医学免疫学-016免疫调节

免疫调节是指免疫应答过程中免疫细胞间、免疫细胞与免疫分子间以及免疫系统与机体其他系统间相互作用，构成一个相互协调与制约的网络，感知机体免疫应答并实施调控，从而维持机体的内环境稳定。

016免疫调节

• 概述
  • （1）免疫调节是指免疫应答过程中免疫细胞间、免疫细胞与免疫分子间以及免疫系统与机体其他系统间相互作用，构成一个相互协调与制约的网络，感知机体免疫应答并实施调控，从而维持机体的内环境稳定。
  • （2）免疫应答作为一种生理功能，无论是对自身成分的耐受，还是对“非己”抗原的排斥都是在免疫调节机制的控制下进行的。
  • （3）免疫调节贯穿整个免疫应答过程。
• 第一节 免疫分子的免疫调节作用
  • 一、抗体或免疫复合物对免疫应答的调节作用
    • （一）免疫复合物（IC）的免疫调节作用
      • （1）IC通过激活补体系统形成抗原-抗体-补体复合物，两种复合物可与FDC表面的Fc受体和补体受体相互作用，持续提供抗原供B细胞识别，诱发免疫应答
      • （2）抗体负反馈调节作用机制包括：
        • ①IC促进吞噬细胞对抗原的吞噬作用，使抗原在体内迅速被清除，从而降低抗原对免疫活性细胞或免疫记忆细胞的刺激作用，抑制抗体的产生；
        • ②特异性IgG抗体可以与BCR竞争性结合抗原，产生阻断作用，抑制抗原对B细胞的刺激与活化；
        • ③受体交联效应：IC可以通过其抗原成分与BCR结合，抗体的Fc段与同一B细胞表面的FcyRIIb结合，产生抑制信号，终止B细胞增殖分化和产生抗体
    • （二）独特型的免疫调节作用
      • （1）抗体Ab1和Ab3是针对抗原的，可以增强对抗原的应答。
      • （2）Ab2是针对Ab1的，可减弱或去除Ab1及其介导的抗原特异性应答。
      • （3）如能在体外大量扩增Ab2回输体内，有望中和及消除致病性Abl，可用于防治自身免疫病。
      • （4）由于某些Ab2与抗原表位相同或相似，且无毒性，可用以代替一些不适于体内免疫的抗原或不易大量生产的抗原（糖类抗原或脂类抗原）进行免疫，有利于发展特异和安全的免疫干预手段。
  • 二、炎症因子分泌的反馈调节
    • （1）模式识别受体中Toll样受体（TLR）与病原体相关分子模式（PAMP）结合后，通过NFkB和MAP激酶相关信号途径，诱导多种促炎症因子，清除病原体。
    • （2）过量的炎症介质可能导致局部或全身性疾病，包括LPS引起的内毒素休克。
    • （3）免疫系统启动相应的机制，调节TLR介导的信号，抑制炎症介质的释放，终止炎症反应。
  • 三、补体的调节作用
    • 概述
      • （1）C3b、C4b和iC3b可以结合中性粒细胞或巨噬细胞表面的相应受体CR1、CR3或CR4发挥免疫调理作用，进行吞噬作用。
      • （2）C3d、iC3b、C3dg以及C3b等可形成补体-Ag-Ab复合物，从而与B细胞表面的CRI（CD21）结合，促进B细胞的活化。
      • （3）APC可以通过膜表面CR1与Ag-Ab-C3b复合物结合，提高抗原提呈效率。
      • （4）在正常情况下，补体系统自身存在抑制补体过度活化的负反馈调节机制。
    • （一）免疫细胞表面活化和抑制受体的条件
      • 1．信号转导中两类功能相反的分子
        • （1）磷酸化和脱磷酸化是作用相反且可以相互转化的过程，分别由蛋白激酶和蛋白磷酸酶所促成。分别参与活化信号及抑制信号的传递。
        • （2）游离于胞质中的蛋白酪氨酸激酶（PTK）和蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）要行使功能，必须被招募到胞膜内侧，并聚积在受体跨膜分子附近。
