病理生理学17——肝功能不全

病理生理学17——肝功能不全的思维导图，肝=肝细胞+非实质细胞（库普佛、星形、肝相关淋巴细胞、肝窦内皮细胞）。

肝功能不全

• 概论
  • 肝=肝细胞+非实质细胞（库普佛、星形、肝相关淋巴细胞、肝窦内皮细胞）
  • 肝功能不全
    • 各种致肝损伤因素损害肝脏细胞，使其合成、降解、解毒、贮存、分泌及免疫等功能障碍，机体可出现黄疸、出血、感染、肾功能障碍及肝性脑病等临床综合征
  • 肝功能衰竭
    • 肝功能不全晚期，肝功能严重障碍，临床主要表现为肝性脑病及肝肾综合征
• 病因
  • 生物性因素 ：病毒性肝炎，主要是HBV 药物及肝毒性物质：药物、毒物等，如酒精 免疫性因素：原发性胆汁性肝硬化 营养性因素：脂肪肝 遗传性因素：肝豆状核变性
• 分类
  • 急性肝功能不全
    • 发病数小时后出现黄疸，昏迷，明显的出血倾向，常伴发肾功能衰竭
  • 慢性肝功能不全
    • 呈迁延性过程 常因上消化道出血、感染、碱中毒等诱因，病情突然恶化，甚至昏迷
• 肝功能不全时机体的功能、代谢变化
  • 代谢障碍
    • 糖代谢障碍：低血糖（肝糖原贮备减少，胰岛素灭活功能减退）
    • 脂类代谢障碍：脂肪蓄积、胆固醇升高
    • 蛋白质代谢障碍：蛋白合成障碍、低蛋白血症
  • 水、电解质代谢紊乱
    • 肝性腹水
      • 门脉高压
      • 血浆胶体渗透压降低
      • 淋巴回流不足
      • 钠、水潴留
        • 脏器血液淤积，有效循环血量降低，肾血流量降低→RAAS激活，ALD、ADH灭活减少
    • 电解质代谢紊乱
      • 低钾血症：ALD
      • 低钠血症：稀释性
  • 胆汁分泌和排泄障碍
    • 高胆红素血症或黄疸 胆汁淤积
  • 凝血功能障碍：凝血-抗凝血紊乱
  • 生物转化功能障碍
    • 药物代谢、解毒及激素灭活功能（ALD、ADH；雌激素，小动脉扩张→肝掌、蜘蛛痣）障碍
  • 免疫功能障碍
    • 库普佛细胞功能障碍导致肠源性内毒素血症
    • 内毒素入血增加/清除减少
• 肝性脑病
  • 在排除其他已知脑疾病前提下，继发于肝功能障碍的一系列严重的神经精神综合征
  • 早期：可逆性，人格改变、智力减弱、意识障碍等 晚期：不可逆性，肝昏迷，甚至死亡
  • 分期
  • 发病机制
    • 氨中毒学说
      • 证据
        • 摄入含氨物质动物昏迷并死亡，脑内氨增加 阳离子交换树脂降腹水，吸收钠盐释放铵离子，形成间歇性肝性脑病 约80%的患者血及脑脊液高氨，降氨治疗有效 NH3可通过血脑屏障
      • 血氨增高原因
        • 清除不足
          • 机制：氨在肝内进入鸟氨酸循环生成尿素
          • 肝病→鸟氨酸循环障碍（ATP、酶、底物）
        • 产生过多
          • 肠道：蛋白质消化产生aa，经细菌的氨基酸氧化酶作用产氨 经肠肝循环进入肠道的尿素在细菌的尿素酶作用下产氨 肝功障碍→胆汁分泌减少→消化吸收减弱→肠道蛋白潴留→细菌→产氨 肝晚期合并肾功能障碍→尿素排除减少→尿素弥散入肠道→产氨
          • 肾：谷氨酰胺酶→肾小管泌氨
          • 骨骼肌：肌肉活动增强，腺苷酸分解产氨
      • 对脑的毒性作用
        • 氨使脑内神经递质发生改变
          • 对谷氨酸能神经递质发生改变
            • 早期：氨主要抑制α酮戊二酸脱氢酶→α酮戊二酸堆积→谷氨酸（+）堆积→兴奋性增强
            • 晚期：Glu+NH3→Gln解毒，但是Gln（-）积累增多→抑制性神经递质，诱导星形胶质细胞肿胀（细胞水肿）
          • 氨增高→抑制性神经元活动GABA、甘氨酸增强
          • ACh
