医学免疫学-012T淋巴细胞介导的适应性免疫应答

医学免疫学，本图内容有T细胞对抗原的识别、T细胞活化、增殖和分化、效应T细胞的应答效应，感兴趣快来看看。

012T淋巴细胞介导的适应性免疫应答

• 第一节 T细胞对抗原的识别
  • 免疫应答的基本过程见图12-1。
  • 一、APC向T细胞提呈抗原的过程
    • （1）初始T细胞的TCR与APC提呈的pMHC特异性结合的过程称为抗原识别，是T细胞特异性活化的第一步。
    • （2）TCR在特异性识别APC所提呈的抗原肽的同时，也必须识别复合物中的自身MHC分子，这种特性称为MHC限制性。
    • （3）MHC限制性决定了任何T细胞仅识别由同一个体APC提呈的pMHC。
    • （4）外源性抗原和内源性抗原的提呈过程及机制不同。
    • （5）外源性抗原通过MHC II类分子抗原提呈途径将抗原提呈给特异性CD4+T细胞识别。
    • （6）CD4＋T细胞通过产生细胞因子发挥不同的功能，调节细胞免疫应答和体液免疫应答。
    • （7）内源性抗原（病毒感染细胞合成的病毒蛋白或肿瘤细胞表达的肿瘤抗原）通过MHC I类分子抗原提呈途径将抗原提呈给特异性CD8+CTL识别。
    • （8）CTL活化、增殖和分化为效应细胞后，针对靶细胞发挥细胞毒作用。
  • 二、APC与T细胞的相互作用
    • （一）T细胞与APC的非特异结合
      • （1）器官组织摄取抗原并加工和表达pMHC II的DC进入外周免疫器官，与定居于胸腺依赖区的初始T细胞相遇，两者通过表面的黏附分子对T细胞的LFA-1、CD2和APC的ICAM-1、LFA-3发生短暂的可逆结合。
      • （2）未能特异性识别相应抗原肽的T细胞与APC分离，仍定居于胸腺依赖区或进入淋巴细胞再循环。
      • （3）能特异性识别pMHC II的T细胞则进入特异性结合阶段。
    • （二）T细胞与APC的特异性结合
      • （1）TCR特异性识别相应的pMHC II后，T细胞与APC结合，并致LFA-1构象改变，增强与ICAM-1的亲和力，从而稳定并延长T细胞与APC间结合的时间
      • （2）T细胞与APC的结合面形成一种称为免疫突触的特殊结构。
      • （3）免疫突触形成是一种主动的过程。
      • （4）均匀分布于T细胞表面的TCR与pMHC II相互作用后，多个TCR-pMHC II向T细胞和DC的接触面中央移动，形成以多个TCR-pMHC II为中央，周围是LFA-1、ICAM-1等共刺激分子的相对密闭的免疫突触。
      • （5）免疫突触不仅进一步增强T细胞与APC的结合，还引发胞膜相关分子的一系列重要的变化，促进T细胞信号转导分子的相互作用、信号通路的激活及细胞骨架系统和细胞器的结构及功能变化，从而引起T细胞的激活和效应作用的发挥。
      • （6）T细胞表面CD4和CD8是TCR的共受体。在T细胞与APC特异性结合后，CD4和CD8可分别识别和结合APC或靶细胞表面的MHC II类分子或MHCI类分子，增强TCR与pMHC结合的亲和力和TCR的信号转导。
      • （7）免疫突触形成的三个阶段：
        • ①免疫分子的相互连接；
        • ②TCR-pMHC向中央移动；
        • ③免疫突触的形成。
      • （8）T细胞与APC的结合见图12-2。
• 第二节 T细胞活化、增殖和分化
  • 一、T细胞活化涉及的分子
    • （一）T细胞活化的第一信号
      • （1）APC将pMHC复合物提呈给T细胞，TCR特异性识别结合在MHC分子槽中的抗原肽，启动抗原识别信号（即第一信号），导致CD3和辅助受体（CD4或CD8）分子的胞质段尾部聚集，激活与胞质段尾部相连的酪氨酸激酶。
      • （2）促使CD3分子胞质区ITAM中的酪氨酸（Y）磷酸化（pY）。
      • （3）pY使下游含酪氨酸的蛋白磷酸化，启动激酶活化的级联反应，最终通过激活转录因子，进入核内。
    • （二）T细胞活化的第二信号
      • （1）T细胞与APC细胞表面有多对免疫分子组成，如免疫球蛋白超家族的CD80／CD28、CD86／CTLA4、PD-1／PD-1、PD-2、ICOS／ICOSL和CD40／CD40L等。
      • （2）CD28是最重要的正共刺激分子，其主要作用是促进IL-2基因转录和稳定IL-2mRNA，促进IL-2合成。
      • （3）CD28高度同源的CTLA-4（其配体也是CD80和CD86）则是重要的负共刺激分子。
    • （三）细胞因子促进T细胞充分活化
      • （1）活化的APC和T细胞可分泌IL-1、IL-2、IL-6、IL-12等多种细胞因子。