        • （3）这一过程依赖于受体或受体相关分子胞内段上两种独特的结构：免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）和免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）。
        • （4）ITAM或ITIM各自招募PTK或PTP，分别传递活化信号或抑制信号。
      • 2．免疫细胞活化中两类功能相反的免疫受体
        • （1）活化性免疫受体的ITAM-招募PTK-通常启动激活信号的转导。
        • （2）抑制性免疫受体的ITIM-招募PTP-通常终止激活信号的转导。
        • （3）两类受体的表达在时相上会有差别，即IlrJM招募和激活往往在免疫细胞行使功能活化之后。
    • （二）免疫细胞的抑制性受体及其反馈
      • 1．共刺激分子对T细胞增殖的反馈调节
        • （1）T细胞的激活第一信号来自TCR和pMHC的结合；第二信号来自共刺激分子与其配体的结合。
        • （2）激活T细胞的共刺激分子是CD28（配体为CD80／CD86），带有ITAM。
        • （3）抑制性共刺激分子包括CTLA-4和PD-1等，胞内有ITIM结构域。
        • （4）CTLA-4配体也为CD80／CD86，PD-1的配体为PD-L1／PD-L2。
        • （5）CD28组成性表达，CTLA-4一般在T细胞激活后约24小时被诱导性表达。
        • （6）由于CD80／CD86与CTLA-4结合的亲和力明显高于CD28，CTLA-4一旦表达，激活信号随即被CTLA-4与CD80／CD86相互结合所传递的抑制信号所取代，由此开启对T细胞活化的反馈调节。
        • （7）没有激活就没有抑制。抑制必定严格地针对已激活的T细胞。
      • 2．B细胞通过FcyR II b受体实施对特异体液应答的反馈调节
        • （1）BCR是B细胞活化性受体，介导抗原识别信号的转导。
        • （2）抑制性受体FcyR IIb是Fc受体家族中为数不多的胞内带有ITIM的成员。
        • （3）FcyR II b发挥抑制作用需要与BCR发生交联。
        • （4）参与交联的主要有两种成分：抗BCR的IgG抗体（又称抗抗体）和抗原-抗体复合物。
      • 3．杀伤细胞抑制性受体调节NK细胞活性
      • 4．其他免疫细胞的调节性受体
        • （1）肥大细胞的抑制性受体为FcyR IIb，与B细胞抑制性受体相同。
        • （2）人类Vy9V82型y8T细胞可识别来自支原体、细菌和寄生虫的磷酸化代谢产物和宿主细胞应激性上调表达的某些蛋白分子，激活后通过胞吐颗粒杀伤靶细胞。
        • （3）此类γδT细胞的抑制性受体为CD94／NKG2A（同NK细胞），可实施反馈调节。
• 第二节 免疫细胞的免疫调节作用
  • 1．调节性T细胞（Treg）的作用
    • （1）Treg有下调免疫应答、维持自身免疫耐受以及抑制自身免疫病发生等作用。
    • （2）Treg具有免疫失能性和免疫抑制性两大功能。
    • （3）调节机制：
      • ①活化后能够抑制常规T细胞的活化与增殖；
      • ②抑制效应T细胞表达IL-2及其他细胞因子而发挥免疫抑制作用；
      • ③对靶细胞的抑制作用是接触依赖性的，但也能够分泌抑制性细胞因子，如IL-10和TGF-β等；
      • ④能以颗粒酶B或穿孔溶素依赖的方式介导效应T细胞或APC的裂解，抑制免疫应答；
      • ⑤通过减弱共刺激信号及抑制抗原提呈作用等方式对APC进行负向调节。
  • 2．Th1、Th2和Th17的作用
    • （1）Th1产生的IFN-y可激活胞内一种称为T-bet的Th1亚群专一性转录因子，T-bet可促进IF-NG 基因转录而抑制IL-4基因转录。
