医学免疫学-019免疫缺陷病

医学免疫学-019免疫缺陷病，汇总了 原发性免疫缺陷病、获得性免疫缺陷病、免疫缺陷病的实验室诊断和治疗原则的知识，一起来学习吧。

019免疫缺陷病

• 概述
  • （1）免疫缺陷病（IDD）是由于遗传因素或其他多种原因造成免疫系统先天发育不全或后天损伤而导致的免疫成分缺失、免疫功能障碍所引起的临床综合征。
  • （2）原发性免疫缺陷病（PIDD）是由于免疫系统遗传基因异常或先天性免疫系统发育障碍而致免疫功能不全引起的疾病，常见于婴幼儿。
  • （3）获得性免疫缺陷病（AIDD）是后天因素造成的、继发于某些疾病或使用药物后产生的免疫缺陷病。
  • （4）IDD共同特点
    • 1）反复、慢性和难以控制的感染。体液免疫缺陷和吞噬细胞、补体缺陷时，以化脓性细菌感染为主；细胞免疫缺陷时，主要是病毒、真菌、胞内寄生菌感染。
    • 2）常伴发自身免疫、超敏反应和炎症性疾病。患者自身免疫病的发生率高达14％。
    • 3）易发生肿瘤，特别是淋巴系统恶性肿瘤。
    • 4）多数PIDD有遗传倾向。
• 第一节 原发性免疫缺陷病
  • 1．T、B细胞联合免疫缺陷
    • （1）重症联合免疫缺陷病（SCID）是源自骨髓干细胞的T、B细胞发育障碍或缺乏细胞间相互作用所致的疾病，多见于新生儿和婴幼儿。
    • （2）T细胞缺陷、B细胞正常的重症联合免疫缺陷病（TB＋SCID）：T细胞显著减少，NK细胞减少或正常，B细胞数量正常或升高但血清Ig降低。
    • （3）其中yc链缺陷占SCID的40％，为X连锁遗传，临床可表现为出生后不久即发生严重呼吸道感染、慢性腹泻和夭折。
    • （4）yc链为IL-2、IL-4、IL-7等的受体共有链，参与多种细胞因子的信号转导并调控T、B细胞分化发育和成熟，其基因突变使T细胞发育停滞，NK细胞发育受阻。
    • （5）由于缺乏T细胞辅助，B细胞虽然数量正常但产生抗体缺陷。
    • （6）IL-7Rα、CD45、CD3等基因缺陷为常染色体隐性遗传，均导致T细胞的发育受阻，但B细胞和NK细胞发育未受损，表现为不同程度的皮肤红斑、肝脾肿大、淋巴结肿大、反复感染等。
    • （7）T、B细胞均缺如的重症联合免疫缺陷病（TBSCID）特征为循环淋巴细胞极度减少、各种Ig缺乏。
    • （8）TB-SCID均为常染色体隐性遗传。
    • （9）其中腺苷脱氨酶（ADA）缺陷占SCID的10％～15％，不仅具有免疫系统缺陷病的典型特征，还可见耳聋、行为障碍、肋软骨异常和肝毒性等症状。
    • （10）缺陷基因还包括重组活化基因（RAGI，RAG2）、DNA链修复蛋白、DNA活化蛋白激酶催化亚基（DNAPKcs）、线粒体腺苷酸激酶-2等。
  • 2．以抗体缺陷为主的免疫缺陷病
    • （1）X连锁无两种球蛋白血症（XLA）
      • 1）是最常见的以抗体缺陷为主的PIDD，又称Bruon病，为X连锁遗传，发病机制为B细胞的信号转导分子酪氨酸激酶（Btk）基因缺陷。
      • 2）Btk是正常B细胞早期分化和成熟B细胞活化的关键信号转导分子。
      • 3）所有血清Ig严重降低伴B细胞显著降低或缺如为特征，多见于男性婴幼儿，出生6～9个月后开始发病。
      • 4）病变为反复化脓性细菌感染，注射丙种球蛋白能控制感染，但由于无法提高呼吸道等黏膜的SIgA，因此鼻部、肺部的感染极易复发；某些患儿还伴有自身免疫病。
      • 5）实验室检查可见循环和淋巴组织中成熟B细胞和浆细胞缺乏、各类Ig缺乏、特异性抗体水平低下，pro-B细胞数量正常，T细胞数量及功能正常。
    • （2）普通变异型免疫缺陷病（CVID）
      • 1）曾被称为获得性（或成人型、迟发性）低丙种球蛋白血症。
      • 2）为一组遗传方式不定、病因尚不明确、主要影响抗体合成的PIDD。
      • 3）由于T细胞功能异常，不能提供有效的辅助信息，以促进B细胞内免疫球蛋白的合成和类别转换。
