缺血-再灌注损伤

病理生理学，缺血-再灌注损伤（IRI）：缺血的组织器官恢复血液灌注后，组织损伤反而加重，甚至发生不可逆性损伤的现象。

缺血-再灌注损伤

• 概述
  • 缺血后再灌注：双重性
  • 缺血-再灌注损伤（IRI）：缺血的组织器官恢复血液灌注后，组织损伤反而加重，甚至发生不可逆性损伤的现象
  • 反常现象（在对缺血-再灌注损伤发生机制的研究中发现）
    • 氧反常（oxygen paradox）：
    • 钙反常（calcium paradox）：
    • pH反常（pH paradox）：
    • 氧、钙、pH的异常变化可能参与缺血-再灌注损伤的发生发展机制
• 原因及影响因素
  • 原因（各种引起缺血后再灌注的原因）
    • 组织器官缺血后恢复血液供应：休克微循环再通、冠脉解痉、心肺复苏、脑血管栓塞再通
    • 一些新的医疗技术的应用：冠脉溶栓、支架、搭桥术后
    • 其他：断肢再植、器官移植
  • 影响因素
    • 缺血时间和缺血程度：时间过短或过长都不发生~
    • 组织器官的代谢特点：需氧程度越高，越容易发生~
    • 侧支循环的形成
    • 再灌注的条件：高压 、高温 、高pH 、 高钠、 高钙
• 发生机制
  • 自由基的损伤作用
    • 自由基的概念与分类
      • 自由基（free radical）：外层电子轨道上有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称
      • 分类
        • 氧自由基
          • 超氧阴离子
          • 羟自由基OH•（活性最强）
          • 活性氧（ROS）：由氧组成，并在分子组成上含有氧的一类化学性质极活泼的物质（≠全部都是氧自由基）
        • 脂性自由基：烷自由基L• 、 烷氧自由基LO • 、 烷过氧自由基LOO •
        • 氮自由基/活性氮：NO（具有保护和损伤双重作用）
        • 其他：氯自由基Cl • 、甲基自由基CH3 •
    • 自由基的特性：存在时间短、极易发生氧化/还原反应；氧化作用很强，可发生强烈的氧化应激反应
    • 自由基的代谢
      • 生成：通过细胞色素氧化酶系统接受4个电子还原成水
      • 清除：体内两大抗氧化防御系统
        • 酶性抗氧化剂：SOD 、CAT、GSH等
        • 非酶性抗氧化剂：泛素 、VitE、 VitA、 VitC等
    • 缺血-再灌注时自由基产生增多的机制
      • 黄嘌呤氧化酶形成增多
        • 正常
        • 缺血再灌注
      • 吞噬细胞呼吸爆发：中性粒细胞产自由基增多（缺血时，细胞耗氧量↑，O2在NADPH/NADH氧化酶的催化下生成大量自由基）
        • 呼吸爆发（respiratory burst）：组织缺血、再灌注过程引发大量炎症介质释放、补体系统激活，使吞噬细胞等向缺血组织趋化、浸润，细胞耗氧量增加，70%~90%的O2在NADPH氧化酶和NADH氧化酶催化下，生成大量自由基。
      • 线粒体电子传递异常
      • 儿茶酚胺自氧化增加：在单胺氧化酶催化下自氧化产生大量自由基
    • 自由基引起缺血-再灌注损伤的机制
      • 生物膜脂质过氧化反应增强
        • 膜脂质过氧化(lipid peroxidation)：自由基同生物膜脂质不饱和脂肪酸发生的链式氧化反应
        • 破坏膜的正常结构
        • 抑制膜蛋白功能：抑制膜离子泵功能、引起细胞信号转导功能障碍
        • 促进自由基及活性物质生成
        • 线粒体受损
      • 蛋白质变性或降解
      • 破坏核酸及染色体：自由基（尤其OH•）极易与DNA和碱基发生加成反应，使碱基突变
      • 改变细胞功能引起组织损伤
  • 细胞内钙超载
