 书本
    • 当前已经确证的患有某特定疾病的一组病人作为病例组
    • 以不患该病但具有可比性的一组个体为对照组
    • 通过询问，实验室检查或复查病史，搜集研究对象既往可能危险因素暴露史
    • 测量采用统计学检验，比较病例组与对照组各因素暴露比例的差异是否具有统计学意义
    • 如果病例组的暴露比高于对照组，说明该暴露可能会增加疾病发生的危险
    • 反之，如果病例的暴露低于对照组，说明该暴露可能会降低疾病发生的危险
    • 然后评估各种偏倚对研究结果的影响
    • 借助病因推断技术，判断某个或某些暴露因素是否为疾病的危险因素，从而达到探索和检验病因假说的目的
    • 该方法由果及因，可在一定程度上检验病因假设
  • 主要特点
    • 观察性研究：研究对象的暴露情况是自然存在而非人为控制的
    • 研究对象（按是否具有研究的结局（如发病等））分为病例组和对照组
    • 由果溯因：在结局（疾病或事件）发生后追溯可能原因
    • 因果联系的论证强度相对较弱：不能观察到由因到果的发展过程，故因果联系的论证强度不及队列研究
  • 研究类型
    • 非匹配病例的对照研究（又称成组病例对照研究）：在设计规定的病例和对照人群中，分别抽取一定数量的研究对象进行组间比较，对照的选择没有其他任何限制与规定
    • 匹配病例对照研究:要求选择的对照在某些因素或特征上与病例保持一致，使得匹配因素在病例与对照组之间保持均衡，排除这些因素对结果的干扰。但是增加了选择对照的难度，且资料整理分析较麻烦
    • 衍生的几种主要研究类型
      • 巢式病例对照研究（巢式，即病例，对照均来自同一特定队列，犹如出自一巢之鸟）
        • 一种在队列研究基础上的病例对照研究。在队列研究的基础上，在一定观察期中，研究疾病的新发病例累积到一定数量，将全部病例集中呈“病例组”，在通体队列未发病者中，按一定匹配条件随机选择，集中组成“对照组“。按匹配病例对照研究队的方法进行资料分析。
      • 病例—队列研究
        • 在队列研究开始时，即在队列中按比例随机抽样处一个有代表性的样本作为参照组，在观察结束时，将队列中出现的所研究疾病的全部病例作为病例组，与研究开始时选出的参照组进行比较
      • 病例—病例研究
        • 在病例对照研究中，选择合适对照颇为不易，从无疾病对照中获取某种生物标本也违背医学伦理，故不另设对照组，两个压阻直接比较。由于比较两组均为变异，称为病例—病例研究，也称为单纯病例研究
      • 病例交叉研究
        • 以每个病例发病之前的一个或多个时间段作为”对照“时间段，疾病发生时的暴露状况和同一个个体”对照“时间段的暴露情况作比较，适用于研究暴露的顺势效应
  • 用途
    • 用于疾病病因或危险因素的研究
    • 用于健康相关事件影响因素的研究
    • 用于疾病预后因素的研究
    • 用于临床疗效影响的研究
  • 是最常用的分析流行病学研究方法，主要用于探索疾病的病因或危险因素和检验疾病病因假设
• 研究设计与实施
  • 确定研究目的
  • 明确研究类型
  • 确定研究对象
    • 注意把握病例和对照选择的原则
    • 病例的选择
      • 病例的定义：病例应符合统一，明确的疾病诊断标准
      • 病例的类型
        • 新发病例（首选）：优点：包括不同病情和预后，代表性好，有关暴露的回忆信息较为精准可靠。缺点：一定范围或一定时间内较难获得预期病例数
        • 现患病例：能弥补新发病例的不易取得预期病例数的缺点，能在较小范围，较短时间内取得足够病例数，但缺点是，患病时间长，回忆信息不可靠，难以区分暴露与疾病发生的时间顺序。
        • 死亡病例：暴露信息均由教书提供，准确性最差。但包括儿童白血病在内的研究不应排除死亡案例，在资料整理及分析时需要充分考虑偏倚
      • 病例的来源
        • 从医院选择病例
          • 节省费用，合作性好，资料容易获得，信息比较完整