      • 4）患者体内IgG和IgA水平明显降低，IgM可能正常或有不同程度的下降，伴B细胞正常或降低，但较XLA为轻。
      • 5）临床表现多样，男女均可患病，发病年龄可在幼儿期，但更常发于学龄期，甚或成人期。
      • 6）大多易患反复细菌感染、部分有自身免疫病、淋巴组织增生和（或）肉芽肿病。
    • 3．吞噬细胞缺陷
      • （1）吞噬细胞趋化作用、黏附能力和杀菌活性等发生障碍，均可导致吞噬细胞功能缺陷。
      • （2）X连锁-慢性肉芽肿病（CGD）。
      • （3）因呼吸爆发缺陷所致。
      • （4）多数为X连锁遗传，患者多为男性；少数为常染色体隐性遗传，男女均可发病。
      • （5）是细胞色素b-β亚单位（CYBB）基因突变，导致中性粒细胞、单核／巨噬细胞缺乏 NADPH氧化酶，杀菌过程受阻，被吞噬的细菌能在细胞内继续存活和繁殖，并随吞噬细胞游走播散至全身各处。
      • （6）持续的慢性感染可引起吞噬细胞在局部聚集，并持续刺激CD4+T细胞形成肉芽肿。
      • （7）患者表现为反复、严重的化脓性感染，在淋巴结、肺、脾、肝、骨髓等多个器官中形成有色素性类脂组织细胞浸润和包绕的化脓性肉芽肿，并伴有反应性高丙种球蛋白血症。
    • 4．补体缺陷
      • （1）多为常染色体隐性遗传（少数为显性遗传）。
      • （2）补体固有成分缺陷患者主要表现为系统性红斑狼疮样综合征、抗感染能力低下，易发生化脓性细菌（如奈瑟菌）感染。
      • （3）补体调节蛋白或补体受体缺陷者，除抗感染能力有不同程度降低外，还表现某些特有的症状和体征。
      • （4）遗传性血管神经性水肿由C1INH基因缺陷所致。可引起C2裂解失控，C2a产生过多，导致血管通透性增高。患者表现为反复发作的皮肤黏膜水肿，若水肿发生于喉头可导致窒息死亡。
      • （5）阵发性夜间血红蛋白尿是编码糖基磷脂酰肌醇（GPI）的pig-α基因翻译后修饰缺陷。由于GPI合成障碍，患者红细胞不能锚定DAF和MIRL而发生补体介导的溶血。表现为慢性溶血性贫血、全血细胞减少和静脉血栓形成，晨尿中出现血红蛋白。
    • 5．Wiskott-Aldrich 综合征（WAS）
      • （1）即伴湿疹和血小板减少的免疫缺陷病，为X连锁遗传，是X染色体短臂编码WAS蛋白的基因缺陷。细胞骨架不能发生移动，造血细胞移动功能及形态学改变，使免疫细胞间相互作用受阻，T细胞数目减少及功能障碍，对多糖抗原的抗体应答能力降低。
      • （2）多见于男性，特点是新生儿、婴儿期即开始发病，临床表现以反复细菌感染、血小板减少症（血小板数目减少，寿命缩短）和皮肤湿疹为特征，可伴发自身免疫病和恶性肿瘤。
      • （3）同时存在血小板减少、反复感染、湿疹三联症者只占27％。
      • （4）5％的病例在诊断前以血小板减少为唯一表现。
• 第二节 获得性免疫缺陷病
  • 一、诱发获得性免疫缺陷病的因素
    • 1．非感染性因素
      • （1）恶性肿瘤：霍奇金病（HD）、骨髓瘤等免疫系统肿瘤。
      • （2）营养不良：是引起获得性免疫缺陷病最常见的因素。
      • （3）医源性免疫缺陷。
    • 2．感染
      • 人类免疫缺陷病毒（HIV）、麻疹病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒以及结核杆菌、麻风杆菌等。
  • 二、获得性免疫缺陷综合征
    • （一）HIV的分子生物学特征
      • （1）HIV属反转录病毒，分为HIV-1和HIV-2两型。
      • （2）世界上流行的AIDS主要由HIV-1所致，约占95％。
      • （3）HIV基因组全长约9.7kb，两端是长末端重复序列（LTR）。
    • （二）AIDS的发病机制
      • 1．HIV侵入免疫细胞的机制
