导图社区 医学免疫学-013B淋巴细胞介导的特异性免疫应答
医学免疫学,内容整理了B细胞对TD抗原的免疫应答、B细胞对TI抗原的免疫应答、体液免疫应答的一般规律、B细胞介导的体液免疫应答的效应,感兴趣快来看看。
编辑于2023-03-27 21:14:14 广东013B淋巴细胞介导的特异性免疫应答
第一节 B细胞对TD抗原的免疫应答
抗原进入机体后诱导相应的抗原特异性B细胞活化、增殖并最终分化为浆细胞,产生特异性抗体进入体液,发挥免疫效应。此过程也称为体液免疫应答。
一、B细胞对TD抗原的识别
(1)BCR是B细胞识别特异性抗原的受体。
(2)BCR特异性结合抗原,产生B细胞活化的第一信号。
(3)B细胞内化BCR所结合的抗原,并对抗原进行加工,形成抗原肽-MHCII类分子复合物(pMHC),提呈给抗原特异性Th识别,Th活化后通过表达的CD40L与B细胞表面CD40结合,又提供B细胞活化的第二信号。
(4)BCR对抗原的识别与TCR识别抗原不同:
①BCR不仅能识别蛋白质抗原,还能识别多肽、核酸、多糖类、脂类和小分子化合物类抗原;
②BCR能特异性识别完整抗原的天然构象,或识别抗原降解所暴露表位的空间构象;
③BCR对抗原的识别不需APC的加工和提呈,亦无MHC限制性。
二、B细胞活化需要的信号
(一)第一活化信号
1.BCR-CD79a/b信号
(1)BCR与抗原特异性结合后即启动B细胞活化的第一信号。
(2)由于BCR重链胞质区短,自身不能传递信号,故需经BCR复合物中的CD79a/b将信号转入B细胞内。
(3)与CD3类似,CD79a/b胞质区亦存在ITAM。
(4)当BCR被多价抗原交联后,Btk等Sac家族酪氨酸激酶被激活并使CD79a/b胞质区的ITAM磷酸化。
(5)随后Syk等酪氨酸激酶被募集、活化,启动信号转导的级联反应。
(6)活化信号经过PKC、MAPK及钙调蛋白等信号转导通路继续传导并最终激活NFkB和NFAT等转录因子,启动与B细胞增殖、活化相关基因的表达。
2.BCR共受体的增强作用(图13-1)
(1)成熟B细胞表面的CD19/CD21,CD81以非共价键组成BCR共受体复合物。
(2)CD21自身不传递信号,但能识别与BCR-抗原结合的C3d,并通过交联CD19向胞内传递信号。
(3)CD19的胞质区有多个保守的酪氨酸残基,能募集Lyn、Fyn等多个含有SH2结构域的信号分子。
(4)CD81是连接CD19和CD21,稳定CD19/CD21/CD81复合物。
(5)共受体转导的信号加强了由BCR复合物转导的信号,明显降低了抗原激活B细胞的阈值。
图13-1 BCR共受体的增强作用
(二)B细胞活化的第二信号(共刺激信号)
(1)由Th细胞与B细胞表面多对共刺激分子相互作用产生,其中最重要的是CD40/CD40L。
(2)CD40组成性表达在B细胞、单核细胞和DC表面;CD40L则表达在活化的Th细胞表面。
(3)CD40L与CD40相互作用,向B细胞传递活化的第二信号。
(4)与T细胞类似,如果只有第一信号没有第二信号,B细胞不仅不能活化,反而会失能耐受。
(三)细胞因子的作用
(1)活化B细胞表达多种细胞因子受体
(2)在活化T细胞分泌的细胞因子(如IL-4、IL-5、IL-21)作用下大量增殖。
(3)细胞因子诱导的B细胞增殖是B细胞形成生发中心和继续分化的基础。
(四)T、B细胞相互作用
(1)B细胞对TD抗原的应答需要T细胞辅助:
①T细胞表面的共刺激分子可提供B细胞活化必需的第二信号;
②T细胞分泌的细胞因子促进B细胞的活化、增殖和分化。
(2)T、B细胞间的作用又是双向的:
一方面,B细胞可作为APC加工、提呈pMHCII活化T细胞,诱导T细胞表达多种膜分子和细胞因子;
另一方面,活化T细胞提供B细胞活化的第二信号,CD40/CD40L结合可诱导静止期B细胞进入细胞增殖周期;活化T细胞分泌的细胞因子诱导B细胞进一步增殖和分化。