    • 钙超载(calcium overload)：是指各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍
    • 缺血-再灌注时钙超载的发生机制
      • 生物膜损伤增加Ca2+的通透性
        • 细胞膜损伤
          • 缺血破坏细胞膜，Ca2+的通透性↑
          • 再灌注时，产生大量自由基，加重生物膜损伤
          • Ca2+大量激活磷脂酶，使膜磷脂降解加速
        • 线粒体及肌浆网膜损伤：钙泵功能障碍
      • Na+/Ca2+交换蛋白反向转运增强（Ca2+进入细胞的主要途径）
        • 钠钾泵活性降低→细胞内高钠
        • Na+/H+交换蛋白激活
          • 缺血时，糖酵解↑，导致乳酸酸中毒（代酸），H+-Na+交换↑
          • 再灌注时，ECF的H+浓度迅速下降，细胞内外形成明显的pH梯度差，H+-Na+交换↑↑
        • PKC活化激活Na+/H+
        • 细胞内高钠 ↓ Na+/Ca2+交换蛋白反向转运增强
      • 儿茶酚胺增多激活受体依赖性钙通道
        • 儿茶酚胺增多：磷脂酶C途径、 腺苷酸环化酶途径
      • 线粒体ATP合成功能障碍
    • 钙超载引起缺血-再灌注损伤的机制
      • 促进ROS产生：Ca2+使XD转变为XO（自由基产生增多与钙超载互为因果）
      • 激活钙依赖性生物酶
        • 激活ATP水解酶，使ATP减少，同时释放出大量H+，加重细胞内酸中毒
        • 激活磷脂酶类
        • 花生四烯酸、溶血磷脂增多，加重细胞功能紊乱
      • 线粒体功能障碍
      • Na+/Ca2+交换形成暂时内向电流引起心律失常
  • 白细胞的作用
    • 缺血-再灌注时白细胞增多、激活机制
      • 趋化因子生成增多
      • 黏附分子生成增多
    • 钙超载引起缺血-再灌注损伤的机制
      • 微血管损伤
        • 微血管内血液流变学改变：白细胞黏附于血管内皮细胞
        • 微血管结构损伤
          • 微血管 管径狭窄：内皮细胞肿胀
          • 微血管 通透性增高：微血管结构损伤
        • 微血管收缩-舒张功能失调：缩血管物质↑、扩血管物质↓ → 血管收缩
        • • 血液流变学改变 • 微血管口径变小 → 毛细血管无复流现象 • 血管通透性增加
      • 组织细胞损伤：白细胞和内皮细胞释放活性物质，如氧自由基、蛋白酶和溶酶体酶等
• 机体的功能与代谢变化
  • 最常发生的器官是心脏和脑
  • 心肌缺血-再灌注损伤的变化
    • 心功能变化
      • 心肌舒缩功能降低
        • 心肌顿抑(myocardial stunning)：再灌注后一定时间内心肌出现的可逆性收缩功能降低
      • 再灌注性心律失常
        • 发生率约高达80%
        • 以室性心律失常最多
    • 心肌能量代谢变化：ATP↓
    • 心肌超微结构变化：基底膜部分缺失，质膜破坏，肌原纤维结构破环，线粒体损伤
  • 脑缺血-再灌注损伤的变化
  • 其他器官缺血-再灌注损伤的变化
• 防治的病理生理学基础
  • 减轻缺血损伤，控制再灌条件
    • 尽早恢复血流
    • 低压、低流、低温、低pH、低钠、低钙、高钾灌注
  • 清除自由基
    • 低分子清除剂
      • 脂质中：维生素E、A等
      • 水相中：半胱氨酸、维生素C、GSH、 NADPH等
    • 酶性自由基清除剂：SOD 、CAT等
  • 减轻细胞内钙超载：应用钙拮抗剂，如维拉帕米
  • 应用中性粒细胞抑制剂：羟基脲
  • 其他
    • 细胞保护剂：牛磺酸、金属硫蛋白
    • 缺血预处理（ischemic preconditioning)
    • 缺血后处理 （ischemic postconditioning)