        • （1）HIV主要侵犯宿主的CD4+T细胞以及表达CD4分子的单核／巨噬细胞、树突细胞和神经胶质细胞等。
        • （2）HIV通过其外膜的gp120与靶细胞膜表面CD4分子结合，同时与表达于靶细胞膜表面的趋化性细胞因子受体CXCR4或CCR5结合，形成CD4-gp120-CCR／CXCR三分子复合物，导致gp120构象改变，暴露出被其掩盖的gp41。
        • （3）gp41的N末端由一段高度保守的疏水序列组成，该序列起着“桥”的作用，可直接与细胞膜相互作用，将HIV与靶细胞膜连接起来，故称为HIV-融合肽。
        • （4）当融合肽插入宿主细胞膜后，N端螺旋和C端螺旋在亮氨酸／异亮氨酸拉链结构的作用下，形成暂时的超螺旋发夹前体，将病毒包膜和细胞膜拉近，利用膜自身的疏水作用介导病毒包膜与细胞膜融合，使病毒核心进入靶细胞。
      • 2．HIV 损伤免疫细胞的机制
        • （1）CD4＋T细胞
          • 1）HIV 直接杀伤靶细胞
            • A.病毒包膜糖蛋白插入细胞膜或病毒颗粒以出芽方式从细胞释放，引起细胞膜损伤。
            • B.抑制细胞膜磷脂合成，影响细胞膜功能。
            • C．感染HIV的CD4＋T细胞表面表达gp120分子，与周围未感染细胞的CD4＋分子结合，导致细胞融合或形成多核巨细胞，加速细胞死亡。
            • D.病毒增殖时产生大量未整合的病毒RNA及核心蛋白分子在胞质内大量积聚，干扰细胞正常代谢，影响细胞生理功能。
            • E．HIV感染骨髓CD34＋前体细胞，在造成细胞损伤的同时，还削弱其生成增殖性骨髓细胞克隆的能力；由于骨髓基质细胞被感染，使骨髓微环境发生改变，导致造血细胞生成障碍。
          • 2）HIV间接杀伤靶细胞
            • A.HIV 诱导感染细胞产生细胞毒性细胞因子，并抑制正常细胞生长因子的作用。
            • B.HIV诱生特异性CTL或抗体，通过特异性细胞毒作用或ADCC效应而杀伤表达病毒抗原的CD4+T细胞。
            • C．HIV编码的超抗原引起携带某些型别TCRVβ链的CD4+T细胞死亡。
          • 3）HIV 诱导细胞凋亡
            • A．可溶性gp120、HIV感染DC表面的gp120可与T细胞表面CD4分子交联，通过激活钙通道而使胞内Ca2＋浓度升高，导致细胞凋亡。
            • B．gp120与CD4分子交联，促使靶细胞表达Fas分子，通过Fas／FasL途径诱导凋亡。
            • C．HIV 附属基因编码的tat蛋白可增强CD4+T细胞对Fas／FasL效应的敏感性，从而促进其凋亡。
        • （2）B细胞
          • 1）gp41的羧基末端肽段能诱导多克隆B细胞激活，导致高丙种球蛋白血症并产生多种自身抗体。
          • 2）由于B细胞功能紊乱及Th细胞对B细胞的辅助能力降低，患者抗体应答能力下降。
        • （3）巨噬细胞
          • 1）HIV感染单核／巨噬细胞，可损伤其趋化、黏附和杀菌功能，同时减少细胞表面MHCII类分子表达，使其抗原提呈能力下降。
          • 2）由于MΦ多能被HIV感染但不易将HIV杀死，使其成为HIV的庇护所。
          • 3）HIV可随MΦ游走至全身许多组织细胞，造成多脏器损害。
        • （4）树突细胞
          • 1）滤泡树突细胞（FDC）是HIV感染的重要靶细胞和病毒的庇护所。
          • 2）淋巴结和脾中的滤泡树突细胞通过Fc受体结合病毒-抗体复合物，其表面成为HIV的储存库，不断感染淋巴结和脾内的MΦ和CD4＋T细胞，致使外周免疫器官发生结构和功能的损坏。
        • （5）NK细胞
