医学免疫学-020肿瘤免疫

医学免疫学-020肿瘤免疫，汇总了肿瘤抗原、机体抗肿瘤的免疫效应机制、肿瘤的免疫逃逸机制、肿瘤免疫诊断和免疫防治的知识，一起来学习吧。

020肿瘤免疫

• 第一节 肿瘤抗原
  • 一、肿瘤抗原的分类和特征
    • 肿瘤抗原是指细胞癌变过程中出现的新抗原或肿瘤细胞异常／过度表达的抗原物质。
    • （一）根据肿瘤抗原特异性的分类
      • 1．肿瘤特异性抗原（TSA）
        • （1）是肿瘤细胞特有的或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的新抗原。
        • （2）又称为肿瘤特异性移植抗原（TSTA）或肿瘤排斥抗原（TRA）。
        • （3）目前已知肿瘤抗原多是以多肽形式与MHC分子结合形成复合体而存在于细胞表面。
        • （4）理化因素以及病毒诱生的肿瘤抗原多属于TSA。
      • 2．肿瘤相关抗原
        • （1）肿瘤相关抗原（TAA）是指肿瘤细胞和正常细胞组织均可表达的抗原，只是其含量在细胞癌变时明显增高。
        • （2）此类抗原只表现出量的变化而无严格肿瘤特异性。
        • （3）胚胎性抗原是典型代表。
    • （二）根据肿瘤抗原产生的机制分类（表20-1）
      • 表20-1 不同机制产生的常见人类肿瘤抗原
      • CD20是B淋巴细胞表面的一种分化抗原，参与调节B细胞的增殖与分化，在某些肿瘤，如部分B细胞非霍奇金淋巴瘤、胸腺瘤等患者中可以检测到该分子的表达。
      • 靶向CD20的基因工程抗体（商品名为Rituxan）能够通过多种机制杀伤表达CD20的肿瘤细胞，成为全球第一个被批准用于临床治疗非霍奇金淋巴瘤的单克隆抗体，目前已经在临床推广应用。前列腺特异抗原（PSA）是前列腺癌早期诊断、监测治疗反应及判断预后的重要血清标志物。
  • 二、肿瘤细胞的免疫原性
    • （1）大多数肿瘤细胞的免疫原性仍然比较弱，难以诱导有效免疫应答。
    • （2）AFP和CEA是研究最为深入的两种胚胎抗原，它们本身的免疫原性均很弱，因为曾在胚胎期出现过，宿主对之已形成免疫耐受，很难引起宿主免疫系统对肿瘤细胞的杀伤效应。
    • （3）通过氨基酸突变以改构CEA，可以提高CEA的免疫原性，如果改构的CEA与高效免疫佐剂合用，可诱导出较强的抗肿瘤免疫应答反应。
• 第二节 机体抗肿瘤的免疫效应机制
  • 一、宿主对肿瘤的免疫应答特点
    • （1）机体对肿瘤免疫应答的产生及其强度不仅取决于肿瘤免疫原性，还受到宿主的免疫功能和其他因素的影响。
    • （2）当体内有细胞恶变时，固有免疫应答发挥了第一线的抗肿瘤作用，如果固有免疫应答没能阻止肿瘤的发生发展，特异性免疫应答将发挥其抗肿瘤作用而保证机体的健康。
    • （3）一般认为细胞免疫是抗肿瘤免疫的主力，体液免疫通常仅在某些情况下起协同作用，而宿主对肿瘤的免疫应答效应是细胞免疫和体液免疫的综合结果。
  • 二、机体抗肿瘤的主要免疫效应机制
    • （一）免疫效应细胞的抗肿瘤作用
      • 1．T细胞介导的特异性抗肿瘤免疫
        • （1）CTL是抗肿瘤免疫的主要效应细胞
          • 1）当肿瘤细胞高表达共刺激分子时，可直接将抗原提呈给CD8＋T细胞，刺激其合成IL-2，增殖分化为对肿瘤细胞具有特异性杀伤作用的CTL，此途径称为CD8＋T细胞的直接激活；当肿瘤细胞不表达或低表达共刺激分子时，CD8+T细胞还需在活化CD4+Th帮助下增殖分化为CTL，此称为CD8＋T细胞的间接激活。
          • 2）CTL主要通过两条途径对突变细胞或肿瘤细胞进行特异性杀伤作用，一是穿孔素-颗粒酶途径，另一是Fas-FasL和TNF-TNFR途径或称死亡受体途径。
        • （2）Th细胞的抗肿瘤作用
          • 1）CD4+Th细胞不仅在CD8+CTL激活中起重要辅助作用，本身也能产生细胞因子间接参与抗肿瘤免疫效应。
          • 2）趋化因子能招募CTL和巨噬细胞等到肿瘤局部发挥效应；IFN可激活巨噬细胞，增强其对肿瘤细胞的吞噬和杀伤作用；TNF 能直接诱导肿瘤细胞凋亡并诱导肿瘤血管坏死等。
          • 3）CD4＋T细胞也可直接杀伤肿瘤细胞。
      • 2．固有免疫细胞的抗肿瘤效应
