细胞衰老与细胞程序性死亡

细胞生物学，细胞衰老与程序性死亡，一般含义是复制衰老 (replicative senescence)，指正常细胞经过有限次数的分裂增殖后，停止生长，细胞形态和生理代谢活动发生显著退化的过程。

细胞衰老与细胞程序性死亡

• 细胞衰老
  • 概念
    • 一般含义是复制衰老 (replicative senescence)，指正常细胞经过有限次数的分裂增殖后，停止生长，细胞形态和生理代谢活动发生显著退化的过程
    • Hayfick 界限 (Hayflick limit)：除了干细胞和癌细胞，正常的体外培养的细胞增殖能力和寿命不是无限的，而只能进行有限次数（40-60）的增殖。1958年的Hayflick等人证实人成纤维细胞的复制能力是有限的，首次提出了细胞水平的“衰老”
  • 特征
    • 不可逆的生长停滞:细胞停止分裂。
    • 若干细胞周期的负调节因子如p21，p16，p53表达上调或活性增强
    • 衰老相关的B-半乳糖酶 (SAB-gal) 的活化: 老细胞中存在的pH6.0条件下表现活性的B-半乳糖首酶。
    • 端粒长度明显减少
    • 出现衰老相关异染色质集中现象
    • 产生一系列衰老特征性分泌物，包括炎性分子、金属蛋白酶等，招募免疫细胞前来吞噬衰老细胞，同时改变了周围细胞的微环境
  • 分子机制
    • 端粒假说
      • 线性染色体的“末端复制”问题:在DNA复制时由于DNA聚合酶不能从头合成子链，当子链5‘端与母链3’端配对的RNA引物被切除后，生末端缺失，使得子链的5’端随着复制次数的增加而逐渐缩短。
      • 端粒的缩短(一种DNA损伤)被p53识别，然后通过p53-Rb信号通路导致细胞衰老;端粒酶(端粒计数器)能够弥补端导致细胞的永生化
    • 胁迫诱导的早熟性衰老
      • 除了细胞内端粒缩短可以诱发复制衰老以外，许多刺激因素，如离子辐射、过量的氧、乙醇和丝裂霉素C等均能够缩短细胞的复制寿命，促进细胞衰老。SIPS可能通过活化p16信号途径，引发周期停滞。
      • 氧化性损伤学说:代谢过程中产生的活性氧 (ROS) 成分 (2， OH·H,0,)，对核酸、蛋白质和脂质造成损伤并使线粒体DNA发生特异性突变，引发的氧化性损伤的积累，最终导致衰老。
  • 与个体衰老的关系
    • 细胞衰老是个体衰老的根源(不利)
      • 组织干细胞的衰老导致器官功能下降，是个体衰老的主要原因终末分化细胞氧化损伤导致的细胞衰老是个体衰老的重要原因。
    • 细胞衰老是机体防止细胞癌变的重要途径 (有利)
    • 生物体须在细胞衰老对个体有利和不利的效应之间建立平衡，目前尚不清楚这种平衡的机制
• 细胞程序性死亡
  • 动物细胞死亡方式
    • 细胞凋亡
      • 概念
        • 细胞凋亡是受基因调控的主动的生理性自杀行为。 调亡过程依赖于能量 凋亡细胞将被吞噬细胞吞噬
      • 生物学意义
        • 保证正常的胚胎发育进程，塑造个体及器官形态，形成免疫耐受 维持生物体内的自稳态:通过调节细胞凋亡和增殖的速率来维持组织器官细胞数量的稳定以及成体细胞的自然更新。 生理保护，肿瘤监控:清除受损、突变、受感染的细胞
      • 三个阶段
        • 凋亡的起始阶段
          • 细胞首先变圆，随即与邻周细胞脱离，失去微绒毛，胞浆浓缩，核染色质密度增高，凝聚在核膜周边
        • 凋亡小体的形成
          • 核染色质断裂为大小不等的片段，与某些细胞器如线粒体一起聚集,为反折的细胞膜所包围。从外观上看，细胞表面产生了许多泡状或芽状突起。以后，逐渐分隔，形成单个的凋亡小体 (apoptotic body)。
        • 凋亡小体被吞噬
          • 凋亡小体逐渐为邻近的细胞或体内吞噬细胞所吞噬并消化
      • 细胞凋亡的检测
        • 形态学观察:染色法、透射和扫描电镜观察DNA电泳: DNA片段就呈现出梯状条带TUNEL测定法，即DNA断裂的原位末端标记法 彗星电泳法 检测细胞膜成分变化(流式细胞分析)
      • 分子机制
        • Caspase家族
          • Caspase 是一组存在于细胞质中具有类似结构的蛋白酶。活性位点均包含半胱氨酸(Cysteine)，裂解靶蛋白位点是天冬氨酸残基后的肤键，因此称为天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白水解酶Cysteine aspartic acic specific protease，即 Caspase.
          • Caspase抑制因子 直接与caspase活性分子结合，阻抑其对底物的切割作用。
          • 分类
            • 根据在细胞调亡过程中发挥的功能不同A: 起始caspase (周亡起始者) Caspase-2，-8，-9，-10，-11负责对执行者的前体进行切割，从而产生有活性的执行者。B:效应caspase (凋亡执行者)Caspase-3，-6，-7负责切割细胞核内、细胞质中的结构蛋白和调节蛋白。
        • 细胞凋亡的途径
    • 程序性坏死
  • 植物细胞程序性死亡
  • 酵母细胞的程序性死亡
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