自然流产诊治中国专家共识（2020年版）

复发性流产、自然流产，如 SA是一定妊娠孕周前的妊娠过程失败，主要包括生化妊娠、空孕囊、胚胎发育逐渐停止、胚胎或胎儿死亡以及胚胎及其附属物排出等表现。

自然流产诊治中国专家共识（2020年版）

• SA的定义
  • 一定妊娠孕周前的妊娠过程失败，主要包括生化妊娠、空孕囊、胚胎发育逐渐停止、胚胎或胎儿死亡以及胚胎及其附属物排出等表现
  • 我国仍将妊娠不足28周、胎儿体重不足1000g而妊娠终止者定义为SA，生化妊娠也是妊娠失败的一种表现形式，属于妊娠丢失的范畴，应纳入SA进行管理
• RSA的定义
  • 2011 年 RCOG 定义RSA为与同一配偶连续发生3次或3次以上，妊娠24周前的胎儿丢失，包括生化妊娠，并强调了流产的连续性
  • 2012年ASRM定义为RSA为2次及2次以上的临床妊娠丢失，明确排除生化妊娠，未强调流产的连续性及流产的孕周
  • 2017年ESHRE指南中RSA定义是连续发生2次及以上妊娠24周前的胎儿丢失，强调了流产的连续性
  • 我国将连续发生SA 2次及2次以上，在妊娠28周之前的胎儿丢失定义为 RSA，包括连续发生的生化妊娠。强调流产的连续性和重视流产的再发风险。
• 病因筛查
  • 病史及家族史
    • 夫妇双方的年龄、月经史、婚育史、家族史、既往史、手术史、有无内科合并症、有无传染病史、生活习惯（吸烟、饮酒等）、不良环境暴露、BMI等
  • 自身免疫因素
    • 自身免疫性疾病主要包括APS、SLE、UCTD、SS、RA、SSc
    • APS诊断标准中的 aPLs 包括LA、aCL和抗 （β2-GP1）抗体。非标准 aPLs 谱，IgG 型 PS/PT 和 IgG 型 β2-GP1结构域1意义更好
    • 常用的免疫指标包括：ANA 谱，包括可提取 核抗原抗体（ENA）（如 SSA、SSB、URNP、抗核小体抗体等）、抗双链DNA抗体等、标准 aPLs（包括LA、aCL IgG/IgM 亚型、抗 β2-GP1 抗体 IgG/IgM 亚型）、类风湿因子RF、抗环瓜氨酸肽抗体（anti-CCP）、抗中性粒细胞抗 （ANCA）、TPOAb、TGAb、ESR、补体 C3、C4、CH50、免疫球蛋白 IgG、IgM、IgA等。考虑到实验误差建议筛查至少3次，每次间隔4～6周（aPLs 至少间隔 12 周，2 次阳性才能诊断 APS，aCL 需中高 滴度阳性）
    • 不推荐进行抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体筛查
  • 同种免疫因素
  • 易栓症（血栓前状态）
    • 遗传性PTS
      • 抗凝蛋白（蛋白C、蛋白S、抗AT）缺陷症、凝血因子ⅤLeiden突变、遗传性高同型半胱氨酸血症（Hhcy）、凝血酶原基因突变等
      • 与深静脉血栓及妊娠中晚期胎儿丢失关系密切
    • 获得性PTS
      • 包括APS、获得性Hhcy以及各种易于导致血栓形成的结缔组织病如 SLE、病程较长且病情控制不良的高血压、糖尿病、慢性肾病、长期卧床、激素替代等
      • PTS筛查：常用指标 包 括TT、APTT、PT、纤维蛋白原、D-二聚体、血小板聚集率、血清hcy、aPLs 等。此外，TEG、凝血酶抗凝血酶复合物（TAT）、血栓调节蛋白（TM）、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶（AT）、凝血因子Ⅴ、凝血酶原等因子的功能检测，必要时可进行遗传性PTS基因筛查。
  • 染色体异常
    • 夫妇染色体异常
      • 常染色体数目异常如三体或单体都表现为自然流产、畸形或严重的出生缺陷，仅有性染色体数目异常一般可以活产，且临床表型不明显，但对生殖影响较大
      • 染色体结构异常包括相互易位、嵌合体、环状染色体、染色体插入、倒位、缺失以及复杂重复等
    • 胚胎染色体异常
      • 早期流产的胚胎染色体异常以非整倍体为主，其中 16-三体（12%～19%）、X 单体（6%～10%）、22-三体（4%～10%）最常见
    • 对仅有1次流产史的夫妇不推荐常规进行夫妇外周血染色体核型分析；推荐对RSA夫妇进行外周血及其流产物染色体核型分析
  • 解剖因素
    • 先天性解剖异常
      • 包括纵隔子宫、双角子宫、弓形子宫、单角子宫、双子宫、子宫发育不良和先天性子宫颈机能不全等
    • 获得性解剖异常
      • Asherman 综合征、子宫颈机能不全、子宫肌瘤等
  • 内分泌因素