      • （2）IL-2最重要。
  • 二、T细胞活化的信号转导途径和靶基因
    • （1）PLC-y活化TCR。
    • （2）Ras-MAP 激酶活化TCR：见图12-3。
      • 1）T细胞活化信号的靶基因涉及细胞活化、增殖及分化的基因。
      • 2）在细胞因子信号的作用下，增殖的T细胞进一步分化成为具有不同功能的效应T细胞，而部分细胞则分化成为记忆T细胞。
      • 3）IL-2作为T细胞自分泌生长因子，其基因的转录对于T细胞的活化和增殖是必需的。
      • 4）T细胞胞质内信号转导经级联反应后，转录因子NFAT和NFkB被激活，并转入核内，胞内转导途径结合IL-2基因调控区的相应元件，启动IL-2基因的表达
      • 5）目前临床使用的免疫抑制剂，如环孢素和FK-506，都是阻断PLC-y活化途径中的钙调磷酸酶活化，使NFAT不能转入核内，阻止IL-2等基因转录而发挥免疫抑制作用。
      • TCR复合物及其辅助受体活化信号的胞内转导途径
  • 三、抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化
    • 1．CD4+T细胞的增殖分化
      • （1）IL-12和IFN-y等细胞因子可促进ThO细胞向Th1细胞极化。
      • （2）IL-4等细胞因子可促进Th0细胞向Th2细胞极化。
      • （3）Tho细胞的极化方向决定机体免疫应答的类型，Th1细胞主要介导细胞免疫应答，Th2细胞主要介导体液免疫应答。
      • （4）TGF-β和IL-2可诱导Th0向Treg分化，主要通过分泌IL-10、TGF-β或者细胞直接接触等方式发挥免疫抑制和免疫调节作用，在维持自身免疫耐受中发挥重要作用。
      • （5）TGF-β和IL-6（小鼠）或IL-1β和IL-6（人）等可诱导Th0向Th17分化，主要通过分泌IL-17刺激多种细胞参与机体的免疫防御，也参与自身免疫病的发病。
      • （6）IL-21和IL-6能诱导Th0分化为Tfh，迁移到淋巴滤泡辅助B细胞产生抗体。
      • （7）部分活化Th还可分化为记忆细胞，在再次免疫应答中起重要作用。
    • 2．CD8＋T细胞的增殖分化
      • （1）CD8+T细胞作用的靶细胞一般低表达或不表达协同刺激分子，不能有效激活初始CD8＋T细胞，而需要APC和CD4＋T细胞的辅助。
      • （2）第二种方式为Th细胞非依赖性的，主要是指高表达共刺激分子的病毒感染DC，可无需Th细胞辅助而直接刺激CD8+T细胞合成IL-2，促使CD8+T细胞自身增殖并分化为细胞毒T细胞。
• 第三节 效应T细胞的应答效应
  • 不同效应T细胞亚群及其效应分子见表12-1。
  • 注：EAE.实验性变态反应性脑脊髓膜炎；RA.类风湿关节炎；MS.多发性硬化症。
  • 一、Th细胞的效应
    • （一）Th1细胞的效应
      • 1．Th1细胞对巨噬细胞的作用
        • （1）激活巨噬细胞
          • 1）Th1细胞通过诱生IFN-y等巨噬细胞活化因子，Th1 细胞表面CD40L与巨噬细胞表面CD40结合，向巨噬细胞提供激活信号。
          • 2）活化的巨噬细胞也可通过上调表达一些免疫分子和分泌细胞因子增强Th1细胞的效应。
        • （2）诱生并募集巨噬细胞
          • 1）Th1细胞产生IL-3和GM-CSF，促进骨髓造血干细胞分化为新的巨噬细胞。
          • 2）Th1细胞产生TNF-α、LTα和MCP-1等，可分别诱导血管内皮细胞高表达黏附分子，促进巨噬细胞和淋巴细胞黏附于血管内皮。继而穿越血管壁，并通过趋化运动被募集到感染灶。
        • （3）T细胞与巨噬细胞所提呈的特异性抗原结合，可诱导巨噬细胞激活。
      • 2．Th1细胞对淋巴细胞的作用
        • （1）Th1细胞产生IL-2等细胞因子，可促进Th1细胞、CTL等增殖，从而放大免疫效应。
        • （2）Th1细胞也具有辅助B细胞的作用，促使其产生具有强调理作用的抗体（如IgG2a），从而进一步增强巨噬细胞对病原体的吞噬。
      • 3．Th1细胞对中性粒细胞的作用 Th1细胞产生淋巴毒素和TNF-α，可活化中性粒细胞，促进其杀伤病原体。
    • （二）Th2的效应
      • 1．辅助体液免疫应答 Th2细胞产生IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等细胞因子。
      • 2．参与超敏反应性炎症 Th2细胞分泌的细胞因子可激活肥大细胞、嗜碱粒细胞和嗜酸粒细胞，参与超敏反应和抗寄生虫感染。