          • 不同医院接收的病人有不同的特征，应选自不同水平，不同种类的医院
        • 从社区人群中选择
          • 病例代表性好
          • 调查工作困难，耗费人力物力多
    • 对照的选择
      • 更重要
      • 选择对照的原则：对照应该能够海表产生病例的原人群，即，对照暴露分布应与病例源人群暴露分布一致
      • 对照来源
        • 同一个或多个医疗机构中争端的其它疾病的病人
          • 优点：易于选取，比较合作
          • 缺点：暴露分布常常不同于病例的源人群
        • 社区人群或团体人群中非该病病例或健康人
          • 优点：不易出现医院棉铃的选择偏倚
          • 缺点：费用高，对照不易配合
        • 病例的邻居或同一住宅内的健康人或非该病病例
          • 有助于控制社会经济地位的混杂作用，用于匹配设计
        • 病例的配偶，同胞，亲戚，同学或同事
          • 有助于排除环境或遗传因素对结果的影响，用于匹配设计
      • 选择对照方法
        • 匹配（又称配比）：要求对照在某些特征或因素上与病例保持一致，保证对照与病例的可比性，使两组比较变异时排除匹配因素的干扰
          • 要注意，把不起混杂作用的因素作为匹配变量，使对照组与病例组在多方面一致，导致所研究的因素趋于一致，反而降低了研究效率，这被称为匹配过度
          • 频数匹配：对照组具有某种或某些因素或特征者所占比例与病例组一致或接近
          • 个体匹配（又称为配对）：对照和病例个体为单位进行匹配
          • 配对（是个体匹配的一种）：1个病例匹配1个对照
        • 非匹配：选择对照时没有任何要求
  • 确定样本量
    • 影响样本量的因素
      • 研究因素在对照组或人群中的暴露率（p0）
      • 研究因素与疾病关联强度的估计值，即比值比（OR）
      • 希望达到的统计学检验假设的显著性水平，即第一类错误概率α
      • 希望达到的检验假设的效能，或称之为把握维度（1-β），β即二类错误概率，一般取值β=0.1
    • 非匹配病例对照研究样本量估计
    • 1：1配对病例对照研究样本量估计
    • 1：r匹配病例对照研究样本量估计
    • 书p85
  • 确定研究因素
  • 资料收集方法
• 资料的整理与分析
  • 把握关键指标
  • 资料的整理
  • 资料的分析
    • 描述性统计
      • 一般特征描述（如年龄，性别，职业，居住地，临床分型等）
      • 均衡性检验（检验特征齐性，核验两组可比性）
    • 推断性分析
      • 非匹配设计资料的分析
      • 关联强度分析
        • 比值比（odds ratios）又称比数比，优势比；是病例组与对照组两组暴露比值之比，表示暴露者疾病的危险性是不暴露者的多少倍
          • OR=（a/c）/(b/d)~ad/bc
            • a:病例组暴露数b:对照组暴露数
            • c:病例组未暴露数d:对照组未暴露数
            • OR＞1：暴露于疾病呈正相关，即暴露可增加疾病的危险性，是疾病的危险因素
            • OR＜1：暴露与疾病呈负相关，即暴露可降低疾病的危险性，是疾病的保护因素
            • OR=1：暴露与疾病无统计学联系
      • 计算OR 的95%的可信区间
        • Miettinen法
          • 其95%CI仍然是±1.96
        • Woolf法
      • 估计归因危险度百分比（AR%）和人群归因危险度百分比（PAR%）
      • 1：1配对资料分析
      • 非匹配资料的分层分析（针对混杂因素可以采用配比设计加以控制，但未被配比的混杂因素须用分层分析去识别，估计，控制）
