医学免疫学-008主要组织相容性复合体

医学免疫学主要组织相容性复合体，主要内容有人类MHC结构及其遗传特性、人类MHC产物-HLA分子、HLA与临床医学，考试适用哦。

008主要组织相容性复合体

• 第一节 人类MHC结构及其遗传特性
  • 概述
    • （1）主要组织相容性复合体（MHC）是一组决定移植组织是否相容、与免疫应答密切相关、紧密连锁的基因群。
    • （2）哺乳动物都有MHC。
    • （3）小鼠的MHC称为H-2基因复合体；人的MHC称为人类白细胞抗原（HLA）基因复合体。
    • （4）MHC结构十分复杂，显示多基因性和多态性。
    • （5）多基因性指基因复合体由多个紧密相邻的基因座位组成，编码产物具有相同或相似的功能。
    • （6）组成MHC的各种基因传统上分为I类、II类和II类。
    • （7）I类基因和经典的II类基因，它们的产物具有抗原提呈功能，显示极为丰富的多态性，直接参与T细胞的激活和分化，参与调控适应性免疫应答；免疫功能相关基因，包括传统的II类基因，以及新近确认的多种基因，它们或参与调控固有免疫应答，或参与抗原加工，不显示或仅显示有限的多态性。
  • 一、经典的HLA I类和II类基因（图8-1）
    • （1）位于人第6染色体短臂6p21.31，共有224个基因座位，其中128个为功能性基因（有产物表达），96个为假基因。
    • （2）经典的HLA I类基因集中在远离着丝点的一端，包括B、C、A三个座位，其产物称为HLAI类分子。
    • （3）I类基因仅编码I类分子异二聚体中的重链，轻链为β2微球蛋白（β2-m），编码基因位于第15号染色体。
    • （4）HLAII类基因
      • 1）在复合体中位于近着丝点一端，由DP、DQ和DR三个亚区组成。
      • 2）每一亚区又包括两个或两个以上的功能基因座位，分别编码分子质量相近的α链和β链，形成DRa／DRβ、DQα／DQβ和DPα／DPβ三种异二聚体。
    • 人类HLA复合体结构示意图
  • 二、免疫功能相关基因
    • （一）血清补体成分编码基因
      • （1）属经典的HLAIII类基因，在HLA复合体中它们位于中部的III类区。
      • （2）所表达的产物为C4B、C4A、Bf和C2。
    • （二）抗原加工提呈相关基因
      • 1．蛋白酶体β亚单位（PSMB）基因
        • 包括PSMB8和PSMB9（旧称 LMP2和LMP7），编码胞质溶胶中蛋白酶体的β亚单位。
      • 2．抗原加工相关转运物（TAP）基因
        • （1）产物为内质网膜上的一个异二聚体分子，分别由TAP1和TAP2两个座位的基因编码。
        • （2）TAP参与内源性抗原肽的转运。
      • 3．HLA-DM基因
        • （1）包括DMA和DMB座位。
        • （2）产物参与APC对外源性抗原的加工提呈。
      • 4．HLA-DO基因
        • （1）包括DOA和DOB两个座位，分别编码DO分子的α链和β链。
        • （2）DO分子是DM功能的负向调节蛋白。
      • 5．TAP相关蛋白基因
        • （1）其产物称 tapasin，即TAP相关蛋白，参与内源性抗原的加工和提呈。
        • （2）免疫功能相关基因全部坐落在HLA系统的II类基因区。
    • （三）非经典I类基因
      • 1．非经典I类基因
        • 又称HLA Ib，即b型1类基因，包括HLA-E、HLA-F、HLA-G等。
      • 2．经典的I类基因
        • 则称为a型I类基因，简称HLAIa。
      • 3.HLA-E
        • （1）由重链（α链）和β2-m组成。
        • （2）HLA-E分子可表达于各种组织细胞，在羊膜和滋养层细胞表面高表达。
        • （3）抗原结合槽具有高度的疏水性，能结合一种结构十分保守的9肽，即HLA-Ia和一些HLA-G分子的信号肽。
        • （4）HLA-E分子是表达于NK细胞和部分CTL表面的C型凝集素受体超家族中CD94／NKG2家族的专一性配体。
        • （5）该家族中的CD94／NKG2A为抑制性受体，抑制NK细胞的杀伤作用。
      • 4.HLA-G
        • （1）和经典性HLA-A2基因高度同源，由重链和β2-m组成。
        • （2）主要分布于母胎界面绒毛外滋养层细胞，相应的受体为杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）家族，在母胎耐受中发挥功能。
