思维导图 生物药剂学与药物动力学

生物药剂学与药物动力学，药物的排泄指药物或其代谢物排出体外的过程，喜欢的可以点个赞收藏一下哟~

药物排泄

• 概述
  • 药物的排泄：指药物或其代谢物排出体外的过程
  • 药物排泄与药物效应：排泄速度快，浓度降低，疗效低；排泄速度慢，浓度升高，中毒
  • 药物的排泄途径
    • 肾脏排泄——头孢类、庆大霉素；胆汁排泄——β-胆固醇类药物、吲哚美辛；唾液排泄——碳酸锂（锂离子）；乳汁分泌——地西泮、茶碱；肺排泄——吸入麻醉剂、乙醇；汗液排泄——盐类、水杨酸、尿素；毛发排泄——微量的汞和砷
• 药物的肾排泄
  • 概述
    • 肾脏是主要的排泄器官，完成排泄的基本单位为肾单位；肾单位由肾小体、肾小管和集合管组成，肾小体包括肾小球和肾小囊两部分
    • 药物的肾排泄是指肾小球滤过、肾小管分泌、肾小管重吸收的总和
  • 肾小球的滤过
    • 肾小球滤过
      • 通透性高（6-10 nm）、膜孔扩散、小分子量可滤过、负电荷滤过较少、与血浆蛋白结合不滤过、通透性增高可引起蛋白尿
    • 肾小球滤过率
      • 单位时间肾小球滤过的血浆体积数(ml/min)，即单位时间形成的原尿量，正常生理情况下，肾小球滤过率约为125ml/min，其反映肾小球滤过作用的大小
      • 影响因素：肾血流量、肾小球有效滤过压及肾小球滤过膜的面积和通透性
      • 肾小球滤过率（GFR）的测定：测定采用菊粉，菊粉不与血浆蛋白相结合，即不被肾小管分泌又不被肾小管重吸收，不代谢也不蓄积在肾，进入体内菊粉均通过肾小球滤过随尿排泄，菊粉清除率=血浆肾小球滤过率
        • 菊粉清除率可作为人和动物GFR的客观指标，其平均数值有性别和动物种属差异；正常男性的GFR≈125ml/min，正常女性的GFR较男性约低10%；以菊粉清除率为指标，可以推测其他各种物质通过肾单位的变化
  • 肾小管重吸收
    • 肾小管重吸收过程
      • 肾小管重吸收是指肾小管上皮细胞将小管液中的水分和某些溶质，部分或全部输送回到血液的过程；正常人每天流过砷的血液为1700~1800L，其中由肾小球滤过的血液为170~180L（120~130L/min），但正常人的每日排尿量只有1.5L（1ml/min）左右，可见滤过的绝大部分液体（约99%）被重吸收
    • 肾小管重吸收方式
      • 主动重吸收：维生素、电解质、糖及氨基酸
        • 葡萄糖：近端小管重吸收，Na+/葡萄糖协同转运器（SGLT，以主动方式逆浓度梯度转运葡萄糖，)、葡萄糖转运器（GLUT，以易化扩散的方式顺浓度梯度转运葡萄糖)
        • 氨基酸：中性、碱性、酸性氨基酸转运器
        • 肽类药物：小肽转运体（PepT2)
      • 被动重吸收：外源性物质（药物）
        • 水：80-90%, 近曲小管被动重吸收
        • 外源性药物：远曲小管被动重吸收
        • 影响因素
          • 脂溶性：脂溶性大，重吸收多，大多数药物代谢后，水溶性大，重吸收减少，有利于机体将其清除
          • 尿量：被动转运；尿量增加，药物浓度降低，重吸收减少；药物中毒，服利尿药
          • 尿的pH：~6.3，范围 4.5~8.5，非解离型越多，重吸收增加；碱化尿液，弱酸性药物的排泄增加，酸化尿液，弱碱性药物的排泄增加
  • 肾小管主动分泌
    • 肾小管的主动分泌过程：药物→主动转运→分泌排泄→尿
    • 肾小管的主动分泌机制
      • 特征：逆浓度梯度，需载体和能量，有饱和和竞争现象，血浆蛋白结合率影响肾小球滤过，不影响分泌