(3)T和B细胞经TCR和pMHCII特异性结合后,多个黏附分子对(如LFA-3/CD3、ICAM-1、LFA-1、MHCII类分子、CD4等)形成免疫突触,促使T、B细胞结合更加牢固。
三、B细胞的增殖和终末分化
(一)B细胞分化抗原依赖期
(1)B细胞在骨髓微环境诱导下发育为初始B细胞,发育过程不受外源性抗原影响,为抗原非依赖期。
(2)B细胞离开骨髓到达外周免疫器官的非胸腺依赖区定居,在接受抗原刺激后即进入分化的抗原依赖期。
(3)抗原依赖期的B细胞经TD抗原的刺激和Th的辅助后完全活化,进而在活化的Th细胞产生的细胞因子作用下增殖、分化为浆细胞或记忆B细胞。
(4)在此过程中,Tfh和Th2等分泌的IL-4、IL-5、IL-21和IL-6等细胞因子在诱导B细胞增殖、分化中发挥重要作用。
(二)B细胞增殖生成生发中心
(1)血液循环中的B细胞穿过高内皮微静脉(HEV)进入外周免疫器官。
(2)在T、B细胞交界区,已识别抗原的B细胞与同一抗原激活的Th细胞相遇,并在Th的辅助下活化后进入淋巴小结,进一步分裂、增殖,形成生发中心暗区
(3)生发中心是B细胞对TD抗原应答的重要场所。
(4)生发中心在抗原刺激后1周左右形成,其中的B细胞每6~8小时分裂1次,3~4天即可产生约10个细胞。被称为中心母细胞,其特点为分裂能力极强,但不表达mlg。
(5)中心母细胞分裂增殖产生的子代细胞称为中心细胞,其分裂速度减慢或停止且体积较小,表达mlg。
(6)随着中心细胞扩增,生发中心可分为两个区域:一个是暗区(dark zone),分裂增殖的中心母细胞在此紧密集聚,滤泡树突细胞(FDC)很少;另一个为明区,中心细胞在此聚集不甚紧密,但与众多的FDC接触。
(7)在明区,中心细胞在FDC和Tn-细胞协同作用下继续分化,经过阳性选择完成亲和力成熟过程,只有表达高亲和力mlg的B细胞才能继续分化发育,其余大多数中心细胞则发生凋亡。B细胞最终分化成浆细胞产生抗体,或分化成记忆B细胞。
(8)生发中心中有两种与B细胞分化密切相关的特殊细胞:一种是滤泡树突细胞(FDC),另一种是滤泡辅助T细胞(Tfh)。
(9)FDC的形态与DC相似,但并非来源于骨髓,也不表达MHCII类分子,因此不具备抗原提呈能力。
(10)但FDC高表达Fc受体和补体受体,结合抗原-抗体复合物或抗原-抗体-补体复合物后可形成串珠状小体供B细胞识别或内吞。
(11)FDC可将抗原浓缩、滞留在细胞表面并维持数周到数年。
(12)B细胞的BCR识别和结合FDC滞留的抗原后,发生体细胞高频突变和亲和力成熟。
(13)FDC在激发体液免疫应答及产生和维持记忆B细胞中起到十分关键的作用。
(14)Tfh为CD4+T细胞,由ThO与B细胞相互作用后分化而来,产生IL-21和少量IL-4、IFN-Y,在B细胞分化为浆细胞、产生抗体和Ig类别转换中发挥重要作用,是辅助B细胞应答的关键细胞。
(三)体细胞性高频突变和Ig亲和力成熟
(1)Ig基因的体细胞性高频突变发生于分裂中的生发中心母细胞。
(2)体细胞高频突变在抗原诱导下发生。
(3)体细胞高频突变与Ig基因重排导致的多样性一起,构成产生B细胞的BCR多样性及体液免疫应答的多样性。
(4)只有那些表达高亲和力抗原受体的B细胞,才能有效地结合抗原,并在抗原特异的Th细胞辅助下增殖,产生高亲和力的抗体。此为抗体亲和力成熟。
(四)Ig的类别转换
(1)B细胞在IgV基因重排完成后,其子代细胞均表达同一个IgV基因,但IgC基因(恒定区基因)的表达在子代细胞受抗原刺激而成熟并增殖的过程中是可变的。
(2)每个B细胞开始时一般均表达IgM,在免疫应答中首先分泌IgM。但随后即可表达和产生IgG、IgA或IgE,尽管其IgV不发生改变。
(3)Ig同种型转换在抗原诱导下发生,并接受T细胞分泌的细胞因子调节。
(五)浆细胞的形成
(1)浆细胞又称抗体形成细胞,能分泌大量特异性抗体。
(2)浆细胞不再表达BCR和MHC II分子。