          • 1）HIV感染后，NK细胞数目并不减少，但其分泌IL-2、IL-12等细胞因子的能力下降，使其细胞毒活性下降。
          • 2）正常人体内，约90％的NK细胞表型为CD16+CD56+，但HIV患者体内CD16弱阳性CD56NK细胞数目增多，后者的ADCC活性及IFN-y、TNF-α分泌能力下降。
      • 3．HIV 逃逸免疫攻击的机制
        • （1）表位序列变异与免疫逃逸
          • 1）HIV抗原表位可频繁发生变异，从而影响CTL识别，产生免疫逃逸的病毒株。
          • 2）HIV抗原表位改变（甚至仅有一个氨基酸的差别）使其能逃避中和抗体的作用。
        • （2）滤泡树突细胞与免疫逃逸
          • 1）滤泡树突细胞表面的DC-SIGN为HIV受体，能特异性、高亲和力地与gp120结合，使树突细胞能完整地包裹病毒颗粒，使之免于失活和被吞噬。
          • 2）在适当条件下，DC可直接或间接将病毒颗粒传递给CD4+T细胞等靶细胞，从而提高病毒感染率并有效保持病毒的传染性。
        • （3）潜伏感染与免疫逃逸
          • 1）HIV感染细胞后，既可不断复制，也可进入潜伏状态。
          • 2）被病毒潜伏感染的细胞表面并不表达HIV蛋白，从而有利于HIV逃避机体免疫系统识别和攻击。
          • 3）HIV的Nef蛋白可使细胞表面CD4和MHC分子表达下降，从而影响CTL识别受感染细胞。
    • （三）HIV诱导的免疫应答
      • 1．体液免疫应答
        • （1）中和抗体
          • 1）HIV的中和抗体一般针对病毒包膜蛋白。
          • 2）中和抗体对HIV有抑制作用，可阻断病毒向淋巴器官播散。
          • 3）由于能诱发中和抗体的抗原表位常被遮蔽，故体内中和抗体的效价一般较低。
          • 4）低效价抗体使HIV有时间使其抗原表位逐渐变异。
          • 5）多数抗包膜抗体不能识别完整病毒，且中和抗体一般为毒株特异性，即不具有广泛交叉反应性，一旦发生抗原表位突变，即丧失中和作用。
        • （2）抗P24壳蛋白抗体：抗P24抗体消失通常与CD4+T细胞下降及出现AIDS症状相关联。
        • （3）抗gp120和抗gp41抗体：主要为IgG，可通过ADCC损伤靶细胞。
      • 2．细胞免疫应答
        • （1）CD8＋T细胞应答
          • 1）HIV感染后，特异性激活CD8＋T细胞，杀伤HIV感染的靶细胞。
          • 2）CTL可针对HIV编码的所有蛋白质，包括gag、pol、Env、调节蛋白和附属蛋白等。
          • 3）HIV感染者体内几乎均存在包膜蛋白特异性CTL。
          • 4）体外细胞培养中，CD8+CTL能明显抑制HIV在CD4＋T细胞中复制。
          • 5）CTL细胞毒效应和血浆中病毒水平直接与病程及预后有关。
          • 6）在急性期，机体不断产生特异性抗体和CTL，使HIV复制被抑制。
          • 7）在疾病晚期，CD4+T细胞数目不断下降，HIV特异性CTL也开始下降，对病毒复制的抑制作用减弱，病毒数目大幅增加。
        • （2）CD4＋T细胞应答
          • 1）HIV刺激的CD4+T细胞可分泌各种细胞因子，辅助体液免疫和细胞免疫。
          • 2）在无症状期，AIDS患者外周血淋巴细胞以分泌IL-2、IFN-y为主。
          • 3）PBL以分泌IL-4、IL-10为主，提示Th1为主的细胞免疫对宿主有保护性作用。
    • （四）临床分期及免疫学特征
      • 1．急性期
        • （1）多数患者无明显症状或仅表现为流感样症状，但此时HIV已在体内大量复制并释放至体液中，故有传染性。