        • （1）NK细胞的抗肿瘤作用
          • 1）NK细胞是早期抗肿瘤的重要细胞，是抗肿瘤的第一道防线。
          • 2）由于突变细胞或肿瘤细胞表达MHC I类分子缺失或降低，不能与JNK细胞表面的抑制性受体（IR）结合，不能启动杀伤抑制信号；但其表面糖类配体可与NK细胞表面的活化性受体（AR）结合，因而激活NK细胞并发挥细胞毒效应。
          • 3）NK细胞通过四种方式杀伤靶细胞：ADCC、Fas／FasL途径、穿孔素-颗粒酶途径和通过黏附分子结合靶细胞，再释放TNF等细胞因子杀伤靶细胞。
        • （2）巨噬细胞的抗肿瘤作用
          • 1）巨噬细胞作为专职性APC和固有免疫效应细胞具有抗肿瘤作用，其机制在于可通过提呈肿瘤抗原诱导特异性抗肿瘤免疫应答，活化的巨噬细胞可非特异吞噬和销毁肿瘤细胞，也可通过ADCC杀伤肿瘤细胞，还可通过分泌TNF、NO等细胞毒性因子间接杀伤肿瘤细胞。
          • 2）巨噬细胞可以被肿瘤细胞分泌的某些物质驯化，成为免疫抑制性巨噬细胞，能促进肿瘤的发展。
    • （二）免疫效应分子的抗肿瘤作用
      • 1．抗体在抗肿瘤免疫中的作用
        • （1）抗体作用：
          • ①激活补体系统溶解肿瘤细胞；
          • ②IgG可介导巨噬细胞、NK细胞发挥ADCC效应；
          • ③抗体的调理作用；
          • ④抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体，如封闭肿瘤细胞表面转铁蛋白受体，抑制肿瘤细胞生长。
        • （2）肿瘤抗原的免疫原性普遍较弱，在肿瘤患者体内自然产生的抗体并不是抗肿瘤免疫的重要效应因素。
        • （3）某些情况下，肿瘤特异性抗体反而会干扰特异性细胞免疫应答对肿瘤细胞的杀伤作用，这种具有促进肿瘤生长作用的抗体被称为增强抗体。
        • （4）抗体还可使肿瘤细胞的黏附特性改变或丧失，从而促进肿瘤细胞转移。
      • 2．其他免疫效应分子
        • 干扰素、肿瘤坏死因子等细胞因子、补体分子以及多种酶类也具有非特异性的抑制或杀伤肿瘤细胞的作用，也是机体抗肿瘤的免疫机制之一。
• 第三节 肿瘤的免疫逃逸机制
  • 一、肿瘤细胞所具有的逃避免疫监视的能力
    • （1）肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变。
    • （2）肿瘤细胞MHC I类分子表达低下，无法诱导CTL活化和杀伤肿瘤细胞。
    • （3）肿瘤细胞共刺激信号异常：肿瘤抗原很少表达CD80和CD86等正共刺激分子，却表达PD-L1等负共刺激信号。
    • （4）肿瘤细胞表达或分泌免疫抑制分子：抑制机体产生抗肿瘤免疫应答的TGF-β（膜结合型和分泌型）、IL-10等。
    • （5）肿瘤细胞的抗凋亡作用。
    • （6）某些肿瘤细胞表面可表达FasL和抑制分子，诱导肿瘤特异性T细胞凋亡和抑制T细胞的活化与增殖。
    • （7）肿瘤细胞还可通过主动诱导荷瘤机体产生Treg和髓源性抑制细胞（MDSC）抑制机体的免疫应答。
  • 二、肿瘤微环境的作用
    • （1）肿瘤微环境内有能抑制肿瘤细胞生长、增殖的多种成分；也有能够促进肿瘤细胞生长、增殖和转移的多种成分。
    • （2）免疫抑制细胞和分子部分来源于身体其他部位，部分是由肿瘤细胞分泌的免疫抑制因子诱导产生。
    • （3）肿瘤与微环境之间既相互依存，又相互促进，也存在相互拮抗和相互斗争。
  • 三、宿主免疫功能的影响
    • 宿主由于某些原因处于免疫功能低下的状态，如长期服用免疫抑制剂、HIV感染等；宿主抗原提呈细胞功能低下或缺陷；宿主体内存在一定量的“增强抗体”或“封闭因子”。这些都有助于肿瘤逃避宿主免疫系统的攻击。
• 第四节 肿瘤免疫诊断和免疫防治
  • 一、肿瘤的免疫诊断
    • （1）检测肿瘤抗原是目前最常用的肿瘤免疫诊断方法。
    • （2）AFP水平的升高对原发性肝细胞肝癌有诊断价值。
    • （3）CEA的检测有助于诊断直肠结肠癌。
    • （4）CA199的检测有助于胰腺癌的诊断。
    • （5）PSA的检测有助于前列腺癌的诊断。