    • （四）炎症相关基因（四个家族）
      • 1．肿瘤坏死因子基因家族
        • （1）包括TNF（TNF-α）、LTA（LT-α）和LTB（LT-β）三个座位。
        • （2）参与炎症、抗病毒和抗肿瘤免疫应答。
      • 2．转录调节基因或类转录因子基因家族
        • 包括类I-kB（IkBL）基因，可参与调节DNA结合蛋白NF-KB的活性。
      • 3．MHCI类相关基因（MIC）家族
        • （1）包括MICA和MICB基因。
        • （2）MIC是NK细胞激活性受体NKG2G的配体。
      • 4．热休克蛋白基因家族
        • （1）包括HSP70基因。
        • （2）其产物参与炎症和应激反应，并作为分子伴侣在内源性抗原的加工提呈中发挥作用。
  • 三、人类MHC的遗传特点
    • （一）HLA的多态性
      • （1）多态性指群体中单个基因座位存在两个以上不同等位基因的现象。
      • （2）HLA I类和II类等位基因产物的表达具有共显性特点，即同一个体中，一个基因座位上来自同源染色体的两个等位基因皆能得到表达，因而一个个体通常拥有的经典I类和II类HLA等位基因产物有12种。
      • （3）HLA复合体是人体多态性最丰富的基因系统。其中等位基因数量最多的座位是HLA-B。
      • （4）非亲缘关系个体HLA I类分子间进行组织和器官移植，得到两个相同等位基因的机会定然很低。
      • （5）在蛋白质水平，HLA多态性主要表现在各种等位基因产物在结构上存在差异，即HLA分子抗原结合肽的氨基酸残基组成和序列不同。
      • （6）从大量的HLA等位基因中找出属于该个体的12种I类和II类分子编码基因，称为HLA基因分型。
    • （二）单体型和连锁不平衡
      • （1）MHC的单体型指同一染色体上紧密连锁的MHC等位基因的组合。
      • （2）MHC等位基因的构成和分布有个特点：等位基因的非随机性表达。
      • （3）群体中各等位基因其实并不以相同的频率出现。
      • （4）说明不同人种中优势表达的等位基因及其组成的单体型可以不同。
      • （5）连锁不平衡指分属两个或两个以上基因座位的等位基因同时出现在一条染色体上的概率，高于随机出现的频率。
      • （6）非随机表达的等位基因和构成连锁不平衡的等位基因组成，因人种和地理族群的不同而出现差异，属长期自然选择的结果。
      • （7）其意义在于：第一，可作为人种种群基因结构的一个特征，追溯和分析人种的迁移和进化规律；第二，高频率表达的等位基因如果与种群抵抗特定疾病相关，可以此开展疾病的诊断和防治；第三，有利于寻找HLA相匹配的移植物供者。
• 第二节 人类MHC产物-HLA分子
  • 一、HLA分子的分布（表8-1）
    • 表8-1 HLA I类和II类抗原的结构、组织分布和功能特点
    • 注：β2-m编码基因在15号染色体。
  • 二、HLA分子结构
    • （一）概况
      • （1）I类分子重链胞外段有三个结构域（α1、α2、a3），远膜端的两个结构域α，和α2构成抗原结合槽，而α3及β2-m属免疫球蛋白超家族（IgSF）结构域。
      • （2）II类分子的α、β链各有两个胞外结构域（α1、α2；β、、β2），其中α，和β，共同形成抗原结合槽，a2和β2为IgSF结构域。
      • （3）MHC I、II类分子接纳抗原肽的结构，是位于该分子远膜端的抗原结合槽。
      • （4）I类分子凹槽两端封闭，接纳的抗原肽长度有限，为8～10个氨基酸残基。
      • （5）I类分子凹槽两端开放，进入槽内的抗原肽长度变化较大，为13～17个氨基酸残基甚至更多。
    • （二）抗原肽和HLA分子相互作用
      • （1）HLA分子结合并提呈抗原肽供TCR识别。
      • （2）HLAI、II类分子接纳抗原肽的结构，是位于该分子远膜端的抗原肽结合槽。
      • （3）HLA的抗原肽结合槽与抗原肽互补结合，其中有两个或两个以上与抗原肽结合的关键部位，称锚定位。
      • （4）特定的HLA分子选择性地结合具有某共用基序的抗原肽，因此，结合显示一定的专一性。
      • （5）相对专一性的意义在于：
        • ①具有某类HLA等位基因的个体，可能由于HLA分子抗原肽结合槽与锚定残基不匹配，而对某种抗原不发生或仅发生低水平免疫应答。