    • （三）Th17的效应
      • （1）Th17分泌IL-17、IL-22、IL-21等，刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨噬细胞等分泌多种细胞因子：
        • ①IL-8、MCP-1等趋化因子，募集和活化中性粒细胞和单核细胞；
        • ②G-CSF和GM-CSF等集落刺激因子，活化中性粒细胞和单核细胞，并可刺激骨髓造血干细胞产生更多髓样细胞；
        • ③IL-1β、IL-6、TNF-α和PGE2等诱导局部炎症反应。
      • （2）Th17在固有免疫中发挥重要作用。
      • （3）Th17参与了炎症反应、感染性疾病以及自身免疫病的发生。
    • （四）Tfh的效应
      • 分泌IL-21，并通过表达的CD40L和ICOS与B细胞表达的CD40和ICOSL相互作用，辅助B细胞在生发中心的存活、增殖，促进B细胞向浆细胞分化、抗体类别转换和抗体亲和力成熟。
  • 二、CTL细胞的效应
    • （一）效-靶细胞结合
      • （1）CD8+T细胞在外周淋巴组织内增殖、分化为效应性CTL，在趋化性细胞因子作用下离开淋巴组织向感染灶集聚。
      • （2）效应性CTL高表达黏附分子（如LFA-1、CD2等），可有效结合表达相应受体（ICAM、LFA-3等）的靶细胞。
      • （3）一旦TCR识别特异性抗原，TCR的激活信号可增强效-靶细胞表面黏附分子与其配体的亲和力，并在细胞接触部位形成紧密、狭小的空间，使CTL分泌的非特异性效应分子集中于此，从而选择性杀伤所接触的靶细胞，但不影响邻近正常细胞。
    • （二）CTL的极化
      • CTL的TCR识别靶细胞表面pMHC I类分子复合物后，TCR及辅助受体向效-靶细胞接触部位聚集，导致CTL内亚显微结构极化，即细胞骨架系统（如肌动蛋白、微管）、高尔基复合体及胞质颗粒等均向效-靶细胞接触部位重新排列和分布，从而保证CTL分泌的非特异性效应分子作用于所接触的靶细胞。
    • （三）致死性攻击（两条途径）
      • 1．穿孔素／颗粒酶途径
        • （1）穿孔素是储存于胞质颗粒中的细胞毒素，其生物学效应类似于补体激活所形成的膜攻击复合物（MAC）。
        • （2）穿孔素单体可插入靶细胞膜，在钙离子存在的情况下，聚合成内径孔道，使水、电解质迅速进入细胞，导致靶细胞崩解。
        • （3）颗粒酶属丝氨酸蛋白酶。
        • （4）颗粒酶随CTL脱颗粒而出胞，循穿孔素在靶细胞膜所形成的孔道进入靶细胞，通过激活凋亡相关的酶系统而介导靶细胞凋亡。
      • 2．Fas／FasL 途径
        • （1）效应CTL可表达膜FasL，并分泌TNF-α、TNF-β。
        • （2）效应分子可分别与靶细胞表面的Fas和TNF受体结合，通过激活胞内 caspase 信号转导途径，诱导靶细胞凋亡。
  • 三、特异性细胞免疫应答的生物学意义
    • 1．抗感染 T细胞介导的细胞免疫效应主要是针对细胞内寄生病原体感染。
    • 2．抗肿瘤 特异性细胞免疫是主要的抗肿瘤因素，包括CTL对肿瘤细胞的杀伤、细胞因子对肿瘤的直接抗肿瘤作用、细胞因子激活巨噬细胞或NK细胞的细胞毒作用以及细胞因子的其他抗肿瘤作用等。
    • 3．免疫病理作用 T细胞介导的细胞免疫效应与迟发型超敏反应、移植排斥反应密切相关，还参与某些自身免疫病的发生和发展。
  • 四、记忆T细胞的形成
    • （1）免疫记忆是适应性免疫应答的重要特征之一，表现为在免疫系统对曾接触的抗原能启动更为迅速和有效的免疫应答。
    • （2）记忆T细胞（Tm）是对特异性抗原有记忆能力的长寿T细胞。
    • （3）一般认为Tm由效应T细胞分化而来。
    • （4）Tm细胞为CD45RA-、CD45RO＋，初始T细胞是CD45RA+、CD45RO-。
    • （5）Tm的作用特点：
      • Tm更易被激活，相对较低浓度的抗原即可激活Tm；Tm的活化对共刺激信号依赖性较低；Tm分泌更多细胞因子，且对细胞因子作用的敏感性更高。
    • （6）CD8+记忆：
      • ①CD8＋Tm的产生无需T细胞分泌的细胞因子参与；
      • ②CD8＋Tm的维持无需抗原持续刺激和B细胞参与，亦无需Th辅助，但有赖于与MHC I类分子的接触，可能需要T细胞CD28与CD80和CD86结合所产生的共刺激信号持续存在；
      • ③IFN-α及IL-15等细胞因子在维持CD8＋Tm中可能发挥重要作用。
• 医学免疫学 012 T淋巴细胞介导的适应性免疫应答