    • PCOS、黄体功能不全、高泌乳素血（HPRL）、甲状腺功能异常、糖代谢异常
    • TSH＞2.5 mU/L和 TPOAb 阳性（两者同时满足）的孕妇应予以左旋甲状腺素治疗
    • 议对 RSA 患者常规进行月经周期第2、3天的生殖激素检测和黄体高峰期的P水平、甲状腺功能以及空腹血糖筛查，必要时进行（OGTT）和胰岛素释放试验
  • 感染因素
    • 不建议对RSA患者孕前常规进行白带常规、支原体、衣原体、TORCH等筛查
  • 男性因素
    • 不推荐对RSA患者的配偶常规进行精液质量筛查，除非以解释为目的，才可考虑对其配偶的精子进行DNA评估；建议对其配偶询问并记录不良生活方式
  • 其他因素
    • 有无不良生活方式和有无不良的环境因素暴露，同时对患者进行心理因素评估
• 治疗
  • RSA 合并 SLE、SS、SSc 以及 UCTD 等风湿免疫病
    • 应常规给予低剂量阿司匹林（low dose aspirin，LDA，≤ 100mg/d）
    • 免疫抑制剂的给药原则和方案遵循《复发性流产合并风湿免疫病免疫抑制剂应用中国专家共识》
    • 低分子肝素（LMWH）的给药原则和方案遵循《低分子肝素防治自然流产中国专家共识》
  • RSA 合并 APS
    • LDA+LMWH+羟氯喹（HCQ），应全程给药，HCQ应在计划妊娠前3个月开始给药
    • HCQ不能耐受或伴有血小板减少可添加小剂量糖皮质激素如醋酸泼尼松（5～10mg/d）
  • 不明原因（同种免疫型）RSA的治疗
    • 不推荐IVIG、CsA、泼尼松、HCQ、淋巴细胞主动免疫治疗（LIT）、G-CSF、脂肪乳、抗TNF-α制剂、抗凝治疗作为URSA的常规治疗方案，除非在取得患者知情同意的情况下进行规范化的临床试验。
  • PTS 的治疗
    • 遗传性PTS
      • 除了遗传性Hhcy外，其他都以静脉血栓为主，因此，首选LMWH治疗
    • 获得性易栓症
      • 包括 APS、Hhcy 等，动静脉血栓都可能发生，应联合使用LMWH和LDA
    • Hhcy
      • 在联合使用LMWH和LDA的同时，应添加叶酸和维生素B12等
  • 染色体异常的治疗
    • 染色体异常的患者建议进行遗传咨询，如为同源染色体罗氏易位携带者，则建议避孕，或接受供卵或供精，通过辅助生殖技术解决生育问题。
    • 常染色体平衡易位及非同源染色体罗氏易位妊娠后，应行产前诊断
  • 解剖异常的治疗
    • 先天性解剖异常
    • 获得性解剖异常
    • 子宫颈机能不全
      • 宫颈环扎术在妊娠12～16周进行
      • 子宫颈机能的动态监测，一般自妊娠12周开始，每4周1次，必要时可缩短时间，每1～2周监测1次，以便及时发现宫颈机能不全并及时给予处理；对于妊娠期发现无痛性子宫颈扩张者，尽可能行紧急子宫颈环扎术，以最大限度地延长孕周
  • 内分泌异常的治疗
    • 甲亢：在控制病情后方可受孕，妊娠期应加强监测。常用药物为丙基硫氧嘧啶（PTU），孕期使用较为安全，不会增加胎儿畸形和新生儿甲减的发生风险
    • 甲减：当甲状腺功能恢复正常3个月后再考虑妊娠，孕期严密监测甲状腺功能，每 2～4 周检查 1 次，依据 TSH 等指标的变化及时调整甲状腺激素剂量
    • 糖尿病者血糖控制理想后3个月方可受孕，并于计划妊娠前3个月停用妊娠期禁用的降糖药，改为胰岛素治疗
    • PCOS：生活方式调整、药物干预等措施改善卵巢功能及糖脂代谢
    • HPRL：推荐溴隐亭治疗，建议PRL控制在正常范围之后方可考虑妊娠
    • 黄体功能不全：排卵后开始给予黄体支持。常用药物有地屈孕酮、黄体酮针剂、微粒化黄体酮、黄体酮阴道凝胶等。具体可参照《孕激素维持早期妊娠及防治流产的中国专家共识》
  • 感染因素
    • 有明显生殖道感染临床表现的患者，在孕前根据病原体的种类给予针对性治疗，感染控制后方可受孕。
  • 男性因素
    • 配偶纠正不良生活方式，不推荐对其配偶采取抗氧化等治疗措施
  • 其他因素
    • 纠正不良生活习惯、改变不良生活和工作环境；对有心理障碍的患者给予心理疏导，必要时给予药物治疗
• RSA患者妊娠后的监测与管理
  • 早孕期监测
    • 推荐检测β-hCG水平以判断绒毛活性及超声监测胚胎发育，不推荐检测血清孕酮水平及其变化来判断妊娠结局
    • 孕囊平均直径达 25mm，仍未见胚芽，胚芽7mm以上仍未见心管搏动者，均预示流产不可避免
  • 妊娠中晚期监测
    • 加强妊娠合并症的监测