    • （2）Th2产生的IL-4可激活Th2亚群专一性转录因子Gata-3，后者促进IL-4基因转录而抑制IFNG基因转录。
    • （3）发挥调节作用的Th1和Th2亚群在功能上相互拮抗。
    • （4）Th17细胞的分化需要TGF-β和IL-6而不需要IL-17。
    • （5）Th17分泌的IL-21促进Th17的扩增，分泌的IL-23参与维持与稳定Th17的特征。
    • （6）Th17还分泌大量IL-17A、IL-17F和IL-22，在清除胞外病原体及抗真菌感染中发挥重要的作用。
    • （7）Th17分泌的细胞因子作用于多种免疫或非免疫细胞，发挥免疫调节作用，并在组织炎症和自身免疫病的发生过程中具有重要作用。
    • （8）其他多种细胞如CD8+CD28 T细胞、Qa-1限制性CD8+Treg、NK、NKT、yoT细胞、B细胞、DC 和巨噬细胞等也具有免疫调节活性。
• 第三节 其他形式的免疫调节
  • 一、活化诱导的细胞死亡的调节
    • 1．活化诱导的细胞死亡（AICD）对效应功能的调节
      • （1）AICD指免疫细胞活化并发挥免疫效应后，诱导的一种自发的细胞凋亡。
      • （2）是一种高度特异性的生理性反馈调节，其目的是限制抗原特异淋巴细胞克隆的容量。
      • （3）淋巴细胞一旦被激活，也就为自身的死亡创造了条件。
      • （4）AICD的机制是免疫细胞活化后表达Fas增加，活化的CTL和NK细胞大量表达和分泌FasL，FasL与免疫细胞表面的Fas结合，诱导细胞凋亡。
    • 2．AICD与疾病
      • （1）Fas或FasL基因发生突变后，可因其产物无法相互结合而不能启动死亡信号转导，反馈调节难以奏效。
      • （2）不断受到自身抗原刺激的淋巴细胞克隆，反馈调节无效意味着细胞增殖失控，产生大量自身抗体，呈现SLE样的全身性反应。
      • （3）人类相应的疾病称为自身免疫性淋巴细胞增生综合征（ALPS）。
      • （4）ALPS患儿也出现淋巴细胞大量扩增、淋巴结和脾脏肿大，并有溶血性贫血和中性粒细胞减少等症状，检查患儿的Fas和FasL基因是否有突变，常可获阳性结果。
  • 二、免疫-内分泌-神经系统的相互作用和调节
    • 1．神经-内分泌系统对免疫系统的调控
      • （1）神经细胞及内分泌细胞能够分泌多种细胞因子作用于免疫细胞。
      • （2）几乎所有的免疫细胞均能表达神经递质受体和内分泌激素受体，如皮质类固醇、雄激素、雌激素、生长激素、甲状腺素、胰岛素等受体。
      • （3）神经细胞及内分泌细胞能够通过分泌神经递质或内分泌激素作用于免疫细胞发挥免疫调节功能。
    • 2．免疫系统对神经-内分泌系统的调控
      • （1）免疫细胞可以通过分泌IL-1、IL-6等细胞因子作用于神经元或内分泌细胞。
      • （2）免疫细胞也可以通过分泌激素或神经肽如促肾上腺皮质激素、促甲状腺激素、生长激素、脑啡肽等调控神经-内分泌系统。
      • （3）小胶质细胞是中枢神经系统脑组织内的固有免疫细胞，直接负责对神经系统的免疫监视与调控。
  • 三、免疫应答的遗传控制
    • （1）MHC基因多态性是控制免疫应答水平的主要遗传因素。
    • （2）由于T细胞识别的抗原是与MHCI类分子或MHCII类分子结合的抗原肽，因此，MHC分子的多态性制约着T细胞的活化。
    • （3）不同个体所携带的MHC等位基因类型有所差异，所表达的MHC分子结合特定抗原肽的能力也不同，不同个体之间产生免疫应答的强度与有无也有较大差异。
    • （4）微小RNA（miRNA）对免疫应答的调节也逐渐成为免疫学领域的研究热点。
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