      • 阴离子（有机酸）分泌机制：对氨基马尿酸，载体特异性不高，引起同一分泌机制的药物间出现竞争
      • 阳离子（有机碱）分泌机制：有机胺类
      • 药物转运体在药物肾脏排泄中的作用
  • 肾清除率
    • 清除率的概念：肾清除率应称为“肾脏排泄血浆清除率”，指肾脏在单位时间内能够将多少容量血浆中所含的某物质完全清除出去，可定量描述肾对不同药物的清除能力
    • 清除率的加和性：ClT=ClR+ClNR
    • 肾清除率的计算：Clr=U·V/C，U指的是尿中某药物的浓度，V指的是每分钟的尿量，C指的是药物在每毫升血浆中的浓度
    • 肾清除率与肾功能
    • 基于肾清除率推测排泄机制：菊粉——肾清除率=肾小球滤过率，只有肾小球滤过；葡萄糖——肾清除率=0，肾小球完全滤过但是又被肾小管完全吸收；尿素——肾清除率<肾小球滤过率，肾小球滤过和部分肾小管重吸收；碘锐特——肾清除率>肾小球滤过率，肾小球滤过加上肾小管主动分泌
  • 研究药物肾排泄的方法
    • 体内法：在给药后不同时间收集尿样，记录尿量，测定尿药浓度，计算累积排泄量，直至排泄完成
    • 离体法：如离体肾灌流技术
• 药物的胆汁排泄
  • 概述
    • 胆汁排泄是肾外排泄中最主要的途径；胆汁是由肝细胞生成, 由肝管流出，经胆总管流至十二指肠；胆汁排泄的过程——药物→血液→肝→胆汁→十二指肠→排泄
  • 药物胆汁排泄的过程与特性
    • 胆汁清除率：胆汁清除率=胆汁排泄速度/血浆药物浓度=胆汁流量×胆汁药物浓度/血浆药物浓度，成年人胆汁分泌800-1000 mL/天
    • 药物胆汁排泄的机制
      • 胆汁排泄的被动转运：小分子药物通过小孔扩散，油水分配系数大和脂溶性高的药物通过细胞膜类脂扩散，如甘露醇、蔗糖和菊粉
      • 胆汁排泄的主动分泌：大多数药物及其代谢产物属于主动转运过程
  • 肠肝循环
    • 肠肝循环的概念：经胆汁或部分经胆汁排入肠道的药物，在肠道中又重新被吸收，经门静脉又返回肝脏的现象，称为肠肝循环；典型药物有洋地黄毒苷、吗啡、己烯雌酚、吲哚美辛、氯霉素等，这些药物多数以葡萄糖醛酸结合物排泄
    • 药物的双峰现象：某些药物因肠肝循环可出现第二个血药浓度高峰；肠肝循环是引起药时曲线双峰现象最主要的原因，此外出现双峰现象的原因还有胃排空延迟、药物在不同部位吸收速率不同、制剂原因（如同时含有速释成分和缓释成分等）
    • 肠肝循环的意义
      • 对药效及毒性的影响：提高疗效——增加药物在体内的存留时间，保证较高的浓度；引起中毒——药物反复循环于肝、胆汁、肠道之间，造成蓄积，可用考来烯胺中止剂，阻断肝肠循环
      • 对给药间隔及合并用药的影响：延长给药间隔，防止药物过量服用；合并用药时考虑肠肝循环因素
      • 对前药设计的意义
    • 研究药物胆汁排泄的方法
• 药物的其他排泄途径
  • 药物从乳汁排泄
    • 大多数药物能从乳汁排泄，排泄的总量低于2%；乳汁排泄量较大的药物：红霉素、地西泮、巴比妥盐等
    • 影响因素：药物的浓度梯度（血浆中游离药浓度↑，转运↑）；药物的脂溶性（脂溶性↑，转运↑）；血浆与乳汁的pH（人乳pH6.8~7.3)；药物分子量大小（分子量↓，转运↑）
  • 药物从唾液排泄
    • 由血浆向唾液转运：被动扩散
    • 影响因素：脂溶性、pKa、蛋白结合率、唾液pH等
    • 利用唾液中药物浓度与血浆药物浓度比值相对稳定的规律，以唾液代替血浆样品进行研究
  • 药物从肺排泄
    • 分子量较小，沸点较低的物质可随肺呼气排出，其排泄量与肺活量及吸入量相关
  • 药物从汗腺和毛发排泄