    • （6）目前对于细胞表面肿瘤标志物的检测越来越重视，所用技术手段常为特异性单抗免疫组化或流式细胞仪分析等。
    • （7）将放射性核素如3I与特异性抗肿瘤单抗结合后，从静脉或腔内注入体内可将放射性核素导向肿瘤的所在部位，显示清晰的肿瘤影像，此种放射免疫显像法是一种有较好应用前景的肿瘤诊断技术。
    • （8）对肿瘤抗原、抗肿瘤抗体或其他肿瘤标志物水平的动态检测和评估还有助于对肿瘤患者预后的判断。
  • 二、肿瘤的免疫治疗
    • （一）肿瘤免疫治疗的意义
      • （1）肿瘤的免疫治疗是通过激发和增强机体的免疫功能，以达到控制和杀伤肿瘤细胞的目的。
      • （2）免疫疗法只能清除少量的或者播散的肿瘤细胞，对于晚期负荷较大的实体肿瘤的疗效有限。常将其作为一种辅助疗法与手术、化疗、放疗等常规疗法联合应用。
      • （3）先用常规疗法清扫大量的肿瘤细胞后，再用免疫疗法清除残存的肿瘤细胞，可提高肿瘤综合治疗的效果并有助于防止肿瘤复发和转移。
    • （二）肿瘤的免疫治疗分类
      • 1．肿瘤的主动免疫治疗
        • （1）肿瘤的主动免疫治疗是利用肿瘤抗原的免疫原性，采用各种有效的免疫手段使宿主免疫系统产生针对肿瘤抗原的抗肿瘤免疫应答。
        • （2）具体是给荷瘤宿主注射具有免疫原性的瘤苗，例如，灭活的瘤苗、异构的瘤苗、抗独特型抗体瘤苗等。
        • （3）目前，比较受到关注的是采用化学合成或基因重组的方法制备的肿瘤抗原多肽或者多肽与佐剂等效应分子的融合蛋白等形式的蛋白多肽瘤苗，以及将某些细胞因子基因、共刺激分子基因、MHC I类抗原分子基因等转移入肿瘤细胞后所制成的免疫原性增强的基因修饰瘤苗。
        • （4）考虑到树突细胞具有很强的抗原处理与提呈能力，所以，用已知的肿瘤抗原或者肿瘤细胞甚至肿瘤组织的裂解物（含有已知和未知的肿瘤抗原）预先在体外致敏患者的树突细胞，然后将携带肿瘤抗原肽的树突细胞瘤苗免疫荷瘤宿主，诱导有效的抗肿瘤免疫应答反应。
        • （5）鉴于某些细胞可以抑制免疫功能，人们正在尝试通过清除抑制性细胞如Treg或者阻断免疫抑制性途径如应用抗CTLA-4抗体，以期增强瘤苗诱导抗肿瘤免疫应答的效果。该疗法应用的前提是肿瘤具有免疫原性和宿主有较好的免疫功能状态，以保证瘤苗免疫后能激发宿主产生抗肿瘤免疫应答。对于清除手术后残留的微小转移瘤灶和隐匿瘤、预防肿瘤复发与转移有较好的效果。
      • 2．肿瘤的被动免疫治疗
        • （1）肿瘤的被动免疫治疗是给机体输注外源性的免疫效应物质包括抗体、细胞因子、免疫效应细胞等，由这些外源性的免疫效应物质在宿主体内发挥抗肿瘤作用。该疗法不依赖于宿主本身的免疫功能状态，即使宿主免疫功能处于低下状态，其仍能比较快速地发挥治疗作用。
        • （2）应用基因工程抗体治疗肿瘤是近年来肿瘤免疫治疗方面最令人瞩目的进展之一。
        • （3）用于乳腺癌治疗的基因工程抗体（商品名为Herceptin），其靶向抗原为人类表皮生长因子受体-2（Her-2）。
        • （4）治疗B细胞淋巴瘤的基因工程抗体（商品名为Rituxan），靶向抗原为CD20。
        • （5）治疗转移性结直肠癌的基因工程抗体（商品名为Erbitux），靶向抗原为表皮生长因子受体。
        • （6）抗体偶联某些能够直接杀伤肿瘤细胞的物质（如毒素、化疗药物、放射性核素等）可望取得更佳疗效。
        • （7）目前临床应用的基因工程细胞因子包括IL-2、IFN-α以及与骨髓移植联合应用的G-CSF、GM-CSF。
        • （8）此外，体外扩增和激活的免疫效应细胞包括细胞因子诱导的杀伤（CIK）细胞、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、肿瘤抗原特异的CTL、活化的单核／巨噬细胞等过继回输入荷瘤宿主体内，也具有一定的抗肿瘤效果，但其临床疗效尚有待于确认和提高。
        • （9）已知多种高发的肿瘤与病原体感染有关，如HBV或HCV感染与原发性肝癌、HPV感染与宫颈癌、EBV感染与鼻咽癌、HTLV-1感染与成人T细胞白血病等，制备相关的病原体疫苗或探索新的干预方式将可能降低这些肿瘤的发生。
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