(3)不能与抗原反应,并失去与Th相互作用的能力。
(六)记忆B细胞的产生
(1)生发中心中存活下来的B细胞,除分化成浆细胞外还有部分分化为记忆B细胞(Bm),而大部分Bm离开生发中心进入血液参与再循环。
(2)Bm不产生Ig,但再次与同一抗原相遇时可迅速活化,产生大量抗原特异性Ig。
(3)Bm表达CD27,且CD44的水平高于初始B细胞。
(4)一般认为Bm为长寿细胞,但维持其存活的因素尚不明确。
(5)有人认为FDC表面持续存在的抗原可能为经过生发中心的Bm提供了存活的信号。
第二节 B细胞对TI抗原的免疫应答
1.TI-1抗原
(1)常被称为B细胞丝裂原,因TI-1抗原分子中有B细胞性丝裂原。
(2)在高浓度时,这类抗原经丝裂原受体与B细胞结合,多克隆地诱导B细胞增殖和分化。
(3)在低浓度时,只有其BCR结合TI-1抗原的B细胞才能被激活,因为只有与抗原分子中的相应抗原决定基结合,才能使足够浓缩的TI-1抗原在B细胞表面从而使B细胞激活。
(4)只有抗原特异的B细胞才能被激活,并产生抗该抗原的抗体。
(5)该应答在抗某些胞外病原体感染中发挥重要作用,因其无需Th细胞预先致敏与克隆性扩增,故比对胸腺依赖性抗原的应答发生为早。
(6)但TI-1抗原单独不足以诱导Ig类别转换、抗体亲和力成熟及记忆B细胞形成。
(7)这些均需特异T细胞辅助。
2.TI-2抗原
(1)为细菌胞壁与荚膜多糖,它们有高度重复的结构。
(2)TI-2抗原只能激活成熟B细胞。
(3)婴幼儿中B细胞多为不成熟B细胞,故不能有效产生抗多糖抗原的抗体。
(4)对TI-2抗原发生应答的主要是B1细胞。
(5)TI-2抗原可使抗原特异的成熟B细胞的mlg发生广泛的交联,但mlg过度交联会使成熟B细胞变成无应答性。
(6)TI-2抗原表位的密度在TI-2抗原激活B细胞中似乎起决定作用。
(7)密度太低,mlg交联的程度不足以激活细胞。
(8)密度太高,会使细胞变为无应答性。
(9)TD抗原和TI抗原的异同见表13-1。
第三节 体液免疫应答的一般规律
(一)初次应答
1.潜伏期
此期长短由抗原的性质、抗原进入机体的途径、所用佐剂类型及宿主情况决定,可短至3小时,也可长至几周。
2.对数期
(1)抗体量呈指数增加。
(2)它取决于抗原剂量和抗原的性质等因素。
3.平台期
(1)血清中抗体浓度维持在一个相当稳定的较高水平。
(2)到达平台期所需的时间及平台的高度与长度依抗原的不同而异。
4.下降期
(1)由于降解或被清除,血清中抗体浓度慢慢下降。
(2)此期可持续几天或几周。
(二)再次应答
(1)定义:同一抗原再次侵入机体,由于初次应答后免疫记忆细胞的存在,机体可迅速产生高效、特异的再次应答。
(2)特征:
①潜伏期短,大约为初次应答潜伏期的一半;
②血清抗体浓度增加快,快速到达平台期,平台高(有时可比初次应答高10倍以上);
③抗体维持时间长;
④诱发再次应答所需抗原剂量小;
⑤再次应答主要产生高亲和力的抗体lgG,而初次应答中主要产生低亲和力的IgM。
(3)再次应答强弱主要取决于两次抗原刺激的间隔长短:间隔短则应答弱,因为初次应答后存留的抗体可与再次刺激的抗原结合,形成抗原-抗体复合物而被迅速清除;间隔太长则反应也弱,因为记忆细胞只有一定的寿命。
(4)再次应答的效应可持续存在数月至数年,故在很多情况下机体一旦被病原体感染后,可在相当长时间内具有防御该病原体的免疫力。
第四节 B细胞介导的体液免疫应答的效应
(1)B细胞应答的主要效应分子为特异性抗体,它可通过中和作用、激活补体、调理作用、ADCC和阻止局部抗原侵入黏膜等多种机制发挥免疫效应,以清除非己抗原。
(2)但在一定条件下,抗体也能引起超敏反应、自身免疫病、促肿瘤生长等免疫病理反应。
(3)除产生抗体外,活化的B细胞还可以产生多种细胞因子,参与调节包括B细胞自身在内的多种免疫细胞的功能。
医学免疫学 013 B淋巴细胞介导的特异性免疫应答