            • 晚期，氨抑制PD→乙酰辅酶A减少→ACh减少→兴奋性神经活动减弱
          • Glu、Ach（+）减少 Gln、GABA、甘氨酸（-）增多
        • 氨干扰脑细胞能量代谢
          • （1）抑制α-酮戊二酸脱氢酶，三羧酸循环停滞 （2）α-酮戊二酸生成谷氨酸，消耗NADH （3）抑制丙酮酸脱氢酶的活性，三羧酸循环停滞 （4）氨与谷氨酸结合生成谷氨酰胺消耗ATP（直接耗能）
        • 氨对神经细胞膜的影响
          • 干扰膜Na+-K+-ATP酶活性 铵与钾离子竞争入胞，Na+、K+分布异常
    • γ-氨基丁酸学说
      • GABA作用于突触后膜，Cl-通透性升高，内流，超极化 GABA作用于突触前的轴突末梢，CL-外流，去极化（突触前抑制）
      • 氨使GABA-A受体复合物与其配体（苯二氮卓）结合能力增强 神经类固醇类（四氢孕烯醇酮、四氢脱氧皮质酮）增加，GABA受体活性增强 氨增强抑制性递质介导的中枢功能抑制作用 氨使星形胶质细胞GABA摄入减少、释放增强
    • 假性神经递质学说
      • 见笔记
      • 多巴胺被假神经递质取代：将发生肌肉运动不协调，如扑翼样震颤
      • 运用左旋多巴可以改善；左旋多巴可以在脑内变成多巴胺和NE，使正常神经递质增多，并于假性神经递质竞争，使传导功能恢复，维持觉醒
    • 氨基酸失衡学说
      • 支链氨基酸减少（BCAA）：缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸 芳香族氨基酸增多（AAA） ：苯丙氨酸、酪氨酸
        • 最终导致假性神经递质增多
        • 正常：BCAA/AAA=3.0～3.5 肝功能衰竭：BCAA/AAA=0.6～1.2；通常 < 1
      • 失衡原因
        • 血氨水平增高→支链氨基酸的氨基通过转氨基作用生成Glu，进而生成Gln发挥解毒作用 肝激素灭活障碍→胰岛素增多→支链aa减少
    • 其他神经毒质的作用
      • 硫醇 蛋氨酸代谢产物（肝臭） 抑制尿素合成而干扰氨的解毒 抑制线粒体呼吸过程 锰中毒　导致星形胶质细胞病变 短链脂肪酸增多 可抑制脑能量代谢 酚、吲哚（色氨酸）
    • 综合学说（氨中毒）
      • 突触间隙GABA增高，与受体结合增强，诱导神经类固醇类增多，调节GABA受体活性 胰高血糖素和胰岛素增多 血中芳香族氨基酸增高，胰岛素增加及氨的解毒作用使支链氨基酸减少 BCAA供氨基解毒，AAA参与假性神经递质生成
  • 诱发因素
    • 氮的负荷增加 （最常见）： 外源性（上消化道出血、过量蛋白饮食、输血等） 内源性（氮质血症、低钾性碱中毒或呼吸性碱中毒、便秘、感染等） 血脑屏障通透性增强 ：细胞因子水平增高、能量代谢障碍 脑敏感性增高：止痛、镇静、麻醉以及氯化铵
  • 防治的病理生理基础
    • 减少氮负荷、防止上消化道大出血、减少肠道有毒物质吸收 注意预防因利尿、放腹水等情况诱发肝性脑病，慎用药物 降低血氨(抑制肠道细菌、乳果糖降低PH、门冬氨酸鸟氨酸制剂) 纠正水、电解质和酸碱平衡紊乱 其他治疗措施
• 肝肾综合征
  • 肝硬化失代偿期或急性重症肝炎时，继发于肝功能衰竭基础上的功能性肾衰竭 见于肝硬化伴腹水的肝功能衰竭终末期
  • 发病机制
    • 内脏动脉扩张：继发于肝硬化门脉高压，外周阻力降低，缩血管系统活化 高动力循环紊乱状态：心输出量增高，心率加快 肾动脉收缩：肾血流量减少、GFR明显降低
    • 功能性肾衰竭：肾小球 器质性肾衰竭：肾小管（肠源性内毒素血症）
  • 肾血管收缩因素
    • 肾交感神经张力增高 肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活 ADH释放 其他：如激肽系统活动异常，前列腺素、白三烯