        • 分层分析：根据潜在混杂因素的有无或程度将研究对象分为不同的层，然后再各层中比较病例组和对照组暴露因素的分布
      • 剂量反应关系
      • 研究功效
• 偏倚及其控制
  • 注意区分不同偏倚
  • 选择偏倚
    • 入院率偏倚（又称伯克森偏倚）：病人对医院及医院对病人都有一定选择性，各种疾病的入院率不同会导致病例组与对照组在某些特征上的系统误差，因此尽可能在社区人群中选择病例和对照，以保证较好的代表性
    • 现患病例—新发病例偏倚（又称奈曼偏倚）：即如果调查对象选自现患病例，即存货病例，则得到的一些暴露信息可能只与存货有关，从而错误地估计这些因素的病因作用；另外，某病的幸存者可能由于改变了原有的一些暴露特征，调查时易把改变了的暴露特征当作疾病前的状况。因此，选择新发病例作研究对象可避免或减少此类偏倚
    • 检出症候偏倚（又称暴露偏倚）：即某因素虽不是所研究疾病的病因，但又该因素个体易出现某县症状或体征，并常因此就医，从而提高了所研究疾病早期病例的检出率，致使过高估计病例组的暴露程度，因此在收集病例时最好包括不同来源的早中晚期病人，以便减少这种偏倚。
  • 信息偏倚
    • 回忆偏倚：由于研究对象对暴露史或既往回忆的准确性和完整性存在系统误差而引起的偏倚
    • 调查偏倚：病例与对照的调查环境与条件不同，询问方式，暴露测量方法，仪器试剂不统一。培训调查员
  • 混杂偏倚
    • 与某个疾病有关系，又与所研究的暴露因素有联系的外来因素，掩盖或夸大了所研究的暴露因素与疾病关系，造成的偏倚被称作混杂偏倚
  • 简答：病例对照研究中常见的变异有哪些？如何控制？
    • 选择偏倚
      • 入院率偏倚
        • 控制：在多个不同级别，不同种类的医院选择一定期间内连续观察的某种疾病的全部病例或其随机样本，在与病例相同的多个医院的多个科室，多兵种的患者中选择对照
      • 现患病例-新发病例偏倚
        • 控制：选择新发病例可减少
      • 检出症候偏倚
        • 控制：在医院收集病例时，最好包括不同来源的早，中，晚期患者，以减少此类偏倚
    • 信息偏倚
      • 回忆偏倚
        • 控制：选择新发病例作为调查对象，充分利用客观记录自来哦，选择不易为人们所网易的重要直白哦作调查，重视提问方式和技巧
      • 调查偏倚
        • 控制：做好调查员培训，同一对病例和对照的提问方式，采用客观指标，由同一调查员调查病例和对照，调查环境尽量一致。使用统一，精良的检查一起，严格掌握试剂的要求
    • 混杂偏倚
      • 控制：在设计时利用限制和配比的方法，资料分析阶段采用分层分析或多因素分析
• 与队列研究优点和局限性的比较
  • 病例对照
    • 优点
      • 适用于罕见病
      • 相对节省人力，物力，财力和时间，易于实施
      • 可以同时研究多个暴露与特定疾病的联系，适合探索性病因研究
      • 应用范围广，不限于病因的探讨，广泛应用于其他健康时间的原因分析
    • 局限性
      • 不适用于研究人群中暴露比例很低（队列：发病率低）的因素
      • 选择研究对象时，难以避免选择偏倚
      • 获取既往信息时，难以避免回忆偏倚
      • 暴露与疾病的世家先后常难以判断，论证因果关系能力没有队列研究强
      • 不能测定暴露组和非暴露组疾病的发病率，故无法获取RR，只能用OR估算RR
  • 队列研究
    • 优点
      • 研究对象暴露资料的收集在结局发生之前，并且都是由研究者亲自观察得到的，所以资料可靠，一般不存在回忆偏倚
      • 可以直接获得暴露组和对照组的发病率，可直接计算RR和AR，充分而直接地分析暴露的病因作用
      • 暴露在前，疾病发生灾后，因果时间顺序明确，偏倚较少，故病因假说的能力较强，可证实病因联系
      • 随访观察过程有助于了解人群疾病自然史