        • （2）血浆中可检出抗病毒外膜蛋白gp41、gp120和抗核心蛋白p24的抗体，并可检出p24特异性CD8+CTL。
      • 2．潜伏期
        • （1）即急性期恢复后无任何临床表现的阶段，一般持续6个月至10～12年。
        • （2）主要表现为：
          • ①CD4＋T细胞稳定下降，而CD8＋T数目相对不变，CD4／CD8值降低甚至倒置（＜1）；
          • ②外周淋巴组织含大量CD4＋T细胞、MΦ和FDC，成为HIV持续大量复制的场所；
          • ③CD4＋T细胞数目不断减少，淋巴组织结构逐渐破坏，最终导致严重的细胞免疫和体液免疫缺陷。
      • 3．症状期
        • （1）表现为发热、盗汗、消瘦、腹泻和全身淋巴结肿大等。
        • （2）CD4+T持续下降，免疫功能极度衰退。
      • 4．典型AIDS 发病期
        • （1）主要出现三大症状：
          • ①机会感染，病原体包括白色念珠菌、卡氏肺囊虫、巨细胞病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒、新型隐球菌及弓形虫等，是AIDS患者死亡的主要原因；
          • ②恶性肿瘤，常伴卡波西肉瘤和恶性淋巴瘤，也是常见死因；
          • ③神经系统异常，可出现中枢神经系统疾病，如AIDS等。
        • （2）CD4+T细胞、巨噬细胞和DC消耗殆尽，发生严重免疫缺陷，血浆病毒浓度升高至急性期水平。
    • （五）免疫学诊断
      • （1）HIV抗原检测：HIV的核心抗原p24出现于急性感染期和AIDS晚期，可作为早期或晚期病毒量的间接指标。潜伏期该抗原检测常为阴性。
      • （2）抗HIV抗体，用于诊断、血液筛查、监测等。
      • （3）CD4+和CD8+T淋巴细胞计数可评价感染者免疫状况，辅助临床进行疾病分期、评估疾病进展、判断预后、抗病毒治疗适应证选择及疗效评价。
      • （4）HIV核酸检测可用于疾病的早期诊断、疑难样本的辅助诊断、HIV遗传变异监测、耐药性监测、病程监控与预测和指导抗病毒治疗及疗效判定。
    • （六）预防和治疗
      • 1．主要预防措施
        • 宣传教育；控制并切断传播途径，如禁毒、控制性行为传播、对血液及血制品进行严格检验和管理；防止医院交叉感染。尚未研制成功有效的HIV疫苗，主要原因是HIV病毒株的多样性和高度变异性，使得特定疫苗的效果难以持久。
      • 2．治疗
        • 目前临床常用反转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂等联合的“鸡尾酒”疗法。
• 第三节 免疫缺陷病的实验室诊断和治疗原则
  • 1．实验室检测方法
    • ①外周血淋巴细胞计数为筛查方法；
    • ②淋巴结、直肠黏膜活检；
    • ③骨髓检查各时期细胞发育和增生状况；
    • ④免疫学检测为主要的检测和诊断方法；
    • ⑤分子生物学方法检测（基因诊断）：
      • 目前采用的分子生物学检查方法主要是应用基因组DNA聚合酶链反应（PCR）直接测序分析相应致病基因。
  • 2．免疫缺陷病
    • （1）基本治疗原则：尽可能减少感染并及时控制感染；通过过继免疫细胞或移植免疫器官以替代受损或缺失的免疫系统组分。
    • （2）抗感染。
    • （3）免疫重建：借助造血干细胞移植以补充免疫细胞，重建机体免疫功能。
    • （4）基因治疗：单基因缺陷所致通过基因治疗可获得良好疗效。
    • （5）免疫制剂：用混合丙种球蛋白治疗抗体缺乏的免疫缺陷病。应用重组ADA治疗ADA缺乏所致重症联合免疫缺陷（SCID）等。
• 医学免疫学 019 免疫缺陷病