        • ②不同的HLA分子有可能提呈同一抗原的不同表位，造成不同个体对同一抗原应答强度的差异。这是HLA以其多态性参与和调控免疫应答的一种重要机制。
        • ③HLA分子对抗原肽的识别并非严格的一对一关系，而是显示一定的包容性，造成一种类型的HLA分子可以识别一群带有特定共用基序的肽段。为应用肽疫苗或T细胞疫苗进行免疫预防和免疫治疗提供了便利。
  • 三、HLA分子的功能
    • （一）作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答
      • （1）经典的MHCI类和II类分子通过提呈抗原肽而激活T淋巴细胞，参与适应性免疫应答。是主要的生物学功能。
      • （2）MHC限制性指T细胞以其TCR对抗原肽和自身MHC分子进行双重识别，即T细胞只能识别自身MHC分子提呈的抗原肽。
      • （3）参与T细胞在胸腺中的选择和分化。
      • （4）定疾病易感性的个体差异。
      • （5）参与构成种群基因结构的异质性。在群体水平有助于增强物种的适应能力。
    • （二）作为调节分子参与固有免疫应答
      • （1）经典的II类基因为补体成分编码，参与炎症反应和对病原体的杀伤，与免疫性疾病的发生有关。
      • （2）非经典I类基因和MICA基因产物可作为配体分子，以不同的亲和力结合激活性和抑制性受体，调节NK细胞和部分杀伤细胞的活性。
      • （3）炎症相关基因参与启动和调控炎症反应，并在应激反应中发挥作用。
• 第三节 HLA与临床医学
  • 一、HLA与器官移植
    • （1）器官移植的成败主要取决于供、受者间的组织相容性，其中HLA等位基因的匹配程度起关键作用。
    • （2）组织相容性程度的确定，涉及对供受者做HLA分型和进行交叉配合试验。
  • 二、HLA分子的异常表达和临床疾病
    • （1）所有有核细胞表面表达HLAI类分子，但肿瘤细胞I类分子的表达往往减弱甚至缺如，以致不能有效地激活特异性CD8CTL，造成肿瘤逃脱免疫监视。
    • （2）某些自身免疫病中，原先不表达HLAII类分子的上皮细胞，可被诱导表达II类分子，如胰岛素依赖性糖尿病中的胰岛B细胞、乳糜泻中的肠道细胞、萎缩性胃炎中的壁细胞等。
  • 三、HLA和疾病关联
    • （一）HLA是人体对疾病易感的主要免疫遗传学成分
      • （1）典型例子是强直性脊柱炎（AS）。
      • （2）HLA-B27是决定强直性脊柱炎疾病易感性的关键遗传因素。
      • （3）类风湿关节炎（RA）
        • 1）这是一种以DR4为主要关联成分的自身免疫性疾病。
        • 2）DR4等位基因分子67～74位氨基酸残基序列为LLEQRRAA，该等位基因即属易感成分。
      • （4）乳糜泻（CD）
        • 1）是由面粉麸质引起的小肠黏膜吸收不良综合征。
        • 2）已阐明该病的原发关联成分是和DR3呈现连锁不平衡的HLA-DQA1＊0501及DQB1＊0201。
      • （5）胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）
        • 1）原发关联成分是与DR基因处于连锁不平衡的DQ基因即DQAI＊0301和DQB1＊0201。
        • 2）两个DQ等位基因也呈现顺、反两种互补形式。
      • （6）多发性硬化症（MS）
        • 1）一种神经系统脱髓鞘性疾病。
        • 2）相关联的成分已确定为DR2中的DRB1＊1501，并有DRB3＊0101参与。
    • （二）HLA和疾病关联的机制
      • （1）分析特定HLA等位基因编码分子参与提呈疾病相关抗原肽的机制。
      • （2）寻找自身抗原的T细胞表位和B细胞表位，分析携带这些表位的肽段和特定HLA分子结合的共用基序。
      • （3）分析不同MHC等位基因产物（易感的和抵抗的）在T细胞抗原受体库的发育和中枢耐受中的作用；寻找识别特定抗原肽-MHC分子复合物的T细胞克隆，确定其特性。
      • （4）分析调节性T细胞数量和活性改变与疾病易感基因间的关系。
  • 四、HLA与亲子鉴定和法医学
    • （1）每个人所拥有的HLA等位基因型别一般终身不变。
    • （2）这意味着特定等位基因及其以共显性形式表达的产物，可以成为不同个体用以显示个体性的遗传标志。
    • （3）HLA基因分型已在法医学上被广泛地用于亲子鉴定和对死亡者“验明正身”。
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