      • 能对一种暴露因素所致的多种疾病同时进行观察，分析一种暴露与多种疾病的关系
    • 局限性
      • 不适用于发病率很低的疾病的病因研究
      • 由于随访时间较长，研究对象不易保持依从性，容易禅师失访偏倚
      • 研究所耗费人力，物力，财力和时间较多，其组织与后勤工作亦相当艰巨
      • 在随访过程中易引进未知变量，人群中已知变量易该百年，可使结局收到影响
  • 简答：简述病例对照研究的优点和局限性
    • 相对于队列研究而言，病例对照研究的优势在于
      • 适用于罕见病，潜伏期常的疾病的病因研究
      • 所需样本小，相对节省人力，物力，财力和时间，易于实施
      • 可以同时研究多个暴露与特定疾病的联系，适合筛选病因
      • 应用范围广，不限于病因的探讨，广泛应用于其他健康时间的原因分析
    • 病例对照研究的局限性
      • 不适用于研究人群中暴露比例很低（队列：发病率低）的因素
      • 选择研究对象时，难以避免选择偏倚
      • 获取既往信息时，难以避免回忆偏倚
      • 暴露与疾病的世家先后常难以判断，论证因果关系能力没有队列研究强
      • 不能测定暴露组和非暴露组疾病的发病率，故无法获取RR，只能用OR估算RR
• 简答：一个病例对照研究的目的在于探讨引用咖啡是否引起膀胱癌
  • 对照应就下述那些变量与病例进行配比：年龄，性别，饮用咖啡浓度，咖啡加糖，吸烟，请说出理由
    • 应当予以配对年龄，性别，吸烟史。因为这些因素与膀胱癌危险有关，是研究应用咖啡导致膀胱癌的混杂因素
    • 不应当配对饮用咖啡浓度，咖啡加糖与否，因为与饮用咖啡有关，并且按照专业知识不认为其能作为致癌的混杂因素。加入匹配会导致对照组与病例组多方面一致，导致研究的因素趋于一致，引起匹配过度，降低研究效率
    • 但是对咖啡浓度的收集也是必要的，能更有助于帮助了解咖啡的暴露水平
  • 如果进行调查，要询问近期咖啡饮用情况吗？
    • 癌症通常要在暴露于危险因素若干年后才出现，所以只有若干年前的咖啡饮用才可能与膀胱癌的发生有关，应询问受试对象整个一生或发病前10~20年前的咖啡饮用情况
    • 另外，鉴于病例组已患病，因此近期咖啡的饮用量可能减少，近期的咖啡饮用情况对因果关联的探索价值不大
  • 如果应用医院病例作对照，应当避免选择具有何种特殊疾病的患者？
    • 对照组所患疾病不应与咖啡饮用有关，例如不应包括消化道疾病画着，因为他们经常被劝阻不要应用咖啡，是对咖啡饮用情况的人为干预
• 简答：计划进行一项病例对照研究以调查饮酒与心肌梗死的关系。病例选择自某医院的心脏科，对照的选择有两个方案。一是由事故所致外伤患者组成，他们均为该医院急症患者；二是由医院管辖区人群的一个代表性样本组成。请问
  • 哪个对照组将产生较大的OR
    • 由医院管辖区人群的一个代表性样本组成的对照组将产生较大的OR
  • 对这类调查，选择调查组应当注意什么
    • 所选择的对照组应反映产生病例的源人群中暴露的情况
  • 该研究应该如何选择合适的对照？
    • 选择与病例在相同医院就诊的与饮酒无关的其他疾病患者作为对照比较适宜
• 简答：为研究吸烟和户外工作（日晒）对唇癌发生的影响，对50~69岁唇癌患者和作为对照的皮肤癌患者进行了比较，结果如图
  • 该研究属于什么类型的研究？
    • 病例对照研究
  • 以皮肤癌患者作为对照结果有何影响？
    • 皮肤癌患者中在户外工作的人中更为常见，因此，以皮肤癌患者作为对照会高估对照组中户外工作暴露的比例，因此低估户外工作与唇癌的联系强度
  • 请计算户外工作与户内工作相比较唇癌的OR
  • 计算吸烟与不吸烟相比较唇癌的OR
  • 计算户外工作吸烟者与户外工作不吸烟者相比的OR
  • 请对上述结果作出解释
    • 户外工作OR>1，是危险因素，吸烟OR>1，是危险因素，均可增加唇癌的危险，吸烟与户外工作两者同时存在OR>任何一者OR，发生唇癌的风险更高
• 简答分析
• 名词解释