    • 主要依赖于分子型的被动扩散
    • 盐类、尿素等可以经汗液排泄
    • 汞、砷等毒物可经毛发排泄
• 影响药物排泄的因素
  • 生理因素
    • 血流量
      • 肾血流量增加，经肾小球滤过和肾小管主动分泌两种机制排泄的药物量都将随之增加
      • 肝提取率高的药物，肝血流量增加，肝消除加快；肝提取率低的，肝血流量对肝清除率影响不大
      • 主动扩散被肝细胞摄取的药物，其胆汁排泄受血流量影响大，主动转运机制的药物作用小
    • 胆汁流量：胆汁流量增加，主要经胆汁排泄途径排出的药物量增加
    • 尿量
    • 尿的pH
    • 药物转运体
    • 其他（年龄、种族、性别等）：幼儿和老年人药物消除能力低
  • 药物及其剂型因素
    • 药物理化性质
      • 分子量：分子量<300，主要经肾排泄；分子量300 ～500，既经肾排泄也经胆汁排泄；分子量>500，主要经胆汁排泄；分子量超过5000，胆汁排泄量极少
      • 水溶性/脂溶性
        • 肾排泄：脂溶性大的非解离型药物 ，排泄量小；脂溶性小的药物，迅速排泄
        • 胆汁排泄：极性大的药物易于排泄
      • 药物的pKa和解离状态
        • 弱酸性药物：pH升高，重吸收减少，肾清除率增加
        • 弱碱性药物：pH升高，重吸收增加，肾清除率减少
        • 强酸性、强碱性以及在尿液pH范围内不解离的弱酸和弱碱性药物受pH影响小
    • 药物血浆蛋白结合率
      • 药物和血浆蛋白结合后不能经肾小球滤过消除，主要依靠肾小球滤过排泄的药物量减少
      • 经主动分泌机制排泄的药物量受影响小
      • 通过扩散进入肝细胞被代谢消除的药物与药物和血浆蛋白结合率成反比
    • 药物体内代谢过程及代谢产物的性质对排泄的影响
      • 药物与葡萄糖醛酸、谷胱甘肽或者发生其他生物转化后，药物极性和水溶性增加，有利于从尿或胆汁排出
      • 甲基化或乙酰化不利于排出
    • 药物制剂因素对排泄的影响
      • 不同剂型和给药途径对药物排泄的影响
        • 颗粒剂中药物的硫酸结合物排泄量最多，混悬剂次之，溶液剂最少
        • 口服给药与静脉注射给药相比，药物更大程度被转运至肝脏，经胆汁排泄途径排泄
      • 制剂中不同药用辅料或赋形剂对药物排泄的影响
      • 新型制剂对药物排泄的影响
  • 疾病因素
    • 肾脏疾病：肾小球滤过或主动分泌降低，会导致药物的肾排泄降低
    • 肝脏疾病：如肝炎、胆汁淤积症、肝脏血管疾病等会造成胆汁排泄障碍、肝药酶功能降低、蛋白结合能力降低、门脉血流量减少，这些疾病都会降低肝清除率
  • 药物相互作用对排泄的影响
    • 对血浆蛋白结合的影响
      • 药物与血浆蛋白亲和力的强弱是影响药物相互作用的重要因素
    • 对肾脏排泄的影响
      • 影响药物的肾小球滤过
      • 影响药物在肾小管的主动分泌
      • 药物竞争性结合重吸收位点：导致重吸收减少，排泄增加
      • 尿液的pH或尿量变化导致解离型药物排泄量的变化
        • 氯化铵酸化尿液提高弱碱性药物的肾脏排泄
        • 碳酸氢钠碱化尿液加速弱酸性药物的肾脏排泄
        • 利尿药通过增加尿量提高水溶性药物的肾脏排泄
    • 对胆汁排泄的影响
      • 影响胆汁流量
      • 竞争性的和载体蛋白结合
      • 改变胆汁排泄中相关药物转运体的表达
      • 影响肠道中相关细菌中酶的活性